斯 韜，寧雪堅，楊建青，馮獻斌，石 彧， 蓉

(柳州市中醫(yī)院，廣西柳州545001)

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌的高發(fā)區(qū)。目前，手術(shù)切除仍是根治性治療的主要手段。肝癌術(shù)后的高復發(fā)率是普遍現(xiàn)象并且是導致患者死亡的主要原因。本研究回顧分析了自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原發(fā)性肝癌患者行肝癌根治性切除術(shù)后的資料，分析了中藥軟肝利膽湯對肝癌術(shù)后無病生存期(DFS)的影響，以期從臨床角度發(fā)現(xiàn)影響肝癌術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的原因，為利用中醫(yī)藥有效防止復發(fā)轉(zhuǎn)移，延長術(shù)后無病生存期，改善遠期療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原發(fā)性肝癌患者，均有乙肝病史，行肝癌根治性切除術(shù)，肝癌切除完整，術(shù)中彩超證實肝內(nèi)無殘留病灶，術(shù)后病理為原發(fā)性肝細胞癌，并均行2～3次TACE預防治療。本組病例男女比例為4∶1，年齡21～64歲(平均46.8歲)。行中藥治療患者50例，未行中藥治療，或接受中藥治療＜2個月的患者28例。見表1。

1.2 治療方法 予軟肝利膽湯。藥物組成:柴胡12 g，黃芩12 g，半夏 9 g，紅參 10 g，甘草 6 g，田基黃30 g，垂盆草 30 g，茵陳 30 g，夏枯草 15 g，生牡蠣 30 g，延胡索10 g，姜黃10 g。脾陽虛，加桂枝、干姜;水飲停滯，加茯苓、豬苓、澤瀉;陰虛，加阿膠、麥冬。1劑/d，水煎服。

1.3 隨訪 所有患者術(shù)后第1年內(nèi)每2月復查1次，以后逐漸延長復查間隔時間，常規(guī)復查項目包括:血清甲胎蛋白(AFP)水平、乙肝病毒DNA復制水平、X線片、肝功能和肝臟B超，經(jīng)常規(guī)復查懷疑有肝內(nèi)復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移可能，則進一步行增強CT或MRI掃描。隨訪時間為2007年8月—2014年1月。

表178 例肝癌患者一般情況 例(%)

1．4 復發(fā)、轉(zhuǎn)移的診斷標準 術(shù)后 X線片、B超、CT、MRI等任何影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變或遠處臟器發(fā)現(xiàn)占位，符合原發(fā)性肝癌特征，即認為肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移。如影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)占位性病變，但術(shù)后血清AFP再次上升高于400 ng/mL，排除活動性肝病或妊娠，也認為肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.5 無病生存期的計算標準 無病生存期從術(shù)后開始計算，以月為單位，記錄至復發(fā)或轉(zhuǎn)移為止。確診為復發(fā)或轉(zhuǎn)移時，隨訪結(jié)束，為完全數(shù)據(jù)。至本研究結(jié)束，仍未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者為截尾數(shù)據(jù)，無病生存期以記錄至本研究結(jié)束時為止。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理分析，應(yīng)用Cox比例風險模型進行多因素分析，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 影響肝癌術(shù)后無病生存期的單因素分析結(jié)果將選取的11個觀察指標逐個錄入Cox模型進行單因素分析，取α=0.05水平。并得出無病生存期曲線(見圖1)。結(jié)果(見表2)中所示:除性別、酗酒史、術(shù)前AFP值、手術(shù)切緣外，其他7個指標有意義。提示年輕、乙肝病毒控制不良、Child-Pugh B級、有門靜脈癌栓、原發(fā)腫瘤越大、血管侵犯、術(shù)后未行中藥治療均可縮短肝癌術(shù)后無病生存期。

圖1 無病生存期曲線圖

表2 影響肝癌術(shù)后無病生存期的單因素分析結(jié)果

2.2 影響肝癌術(shù)后無病生存期的多因素分析結(jié)果將上述Cox回歸單因素分析有意義的7個指標引入Cox多因素分析，取α=0.05水平。得出結(jié)果(見表3):手術(shù)后行軟肝利膽湯治療可延長肝癌根治性切除術(shù)后DFS，且服用時間越長，患者獲益越明顯(見圖2)。

表3 影響肝癌術(shù)后無病生存期的多因素分析結(jié)果

圖2 接受不同程度中藥治療對生存的影響

3 討論

目前，手術(shù)切除仍是肝癌根治性治療的主要手段。肝癌根治性切除術(shù)后5年復發(fā)率高達60%以上(小肝癌為 40 ～50%)［1］，復發(fā)中位期為 15 個月［2］。如何降低肝癌術(shù)后的復發(fā)率并尋找有效的預測指標，以便有針對性的治療，是研究的重點。目前認為，肝癌術(shù)后復發(fā)是一個多因素共同作用的結(jié)果。Puneeta Tandon［3］通過對23 968例患者資料分析，發(fā)現(xiàn)影響預后的獨立性因素依次為:Child-Pugh分級、AFP、門靜脈瘤栓、腫瘤大小、膽紅素水平。著名學者Jean-Nicolas Vauthey［4］認為肝癌預后最主要影響因素為脈管侵犯和肝硬化程度。國內(nèi)學者普遍認為，除上述因素外，年齡、乙肝感染狀態(tài)、乙肝病毒控制情況等亦是影響術(shù)后復發(fā)的獨立性因素。

