劉英煒，孫津津，張海濤，王俊華，吳曉君，于心亞，黃叢春

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血栓彈力圖評(píng)估抗血小板藥物療效對(duì)冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的影響

劉英煒，孫津津，張海濤，王俊華，吳曉君，于心亞，黃叢春*

（空軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100142）

應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)估抗血小板藥物療效對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）后支架內(nèi)再狹窄（ISR）的影響?；仡櫺缘胤治?011年9月至2014年6月在空軍總醫(yī)院心臟中心成功完成PCI手術(shù)并返院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的86例患者，按其是否發(fā)生ISR分為ISR組和非ISR組，對(duì)比分析兩組之間可能引起ISR的危險(xiǎn)因素。入選的86例患者共植入藥物支架118枚，其中有20人發(fā)生ISR，我們發(fā)現(xiàn)ISR組和非ISR組在病變長(zhǎng)度[（27.20±3.19）（22.94±4.67）mm]、C反應(yīng)蛋白濃度[CRP，（6.36±2.69）（3.14±3.23）mg/L]、腺苷二磷酸（ADP）受體抑制率[（35.80±15.58）（60.31±20.91）]、尿酸和花生四烯酸（AA）途徑抑制率[（68.54±17.63）（78.59±20.39）]、糖尿病患者比例和臨床表現(xiàn)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。通過(guò)多因素回歸分析，校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)ADP低抑制率（＝0.011）是發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。ADP受體的低抑制率與ISR的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，即氯吡格雷低反應(yīng)性在ISR的發(fā)生中起重要作用。

血栓彈力描記術(shù)；抗血小板藥物；支架內(nèi)再狹窄

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）目前在世界范圍內(nèi)已成為一種治療冠心病的有效方法，然而支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）仍是現(xiàn)代PCI術(shù)后再次介入治療的首要原因[1,2]，ISR通常發(fā)生在支架植入6個(gè)月以后，并且在長(zhǎng)期缺血性事件中起重要作用[3]。目前引起ISR的相關(guān)危險(xiǎn)因素有多種，其中患者對(duì)抗血小板藥物低反應(yīng)性或抵抗是一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。目前臨床上評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效的方法有多種，血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是較為常用的一種，TEG是一個(gè)快速可重復(fù)的體外檢測(cè)方法，能對(duì)患者的凝血功能在體外進(jìn)行一個(gè)整體評(píng)價(jià)，并且能在圍手術(shù)期客觀地評(píng)價(jià)氯吡格雷（clopidogrel）和阿司匹林（aspirin）的療效及指導(dǎo)臨床用藥[4]，它結(jié)合了各種凝血成分，包括凝血酶、血小板、纖維蛋白原和凝血因子，對(duì)全血在體外形成血凝塊的速度、強(qiáng)度及穩(wěn)定性以圖形的方式展現(xiàn)出來(lái)，相對(duì)于其他血小板檢測(cè)工具如VerifyNow抗血小板治療監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和血小板多功能分析儀等，這些特征是TEG的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，而且它可以在臨床實(shí)驗(yàn)室外應(yīng)用，只需要很少的樣本就能在較短的時(shí)間內(nèi)出結(jié)果。由于患者對(duì)抗血小板藥物的低反應(yīng)性或抵抗而引起ISR發(fā)生的機(jī)制并不明確，需要進(jìn)一步去研究。鑒于此，本文應(yīng)用TEG分析抗血小板藥物療效對(duì)ISR發(fā)生的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2011年9月至2014年6月在空軍總醫(yī)院心臟中心成功進(jìn)行PCI的患者86人，患者術(shù)后均口服阿司匹林100mg，1次/d、氯吡格雷75mg，1次/d，并于術(shù)后6個(gè)月到12個(gè)月因缺血性事件或常規(guī)復(fù)查而返院行冠狀動(dòng)脈造影檢查，住院期間早晨常規(guī)口服阿司匹林、氯吡格雷后1h于8∶00～9∶00接受TEG檢測(cè)。所有患者復(fù)查造影前共植入藥物支架118枚，按支架植入段和支架遠(yuǎn)近段各5mm節(jié)段管腔狹窄是否≥50%，分為ISR組和非ISR組，ISR組共20例患者，其中男性13例，女性7例，年齡（62.75±6.92）歲，復(fù)查造影前共植入支架28枚；非ISR組66例患者，男性40例，女性26例，年齡（61.12±12.07）歲，復(fù)查造影前共植入支架90枚。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者PCI術(shù)前4d口服阿司匹林100mg 1次/d、氯吡格雷75mg，1次/d，如無(wú)不可耐受副作用，術(shù)后口服1年以上；（2）患者術(shù)前、術(shù)后規(guī)律口服他汀類(lèi)藥物如阿托伐他?。╝torvastatin）20mg，1次/d，瑞舒伐他?。╮osuvastatin）10mg，1次/d，或普伐他?。╬ravastatin）40mg，1次/d，如無(wú)不可耐受的肝功能損害及肌病，術(shù)后持續(xù)服用；（3）患者入院期間行TEG檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCI術(shù)后不能接受冠狀動(dòng)脈造影和TEG檢查的患者；（2）術(shù)后因副作用或其他原因停用他汀類(lèi)或抗血小板藥物的患者；（3）急性感染期、嚴(yán)重瓣膜性心臟疾病、慢性肝功能不全、心源性休克及重度心力衰竭的患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 臨床資料 收集入選患者的臨床資料包括年齡、性別及是否有高血壓、糖尿病、吸煙、陳舊性心肌梗死病史，射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）；血清學(xué)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿酸和花生四烯酸途徑（arachidonic acid，AA）、腺苷二磷酸（adenosine 5’-diphosphate，ADP）受體途徑血小板抑制率；造影特征包括病變部位：前降支（left anterior descending artery，LAD）、回旋支（circumflex artery，LCX）、右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery，RCA），病變的長(zhǎng)度、直徑；口服他汀藥物的種類(lèi)；臨床表現(xiàn)。

