石富強(qiáng)，董金麗，張 龍

(長春工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，吉林長春 130012)

三環(huán)類苯并二氮卓具有廣泛的生理活性和藥理作用，是目前藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。如苯并二氮卓類化合物(Chart 1)具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛、安定等作用［1－10］，在醫(yī)學(xué)上常用作鎮(zhèn)靜劑和治療心血管疾病的藥物;吡啶并苯并二氮卓類化合物如哌侖西平(Chart 1)具有抑制胃分泌的的作用和抗細(xì)胞毒素、抗HIV－1的性能［11］;嘧啶并苯并二氮卓類化合物如奈韋拉平類似物(Chart 1)具有抗細(xì)胞毒素和抗HIV－1的性能作用等［12］。

氧化反應(yīng)是化學(xué)工業(yè)中最為常用的反應(yīng)之一，但是在碳原子上引入酮羰基一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)難題。已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道亞甲基被氧化的事實(shí)。最早是 2004年 hayashi小組［14－17］報(bào)道的9－芴酮氧化。近幾年也有相關(guān)報(bào)道，但實(shí)驗(yàn)中所需反應(yīng)均比較復(fù)雜［18－19］，反應(yīng)條件比較苛刻，如高溫、高壓及強(qiáng)酸等，且氧化劑也不經(jīng)濟(jì)。

Chart 1

Scheme 1

本課題組在使用2－氯－3－硝基吡啶為原料經(jīng)取代、還原后與苯乙酸關(guān)環(huán)生成6－芐酰基－11－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓化合物過程中發(fā)現(xiàn)其C(6)－位側(cè)鏈的烷基亞甲基在室溫發(fā)生了氧化反應(yīng)，直接生成酮羰基［13］，但氧化速率較緩慢。鑒于此，本文擬在純氧氣環(huán)境中對其進(jìn)行氧化。在前期工作基礎(chǔ)上［20－21］進(jìn)行更深入的研究。

分別以 2－氯－3－硝基吡啶(1a)和 4，6－二氯－5－硝基嘧啶(1d)為起始原料，經(jīng)取代、還原、Bischler－Napieralski關(guān)環(huán)和氧化反應(yīng)合成了新型含酮羰基的吡啶并苯并二氮卓類化合物(6a～6c)和嘧啶并苯并二氮卓類化合物(6d)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI－MS表征。并重點(diǎn)考察了氧化反應(yīng)條件。

該反應(yīng)以純氧氣作為氧化劑解決了在碳原子上引入酮羰基的難題，反應(yīng)過程經(jīng)濟(jì)、安全、高效、無污染，同時(shí)可獲得一類全新的苯二氮卓化合物，預(yù)期其在藥物篩選中將獲得良好的表現(xiàn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X－5型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian 400 MHz型和Varian 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 吡啶并苯并二氮卓類化合物的合成

(1)2a的合成

在100 mL單口燒瓶中加入1a 0.793 g(5 mmol)，三乙胺1.010 g(10 mmol)和異丙醇 20 mL，攪拌下加入氮甲基苯胺 0.803 g(7.5 mmol)，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。蒸干溶劑，殘余物用水和乙酸乙酯溶解，分液，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，固體經(jīng)甲醇重結(jié)晶后得棕色固體 N－甲基－3－硝基－N－苯基吡啶－2－胺(2a)0.591 g，收率 70% 。

(2)3a的合成

在反應(yīng)瓶中加入2a 0.687 g(3 mmol)和異丙醇12 mL，攪拌使其溶解;加入氯化氨0.129 g(2.4 mmol)和鐵粉0.840 g(15 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。用硅藻土濾去鐵粉，蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑［A=V(水)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］溶解，水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］純化得白色固體 N2－甲基－N2－苯基吡啶－2，3－二胺(3a)0.537 g，收率90%。

(3)6a～6c的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入乙腈10 mL，3a 3 mmol和三氯氧磷1.842 g(12 mmol)，攪拌下加入4a～4c 3.6 mmol，于80℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑(A=1∶1)溶解，水相用5 mol·L－1氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥(1 h～2 h)，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=1 ∶5)純化得5a～5c。

