王 坤，唐 婧，王 芬

（1.四川文理學院 化學化工學院，四川 達州635000；2.四川文理學院 四川革命老區(qū)發(fā)展研究中心，四川 達州635000）

1 引言

4-甲磺?；揭宜幔址Q對乙酸苯甲砜是一種重要的醫(yī)藥中間體，具有廣闊的應用前景和研究價值?？梢杂糜诤铣煽垢哐獕海委熖悄虿『途癫∫约邦A防腦循環(huán)紊亂和心臟萎縮的藥物［1］。特別是用于合成治療風濕性和類風濕關節(jié)炎癥、骨關節(jié)炎、急性痛風、慢性肌骨骼疼痛、牙科手術相關性急性疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)等癥狀的藥物依地昔布（Etoricoxib）［2］。該藥是一種高選擇性環(huán)氧化醚-2（COX-2）抑制劑，比傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有腸胃并發(fā)癥副作用小，選擇性高，安全性更高等優(yōu)點［3～5］。

4-甲磺?；揭宜崾呛铣梢赖匚舨嫉年P鍵中間體之一，其合成研究報道僅有幾篇，特別適用于工業(yè)化的合成條件報道更少，本文就其制備方法進行介紹，希望能為從事該方面的研究者提供參考。

2 主要合成路線

（1）以茴香硫醚為原料，先經(jīng)氯甲基化生成4-甲硫基氯芐，然后經(jīng)氰基親核取代后水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺?；揭宜幔?］。其合成路線如圖1所示。該合成路線中NaCN有劇毒環(huán)境污染嚴重，親核取代副產(chǎn)物較多，而且反應操作要求較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境友好。

（2）以茴香硫醚為原料，先經(jīng)氯甲基化生成4-甲硫基氯、然后加鎂制成格氏試劑、通二氧化碳水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺酰基苯乙酸［7］。其合成路線見圖2所示。該合成路線中格氏試劑反應要求較高，必須是無水無氧，對實驗操作要求也較高，因此增加了工業(yè)化的難度。

（3）黃銀華等人研究了以4-甲硫基苯乙酮為原料，先經(jīng)過 Willgerodt-Kindler重排反應［7］生成4-甲硫基苯乙酸，再用氧化劑氧化得到4-甲磺?；揭宜?。該合成路線經(jīng)2步合成，具有步驟短、合成操作簡單、易于放大等優(yōu)點，總收率為70%［8］，其合成路線如圖3所示。但原料4-甲硫基苯乙酮比較貴，經(jīng)濟性有待于進一步提高，從一定程度上影響了工業(yè)化進程。

（4）以茴香硫醚為原料，先經(jīng)過Friedel-Crafts?；磻玫?-甲硫基苯乙酮，后氧化成對甲砜基苯乙酮，再經(jīng)過Willgerodt-Kindler重排反應生成4-甲磺酰基苯乙酸［9-11］。經(jīng)三步合成4-甲磺?；揭宜幔偸章蕿?3%［10］。該合成路線如圖4。

3 結(jié)語

本文綜述了4種合成4-甲磺?；揭宜岬穆肪€，從工業(yè)化和環(huán)境友好的角度出發(fā)，后面兩條合成路線比較有優(yōu)勢，但是第3種合成路線中原料比較貴，所以第四種合成路線即以茴香硫醚為原料，先經(jīng)過Friedel-Crafts?；磻玫?-甲硫基苯乙酮，后氧化成對甲砜基苯乙酮，再經(jīng)過Willgerodt-Kindler重排反應生成4-甲磺?；揭宜岜容^適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］Fryburg DA Gibbs EM Treatment of insulin resistance syndrome and type2diabetes with PDE9inhibitors［P］.WO03037432.2003.

［2］Singh I，Kumar P，Pahuja S，Tung V，et al.Development and pharmacological evaluation of cyclodextrin complexes of etoricoxib［J］.Acta Poloniae Pharmaceutica，2011，68（2）：279～284.

［3］Buyuktimkin S，Buyuktimkin N，Singh J，et al.Topical formulations of selective COX-2inhibitors useful for treating pain associated with osteoarthritis［P］.WO2011041609，2011-04-07.

［4］Merck ＆ Co.Process for synthesizing arylpyridine COX-2inhibitors［P］.WO 9955830，1999-11-04.

［5］安富榮，曹惠明 .第二代環(huán)氧酶-2特異性抑制劑的研究進展［J］.藥學服務與研究，2004.4（2）：175.

［6］Pines SH；Czaja RF；Abramson NL Synthesis of p-methylthiobenzyl chloride.A case of isomer control in an electrophilic substitution［J］.Journal of Organic Chemistry，1975（13）.

［7］Jones RVH；Ewins RC；Mellor RM Preparation of organomagnesium halides WO［P］.9312121.1993.

［8］黃銀華，金寧人，陳新志.4-甲磺?；揭宜岬暮铣桑跩］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005（4）：202～203.

［9］Merck Co.A Practical Synthesis of a COX-2-Specific Inhibitor［J］.Journal of Organic Chemistry，2000，65（25）：8415～8420.

［10］泮海亞 .依地昔布關鍵中間體的合成及表征［J］.廣州化工，2012，40（4）：43.

［11］黃銀華，金寧人，陳新志.4-甲硫基苯乙酸的合成研究［J］.化學世界，2005（11）：675.