1.2.2 相關(guān)定義 吸煙：＞1支/d，連續(xù)吸煙＞1年，高血壓標(biāo)準(zhǔn)參照《2014年中國(guó)高血壓防治指南》：收縮壓≥140mmHg（1mmHg＝0.133kPa），舒張壓≥90mmHg，糖尿病標(biāo)準(zhǔn)參照《2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南》。

1.3 研究方法

1.3.1 儀器、試劑、藥品 數(shù)字減影血管造影機(jī)（GE、PHILIPS、TOSHIBA公司）；TEG（GE5000）和Haemoscope公司提供的TEG檢測(cè)試劑盒（高嶺土、激活劑F、AA和ADP）；氯吡格雷（賽諾菲公司）、阿司匹林（拜耳公司）、瑞舒伐他汀（阿斯利康公司）、阿托伐他?。ㄝx瑞公司）、普伐他?。ㄖ忻郎虾Ｊ┵F寶公司）。

1.3.2 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)及支架植入術(shù) 所有患者按照標(biāo)準(zhǔn)方法行冠狀動(dòng)脈造影檢查，根據(jù)病變狹窄是否＞70%決定是否進(jìn)一步植入支架治療，支架植入后確定支架的位置及殘余狹窄。

1.3.3 血小板功能檢測(cè)方法 血液標(biāo)本采集后放在含有枸櫞酸鹽（citrate，9NC凝固的枸櫞酸鹽3.2%）和肝素（BD公司，美國(guó)）的負(fù)壓管中，在TEG5000機(jī)器上進(jìn)行描繪測(cè)定，最后結(jié)果由輸血科的專門(mén)人員進(jìn)行確定。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按照Haemoscope公司的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，使用氯吡格雷和阿司匹林治療后，血小板ADP受體和AA途徑抑制率≥75%為效果良好，50%～75%為起效，≥50%為藥物敏感，＜50%為藥物不敏感。支架內(nèi)再狹窄標(biāo)準(zhǔn)[5]：支架植入段和支架遠(yuǎn)近段各5mm節(jié)段管腔狹窄≥50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，單因素分析時(shí)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)分析組間差異，計(jì)量資料采用檢驗(yàn)分析組間差異，多因素分析時(shí)采用二分類(lèi)logistic多元回歸分析，計(jì)算比值比及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。以≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

記錄所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂水平、造影特征等，比較ISR組和非ISR組的組間差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISR組和非ISR組在年齡、吸煙、性別、高血壓、陳舊性心肌梗死史、病變部位、病變直徑、血脂水平、尿酸濃度、EF及口服他汀類(lèi)藥物的種類(lèi)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），而在糖尿病患者比例、CRP濃度、ADP抑制率、AA抑制率、病變長(zhǎng)度及臨床表現(xiàn)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05，表1）。

2.2 影響ISR的多因素分析

將患者的臨床資料進(jìn)行多因素logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，ADP抑制率和病變長(zhǎng)度是ISR的危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討 論