將5a～5c用乙腈10 mL溶解，通氧氣，保持密閉，攪拌下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用水和乙酸乙酯溶解，有機(jī)相依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=1 ∶5)純化得6a～6c。

6－芐?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6a):黃色固體，收率 85.0%，m.p.110.7 ℃ ～111.4 ℃;1H NMR δ:8.19 ～8.17(m，3H)，7.61(t，J=7.2 Hz，1H)，7.55(d，J=7.2 Hz，1H)，7.50(t，J=7.6 Hz，2H)，7.42(t，J=7.6 Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J=8.0 Hz，1H)，7.04 ～7.00(m，2H)，3.40(s，3H);13C NMR δ:192.5，168.2，155.0，154.4，145.5，135.4，135.3，134.0，133.0，132.0，129.5，128.3，127.6，127.5，125.7，122.5，118.9，118.1，35.1，28.7;ESI－MS m/z:314.1{［M+H］+}。

6－丙酰基－11－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6b):黃色固體，收率64.7%;1H NMR δ:8.17(dd，J=3.6 Hz，1.2 Hz，1H)，7.55(dd，J=6.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.42(td，J=7.8 Hz，1.2 Hz，1H)，7.19(d，J=6.4 Hz，1H)，7.08 ～7.02(m，3H)，3.29(s，3H)，3.16(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，1.21(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:203.0，166.2，156.5，155.5，146.8，136.7，136.2，132.3，130.7，125.8，123.2，119.8，119.0，35.8，31.7，8.2;ESI－MS m/z:266.1{［M+H］+}。

6－乙?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6c):黃色固體，收率72.6%;1H NMR δ:8.19(d，J=4.5 Hz，1H)，7.56(d，J=8.5 Hz，1H)，7.40(t，J=7.5 Hz，1H)，7.20(d，J=7.5 Hz，1H)，7.09 ～7.03(m，3H)，3.28(s，3H)，2.67(s，3H);13C NMR δ:200.4，166.2，156.7，155.5，147.2，136.9，132.5，131.0，123.4，120.0，119.2，37.2，27.3，22.9，14.3;ESI－MS m/z:252.1{［M+H］+}。

1.3 嘧啶并苯并二氮卓類化合物的合成

(1)4－(N－甲 基 苯 氨 基)－5－硝 基－6－氯 嘧 啶(2d)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入 1d 2.084 g(10.8 mmol)，THF 25 mL 和三乙胺 0.55 mL(12.96 mmol)，攪拌下緩慢滴加 N－甲基苯胺0.85 mL(10.8 mmol)的 THF(15 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。蒸干溶劑，用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機(jī)相依次用1 mol·L－1鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥1 h，蒸干溶劑后用甲醇重結(jié)晶得黃色固體2d 1.846 g。

(2)5－氨 基－4－(N－甲 基 苯 氨 基)－6－氯 嘧 啶(3d)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇120 mL，蒸餾水30 mL 和2d 3.270 g(12.39 mmol)，攪拌下加入鐵粉2.081 g(37.17 mmol)和氯化銨 1.127 g(21.06 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。用硅藻土濾出鐵粉，減壓蒸干溶劑，用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機(jī)相依次用蒸餾水和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］純化得白色固體3d。

(3)6d的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入多聚磷酸(PPA)254 mg(0.75 mmol)和3d 350 mg(0.5 mmol)，攪拌下加入 POCl3(5 mL)和 4a 0.75 mmol，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。倒入裝有碎冰中，攪拌下用5 mol·L－1NaOH 溶液調(diào)至 pH 9.0，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=1∶10)純化得棕色油狀物5d。

將5d用THF 10 mL溶解，通氧氣，保持密閉環(huán)境，攪拌下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=1∶5)純化得黃色固體6d。