目前對TACE預防、乙肝感染情況是否能夠延緩術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移存在爭論，本研究在篩選入組患者時要求所有患者均有乙肝病史，且術(shù)后接受2～3次TACE治療，剔除TACE預防、乙肝感染對無病生存期的影響。進行甲胎蛋白檢測是肝癌診斷及監(jiān)測復發(fā)的最有效指標，但術(shù)前AFP水平對肝癌預后的影響仍有較大爭論。王魯?shù)龋?］認為術(shù)前AFP不是影響預后的獨立危險因素，另有資料認為術(shù)前水平與預后成反比，本研究未發(fā)現(xiàn)與預后相關(guān)，希望以后通過更大樣本量分析來證明此觀點。目前各種根治性手術(shù)切除方法對肝癌術(shù)后的預后可能成為獨立預后因素，但由于病例數(shù)限制，有待日后大樣本分析。一般認為，越大的切緣距離，對肝癌術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移有保護作用，但在本研究中未見顯現(xiàn)，可能與切緣距離的判斷有關(guān)。

中醫(yī)藥治療是肝癌綜合治療的重要組成部分。研究［6］顯示，中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的機制是多方面的。目前對肝癌術(shù)后如何辨證處方用藥，治療時間的長短對復發(fā)率有無影響的研究較少。本研究顯示，中藥軟肝利膽湯治療成為影響肝癌術(shù)后無病生存期的獨立預后因素，且治療時間越長，患者獲益越明顯，提示軟肝利膽湯有助于預防復發(fā)轉(zhuǎn)移，延長無病生存期。中醫(yī)認為，肝癌是一個長期、多種、復雜因素導致的疾病，術(shù)后雖然腫瘤已切除，但產(chǎn)生腫瘤的病因、病機尚未得到糾正，因此術(shù)后針對病因、病機堅持服用中藥治療，具有持續(xù)改善生存的作用。目前中醫(yī)對肝癌的發(fā)病機制仍未統(tǒng)一。于爾辛教授認為“脾虛是肝癌病機之本”［7］;潘敏求［8］教授認為“瘀、毒、虛是肝癌的基本病機”;劉嘉湘教授提出“因虛受邪說”［9］;王沛教授認為肝癌的基本病理特點為肝之體用失調(diào)，以及瘀、濕、邪毒的蘊結(jié)［10］;曹繼剛等［11］提出“臟虛絡(luò)痹”為肝癌基本病機;胡兵等［12］提出肝腎陰虛是原發(fā)性肝癌的發(fā)病基礎(chǔ);孫桂芝教授認為肝癌的病機屬正虛邪實，病位在肝、脾、腎，治療肝癌應(yīng)采用益氣活血解毒散結(jié)法［13］。我院王三虎教授提出肝郁氣滯、濕熱蘊結(jié)乃是發(fā)病之因，脾虛、陰虛、血瘀等皆為發(fā)病后導致的病理改變。其所創(chuàng)的軟肝利膽湯，從《傷寒論》小柴胡湯中變化而來，其中柴胡、黃芩、半夏、紅參、甘草為小柴胡湯原方藥味，后遵《傷寒論》第96條小柴胡湯證加減法中“若脅下痞革更，去大棗，加牡蠣四兩”，取牡蠣咸澀微寒，既可軟堅散結(jié)，又可清熱平肝，而小柴胡湯原方清熱利濕解毒之力不足，加之以田基黃、垂盆草、茵陳清熱利濕解毒，經(jīng)現(xiàn)代研究，這3味藥對乙肝病毒有抑制作用，與我國肝癌患者多與乙肝病毒感染之病因切合。本研究證實此方確有延長肝癌術(shù)后無病生存期的作用，但具體機制有待后續(xù)進一步研究。

目前，肝癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的分子生物學機制尚未明確，從臨床角度分析，影響復發(fā)轉(zhuǎn)移的因素有很多，且其中不少仍有爭議。如何利用多學科、從多種角度來對肝癌術(shù)后患者進行干預，延長其無病生存期，提高遠期療效，仍是一個亟需解決的問題。

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［5］王魯，湯釗猷．肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)模型的建立及其在實驗性干預中的應(yīng)用［J］．癌癥進展，2005，3(1):17-20．

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［10］何秀蘭，周而復，袁尚華，等．王沛教授治肝癌臨床經(jīng)驗總結(jié)［J］．中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2004，10(3):70-71．

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