自裸支架時(shí)代開(kāi)始，PCI術(shù)后ISR的發(fā)生就困擾著臨床醫(yī)師，ISR的發(fā)生高峰時(shí)間通常出現(xiàn)在PCI術(shù)后6～9個(gè)月，目前關(guān)于引起ISR的原因尚不明確。盡管目前臨床上使用的大部分是藥物涂層的支架，然而術(shù)后也有部分患者發(fā)生ISR[6]。一些研究認(rèn)為，在DES時(shí)代，ISR發(fā)生的較強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因素為小血管和長(zhǎng)的病變，支架植入后最終的管腔直徑及不同的藥物支架抗再狹窄的能力也不同，同時(shí)還與糖尿病及開(kāi)口部位病變等因素有關(guān)[7]。還有一些研究認(rèn)為ISR的發(fā)生可能與患者對(duì)支架金屬過(guò)敏而引起的持續(xù)性的慢性炎癥反應(yīng)加重新生內(nèi)膜的增生、支架斷裂、支架植入后未能完全擴(kuò)張和相鄰支架之間存在縫隙等有關(guān)[1,8]。然而，關(guān)于抗血小板藥物的療效與發(fā)生ISR的關(guān)系很少有報(bào)道，通常PCI術(shù)后患者要常規(guī)服用氯吡格雷+阿司匹林至少1年以上，抗血小板藥物不敏感、尤其是氯吡格雷低反應(yīng)者，有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生支架植入后的缺血性事件[9]，這也是部分患者PCI術(shù)后規(guī)律口服雙聯(lián)抗血小板藥物仍發(fā)生ISR的原因之一，有報(bào)道說(shuō)抗血小板藥物抵抗與PCI術(shù)后早期支架內(nèi)血栓的形成有關(guān)[10]。

我們的研究結(jié)果顯示，當(dāng)對(duì)患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析并校正其他危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)只有ADP抑制率（＝0.011）、病變長(zhǎng)度（＝0.021）與ISR的發(fā)生有關(guān)，而以往公認(rèn)的糖尿病經(jīng)校正后與ISR的發(fā)生無(wú)關(guān)，這與既往類(lèi)似報(bào)道不一致，這可能與不同的研究觀察的樣本特征不一致或本研究的樣本量較少有關(guān)。雖然ISR組的AA抑制率低于非ISR組，但經(jīng)過(guò)多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)兩組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與ISR組AA抑制率已＞50%有關(guān)。我們的研究結(jié)果中ISR的發(fā)生率為23%，高于一些大樣本的研究報(bào)道[6]，考慮可能與我們的樣本量較少和入選的B、C型病變患者較多有關(guān)，病變?cè)綇?fù)雜則發(fā)生ISR的概率越高。我們的研究發(fā)現(xiàn)ISR的發(fā)生與患者對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性有關(guān)。另外有研究顯示[11?13]，PCI術(shù)后患者應(yīng)用三聯(lián)抗血小板治療[氯吡格雷＋阿司匹林＋西洛他唑（cilostazol）]或雙聯(lián)抗血小板治療[普拉格雷（prasugrel）＋阿司匹林]，與常規(guī)PCI術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板治療（氯吡格雷＋阿司匹林）比較，前者無(wú)論是在常規(guī)病變患者、糖尿病患者或長(zhǎng)病變患者中，其ISR的發(fā)生率均明顯降低，也說(shuō)明了ISR的發(fā)生與患者對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性有關(guān)。關(guān)于氯吡格雷的低反應(yīng)性與ISR的發(fā)生關(guān)系目前還不確定，我們的研究發(fā)現(xiàn)，ISR組患者的血漿CRP的水平高于非ISR組（＝0.032，OR＝1.564）。最近的一項(xiàng)關(guān)于PCI術(shù)后6個(gè)月隨訪的研究[14]也同樣發(fā)現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)組的CRP水平高于對(duì)照組，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和ISR的發(fā)生來(lái)說(shuō)，血漿CRP是一項(xiàng)重要的生物學(xué)標(biāo)志[15]。一項(xiàng)在PCI術(shù)后應(yīng)用光學(xué)相干斷層成像隨訪的研究顯示，血漿CRP水平高的患者其血管再狹窄的組織對(duì)稱率也高[16]。我們的研究中ISR組急性冠脈綜合征的患者多于非ISR組（＜0.05）。Lu等[17]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，CRP的增高與增加血漿纖維蛋白凝塊的強(qiáng)度和血小板反應(yīng)性及降低氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率有關(guān)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[18]顯示，CRP能作用于血小板表面的FcγRⅡa和FcγRⅢ受體，通過(guò)受體與配體綁定作用直接激活血小板，而且CRP能促進(jìn)活性氧類(lèi)（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，ROS能促進(jìn)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。因此，ADP低反應(yīng)性可能通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)膜的增生和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，導(dǎo)致了血漿纖維蛋白凝塊的強(qiáng)度增加和降低氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率，而這些因素共同作用導(dǎo)致了ISR的發(fā)生。