4－氯－6－芐?；?1－甲基－嘧啶并［4，5－b］［1，4］苯并二氮 (6d):黃色固體，收率78%，m.p.121.8 ℃ ～ 123.0 ℃;1H NMR δ:7.99(dd，J=4.8 Hz，1.8 Hz，1H)，7.41 ～ 7.38(m，2H)，7.32(td，J=8.7 Hz，1.5 Hz，1H)，7.11(d，J=7.8 Hz，1H)，7.05 ～ 7.00(m，1H)，6.95(dd，J=7.8 Hz，5.1 Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.38(s，9H);13C NMR δ:181.3，155.9，155.2，143.3，137.0，133.6，130.2，128.8，127.3，122.6，119.6，117.9，41.3，35.1，30.3;ESIMS m/z:349.08{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成6a～6c的反應(yīng)條件優(yōu)化

為尋找最佳合成條件，以6a為例，分別考察氧化劑、反應(yīng)溫度、溶劑和載體對氧化效果的影響。

(1)氧化劑

3a 3 mmol，其余反應(yīng)條件同 1.2(3)，考察空氣、氧氣、過氧化氫和次氯酸鈉對氧化效果的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，將5a直接暴露在空氣中，不加任何溶劑，只以空氣中的氧氣作為唯一氧化劑對其進(jìn)行氧化反應(yīng)。由于這是一個(gè)自發(fā)的緩慢氧化，反應(yīng)24 h對其進(jìn)行1H NMR譜分析，結(jié)果顯示多數(shù)原料未反應(yīng)完，且無副產(chǎn)物生成，反應(yīng)30 d，收率 ＞99%(No.1)，產(chǎn)物中仍有原料。我們推測只要給予足夠的反應(yīng)時(shí)間，5a即能夠氧化完全。因?yàn)樽匝趸瘯r(shí)間太久，空氣中氧氣濃度低，故猜測是否有其他條件可以縮短反應(yīng)時(shí)間。于是用純氧氣作為氧化劑，結(jié)果顯示反應(yīng)時(shí)間大大縮短(No.2)。為了進(jìn)一步縮短反應(yīng)時(shí)間，采取加溶劑加熱法，反應(yīng)24 h收率55.0%，效果仍不夠理想。于是更換了其他氧化劑，如過氧化氫和次氯酸鈉，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，這兩種氧化劑的氧化性太強(qiáng)，反應(yīng)劇烈，產(chǎn)物被分解了，而氧氣作為氧化劑時(shí)，反應(yīng)溫和，有目標(biāo)產(chǎn)物生成，且氧氣廉價(jià)、安全。因此，本文選用氧氣作為唯一氧化劑。

表1 氧化劑對氧化效果的影響*Table 1 Effect of the oxidant on the oxidation reaction

(2)溫度和溶劑

為了進(jìn)一步縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)效率，使反應(yīng)均勻、充分，以氧氣為氧化劑，將5a溶解于不同溶劑中，加熱回流反應(yīng)24 h，其余反應(yīng)條件同表2.1(1)，考察溫度和溶劑對氧化效果的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當(dāng)溫度升高時(shí)，反應(yīng)速率明顯加快，但收率卻受到了影響，表明溶劑對氧化速率也有一定影響。由表2還可看出，在不同溶劑各自回流溫度反應(yīng)時(shí)，收率不同?？赡茉蚴怯捎谌軇┗?yīng)阻礙了氧化的順利進(jìn)行。綜合溫度和溶劑的影響，以乙腈為溶劑，于80℃反應(yīng)，氧化效果較好，反應(yīng)時(shí)間短，收率較高(76.2%)。

表2 反應(yīng)溫度和溶劑對氧化效果的影響Table 2 Effect of the temperature and solvent on the oxidation reaction

(3)載體

為了進(jìn)一步提高收率，以乙腈為溶劑，于80℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，考察載體對氧化效果的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，由于不同載體吸附氧的程度不同，導(dǎo)致收率不同。以活性炭、硅膠、分子篩或硅藻土為載體時(shí)，收率分別為51.1%，70.6%，73.0% 和 85.0%，可見硅藻土作用最好。推其原因可能是硅藻土目數(shù)大，能夠很好的分散氧氣與溶液，使兩者分子碰撞機(jī)率增大，從而加快了反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高收率。

表3 載體對氧化效果的影響*Table 3 Effect of the carrier on the oxidation reaction

2.2 C－6位側(cè)鏈對氧化效果的影響

C－6位側(cè)鏈對氧化效果的影響是指進(jìn)行Bischler－Napieralski關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)所用的羧酸對氧化效果的影響。反應(yīng)條件同2.1(3)，考察了R分別為苯基、乙基和甲基時(shí)的反應(yīng)收率，結(jié)果見表4。由表4可見，R為苯基時(shí)較烷基更容易發(fā)生氧化，且氧化效果比較好，收率較高。在相同溶劑和載體下，對于吡啶環(huán)類苯二氮卓化合物來說，R為苯基、乙基、甲基時(shí)，6a～6c收率分別為85.0%，64.7%和72.6%，R為苯基(6a)時(shí)收率最高;推測原因可能是因?yàn)楸交c七元環(huán)形成了共軛體系，使其化學(xué)性質(zhì)變得更加活潑;而甲基或乙基沒有與苯環(huán)形成共軛鍵，活性降低，故反應(yīng)收率較苯基低。而R為甲基時(shí)比乙基收率較高，可能是因?yàn)殡S著碳鏈的增加，羧酸的酸性隨之降低，使得氧化收率降低。

表4 C－6位側(cè)鏈R對氧化效果的影響*Table 4 Effect of R on the oxidation reaction

表5 反應(yīng)條件對5d氧化效果的影響*Table 5 Effect of the reaction conditions on oxidation of 5d

2.3 嘧啶環(huán)取代吡啶環(huán)的Bischler－Napieralski關(guān)環(huán)氧化反應(yīng)

以氧氣為氧化劑，采用類似方法探索嘧啶并苯并苯二氮卓化合物(5d)的Bischler－Napieralski關(guān)環(huán)氧化反應(yīng)，結(jié)果見表5。由表5可見，溫度和溶劑探索中THF為溶劑時(shí)氧化效果較乙腈好。在載體的探索中，嘗試了引發(fā)劑偶氮二異丁氰(AIBN)，因?yàn)猷奏ぐ贩磻?yīng)所用時(shí)間太長，引發(fā)劑的加入可以大大加速反應(yīng)，但是反應(yīng)進(jìn)程不易控制，從而使目標(biāo)產(chǎn)物部分分解，氧化產(chǎn)率下降，沒有達(dá)到預(yù)期的目的。同時(shí)，活性炭的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于硅藻土，收率78.0%。

3 結(jié)論

在Bischler－Napieralski關(guān)環(huán)反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)三環(huán)化合物中吡啶和嘧啶類苯并二氮卓芳環(huán)側(cè)鏈亞甲基可進(jìn)行直接氧化，采用該直接氧化法合成了新型含酮羰基的吡啶并苯并二氮卓類化合物(6a～6c)和嘧啶并苯并二氮卓類化合物(6d)，并優(yōu)化了氧化反應(yīng)條件。合成6a～6c時(shí)，以乙腈為溶劑，硅藻土為載體，氧化效果較好。合成6d時(shí)，以THF為溶劑，活性炭為載體，氧化效果較理想。

6a～6d可用以合成一系列結(jié)構(gòu)新穎多樣的、具有潛在藥理活性的化合物或其中間體，該研究結(jié)果為增加此類分子結(jié)構(gòu)的多樣性提供了重要的方法，也為合成具有并環(huán)芳烴基本骨架的化合物提供了便捷途徑。

［1］Ritz M，Wang C，Micale N，et al.Mechanism of inhibition of the GluA2 AMPA receptor channel opening:The role of 4－methyl versus 4－carbonyl group on the diazepine ring of 2，3－benzodiazepine derivatives［J］.ACS Chem Neurosci，2011，2(9):506 －513.

［2］Qneibi M S，Micale N，Grasso S，et al.Mechanism of inhibition of GluA2 AMPA receptor channel opening by 2，3－benzodiazepine derivatives:Functionalconsequences of replacing a 7，8－methylenedioxy with a 7，8－ethylenedioxy moiety［J］.biochemistry，2012，51(8):1787－1795.

［3］Joseph C G，Wilson K R，Wood M S，et al.The 1，4－benzodiazepine－2，5－dione small molecule template results in melanocortin receptor agonists with nanomolar potencies［J］.J Med Chem，2008，51(5):1423 －1431.