表1 ISR組和非ISR組臨床特征

ISR: in-stent restenosis; EF: ejection fraction; LAD: left anterior descending artery; LCX: circumflex artery; RCA: right coronary artery; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; ADP: adenosine 5￠-diphosphate; AA: arachidonic acid; CRP: C-reactive protein. Compared with ISR group,*＜0.05,**＜0.01

表2 影響PCI術(shù)后ISR的相關(guān)危險(xiǎn)因素

PCI: percutaneous coronary intervention; ISR: in-stent restenosis; CI: confidence interval; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; CRP: C-reactive protein; EF: ejection fraction; ADP: adenosine 5￠-diphosphate; AA: arachidonic acid

本研究結(jié)果提示，PCI術(shù)后的患者在積極干預(yù)常規(guī)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，術(shù)后加強(qiáng)對(duì)抗血小板藥物抗血小板功能的檢測(cè)，有助于早期發(fā)現(xiàn)患者對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性，進(jìn)而采取相應(yīng)的干預(yù)措施來(lái)減少I(mǎi)SR的發(fā)生。當(dāng)然，本研究也有不足之處：首先，關(guān)于ISR的造影結(jié)果的判斷是通過(guò)肉眼粗測(cè)，而不是通過(guò)定量法、血管內(nèi)超聲及光學(xué)相干斷層成像來(lái)完成；其次，本研究為單中心的小樣本研究，因此結(jié)論存在一定的局限性，仍需要多中心的大樣本研究來(lái)驗(yàn)證；再者，氯吡格雷低反應(yīng)性可能是多因素的，如基因多態(tài)性、受其他藥物（經(jīng)CYP3A4途徑代謝的藥物競(jìng)爭(zhēng)）的影響等，本文并沒(méi)有考慮到這些因素對(duì)結(jié)果帶來(lái)的影響。

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（編輯: 李菁竹）

Effect of antiplatelet drugs on in-stent restenosis in patients after percutaneous coronary intervention: a study evaluated by thromboelastography

LIU Ying-Wei, SUN Jin-Jin, ZHANG Hai-Tao, WANG Jun-Hua, WU Xiao-Jun, YU Xin-Ya, HUANG Cong-Chun*

(Department of Cardiology, Air Force General Hospital, Beijing 100142, China)

To determine the effect of antiplatelet drugs efficiency evaluated by thromboelastography on in-stent restenosis (ISR) in the patients after percutaneous coronary intervention (PCI).A retrospective analysis was carried out on the patients undergoing successful coronary stenting and then coming back for angiography at Heart Center in Air Force General Hospital from September 2011 to June 2014. These patients were defined as ISR group and non-ISR group according to the results of coronary angiography. The possible factors that led to ISR were analyzed and compared between the 2 groups.There were a total of 86 patients with 118 drug-eluting stents implanted recruited in this study. ISR was found in 20 patients. There were significant differences in the lesion length [(27.20±3.19)(22.94±4.67)mm], the serum level of C-reactive protein [CRP, (6.36±2.69)(3.14±3.23)mg/L], the inhibitory rates of arachidonic acid (AA) pathway [(68.54±17.63)(78.59±20.39)] and adenosine 5￠-diphosphate (ADP) receptor [(35.80±15.58)(60.31±20.91)], the ratio of diabetes patients and the manifestations between the 2 groups (＜0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that the lower inhibitory rate of ADP receptor was a risk factor of ISR (＝0.011) after adjustment for other risk factors.The inhibitory rate to ADP receptor is negatively related to ISR, indicating that hyporesponsiveness of clopidogrel plays an important role in the pathogenesis of ISR.

thromboelastography; antiplatelet drugs; in-stent restenosis

R446.111; R972.7; R541

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.079

2015?01?09;

2015?03?03

黃叢春, E-mail: hlshiyi@sina.com