［4］Rivas F M，Stables J P，Murphree L，et al.Activity of novel γ－aminobutyric acid(A)receptor subtype－selective benzodiazepine analogues in mice and rat models［J］.J Med Chem，2009，52(7):1795 －1798.

［5］Antonow D，Kaliszczak M，Kang G，et al.Structureactivity relationships of monomeric C2－aryl pyrrolo［2，1－c］［1，4］benzodiazepine(PBD)antitumor agents［J］.J Med Chem，2010，53(7):2927 － 2941.

［6］Anzini M，Valenti S，Braile C.New insight into the central benzodiazepine receptor－ligand interactions:Design，synthesis，biological evaluation，and molecular modeling of 3－substituted 6－phenyl－4H－imidazo［1，5－a］［1，4］benzodiazepines and related compounds［J］.J Med Chem，2011，54(16):5694 －5711.

［7］Rahman K M，Vassoler H，James C H，et al.DNA sequence preference and adduct orientation of pyrrolo［2，1－c］［1，4］benzodiazepine antitumor agents［J］.ACS Med Chem Lett，2010，1(8):427 －432.

［8］Liu P，Lanza TJ Jr，Chioda M，et al.Discovery of benzodiazepine sulfonamide－based bombesin receptor subtype 3 agonists and their unusual chirality［J］.ACS Med Chem Lett，2011，2(12):933 －937.

［9］Fotso S，Zabriskie T M，Proteau P J，et al.Pyrrolo［1，4］benzodiazepine antibiotics from an indonesian micrococcus sp［J］.J Nat Prod，2009，72(4):690 －695.

［10］Nakamichi N，Kawashita Y，Hayashi M.Oxidative aromatization of 1，3，5－trisubstituted pyrazolines and Hantzsch 1，4－dihydropyridines by Pd/C in acetic acid［J］.Org Lett，2002，4:3955 －3957.

［11］王國村，蔡承，鄒艷冶.哌侖西平的藥理作用［J］.華西藥學(xué)雜志，1987，2(1):16 －20.

［12］花中霞.1，5－苯并二氮雜卓類化合物的合成研究及抑菌活性研究［D］.石家莊:河北師范大學(xué)，2011.

［13］Shi F，Xu X，Zheng L，et al.Method development for a pyridobenzodiazepine library with multiple diversification points［J］.J Comb Chem，2008，10:158 －161.

［14］Shi F，Bai X，Dang Q，et al.A rapid synthetic method of pyridobenzodiazepines［J］.Res Chem Intermed，2010，36:253 －258.

［15］Nakamichi N，Kawashita Y，Hayashi M.Oxidative aromatization of 1，3，5－trisubstituted pyrazolines and Hantzsch 1，4－dihydropyridines by Pd/C in acetic acid［J］.Org Lett，2002，4:3955 －3957.

［16］Nakamichi N，Kawabata H，Hayashi M.Oxidative aromatization of 9，10－dihydroanthracenes using molecular oxygen promoted by activated carbon［J］.J Org Chem，2003，68:8272 －8273.

［17］Kawashita Y，Nakamichi N，Kawabata H，et al.Direct and practical synthesis of 2－arylbenzoxazoles promoted by activated carbon［J］.Org Lett，2003，5:3713－3715.

［18］Kawabata，Hirotoshi，Hayashi M.Benzylic oxygenation of alkylarenes with molecular oxygen in the presence of activated carbon［J］.Tetrahedron Letters，2004，45:5457 －5459.

［19］Xu Y，Hu J T，Yan J.An environmentally benign benzylic oxidation catalyzed by hypervalent iodine intermediate in water［J］.Chinese Chemical Letters，2012，23:891 －894.

［20］Moriyama K，Takemura M，Togo H.Direct and selective benzylic oxidation of alkylarenes via C －H abstraction using alkali metal bromides［J］.Org Lett，2012，14(9):2414 －2417.

［21］王金鳳，張龍，石富強(qiáng).吡啶苯并二氮卓氧化反應(yīng)的研究［J］.化學(xué)與生物工程，2010，27(3):