中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院內分泌科 衛(wèi)生部內分泌重點實驗室 王鷗 邢小平

王歐 副教授，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師。1998年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學，至北京協和醫(yī)院內分泌科工作至今。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會第四屆委員會青年委員會副主任委員。《中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志》編委。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲狀旁腺本身病變導致甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)自主分泌過多引起的鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病，表現為以骨吸收增加為特征的骨骼病變、腎臟鈣化或泌尿系結石、高鈣血癥和低磷血癥等。PHPT是一種相對常見的內分泌疾病，在西方國家中僅次于糖尿病和甲狀腺功能亢進癥。骨骼為PHPT最常受累的靶器官之一。PHPT經典的骨骼改變?yōu)槔w維囊性骨炎，但隨著疾病譜的改變，輕癥或無癥狀性PHPT患者比例增加，也可僅表現為骨質疏松[1]。反之，在骨質疏松患者中應注意繼發(fā)性骨質疏松的鑒別診斷以利于選擇最為有效的治療。有文獻報告在因骨質疏松或近期臨床骨折就診的患者中，繼發(fā)性骨質疏松的比例可達到3%～55%[2]，而PHPT在低骨量或骨折人群中的患病率為0.5%～11.5%[2-4]，提示PHPT是繼發(fā)性骨質疏松的常見病因之一。本文將就PHPT相關骨質疏松及其治療作一綜述。

甲狀旁腺激素對骨組織的作用

甲狀旁腺是由84個氨基酸構成的肽類激素，作用于骨、腎臟及間接作用于腸道以調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，生理功能為合成和分泌PTH。PTH對骨組織的作用非常復雜，既促進骨形成，又促進骨吸收，不同的劑量、作用方式，以及在不同的骨組織類型(皮質骨、松質骨)中產生不同的凈效應。

成骨細胞譜系的細胞，包括前成骨細胞、成骨細胞、骨細胞及襯里細胞表面具有PTH1型受體(PTH type 1 receptor，PTH1R)的表達，該受體為G蛋白耦聯受體。小劑量間歇給予的PTH與受體結合后，激活其下游cAMP介導的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號通路，抑制前成骨細胞增殖，促進其向成骨細胞分化，可能將無活性的襯里細胞轉化為成骨細胞，并減少成骨細胞的凋亡，從而增加成熟成骨細胞的數量。PTH與骨細胞表面受體結合后，能夠抑制其硬骨素(sclerostin，SO)的表達與合成，硬骨素與低密度脂蛋白受體相關蛋白5(LDL receptor-related protein 5，LRP5)、LRP6及LRP4結合后抑制經典Wnt通路的活化，并拮抗骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族成員中部分蛋白的作用，而Wnt通路和BMP在成骨細胞形成以及調節(jié)成骨細胞活性中發(fā)揮關鍵作用。因此，PTH可通過減少硬骨素的表達而促進骨形成[5]。近期研究[6]還提示，PTH可顯著抑制Dkk1小鼠成骨細胞及前成骨細胞系Dikkopf-1——另一個Wnt通路抑制劑的表達，從而促進骨形成。

PTH對破骨細胞的作用主要是間接作用。持續(xù)大劑量的PTH與成骨細胞表面受體結合，刺激成骨細胞表達核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的表達，RANKL與破骨細胞前體細胞表面的受體核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)結合，刺激破骨細胞生成及其活性。同時，PTH還導致護骨素(osteoprotegerin，OPG)合成減少，而OPG也可與RANK結合，從而阻斷RANKL與RANK之間的相互作用。高濃度PTH刺激下RANKL/OPG比值的升高導致了骨吸收增強[7,8]。此外，PTH還可刺激巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)的合成，后者對破骨細胞的發(fā)生也起到了非常重要的作用。也有少量研究[9-11]提示破骨細胞表面也有PTH受體的表達，說明PTH也可能直接作用于破骨細胞發(fā)揮骨吸收的作用。

PTH對皮質骨和松質骨的影響也不同。小劑量間歇給藥時松質骨(小梁骨)的骨量顯著增加，而皮質骨幾乎不受影響；PTH水平持續(xù)增高時則首先出現皮質骨骨量的顯著丟失。

原發(fā)性甲旁亢患者骨質疏松的臨床表現

PHPT患者表現為PTH水平的持續(xù)升高，累及骨骼系統(tǒng)時依病情程度不同，臨床表現輕重不一。典型癥狀者可表現為全身彌漫性、逐漸加重的骨痛，以承重部位為著，可出現骨畸形和身高變矮、病理性骨折；查體可有骨骼壓痛，可觸及較大的纖維囊性骨炎病變；X線平片可見到顱骨砂粒樣變、指骨骨膜下吸收、纖維囊性骨炎等典型骨吸收改變[1]。但也有一部分患者，尤其是輕癥或無癥狀甲旁亢患者，僅在骨密度(bone mineral density，BMD)檢查時發(fā)現骨質疏松或低骨量，人群研究顯示骨折風險的增高。

基于PTH對骨組織的作用特點，PHPT導致的骨質疏松與原發(fā)性絕經后骨質疏松(post-menopausal osteoporosis，PMO)表現不同。PHPT患者骨轉換水平增高，在骨重建單位中骨形成和骨吸收過程仍然耦聯。實驗室檢查顯示血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等骨形成標志物和血尿1型膠原交聯C末端肽(C-terminal telopeptides，CTX)等骨吸收標志物水平均增高；而PMO患者存在骨形成和骨吸收之間的失衡，骨吸收超過骨形成，從而導致骨量丟失[12,13]。PTH對皮質骨和小梁骨的作用不同。PHPT患者髂骨翼活檢標本的組織形態(tài)計量學研究[14]顯示，皮質骨受累更為明顯，皮質骨寬度下降、多孔性增加，輕癥PHPT患者的小梁骨量相對得到保存，PMO患者則表現為皮質骨和小梁骨都減少。

PHPT患者骨密度測定的結果也反映了PTH對不同類型骨組織的影響。Silverberg等[15]早期的研究應用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)對無癥狀PHPT患者BMD進行測定。結果發(fā)現，以橈骨遠端1/3處(皮質骨為主)降低最為明顯，椎體(松質骨為主)BMD與非甲旁亢對照組相當，髖部BMD的降低介于兩者之間。隨后不同人群的研究也證實了上述結果。北京協和醫(yī)院對1994～2005年經手術確診的PHPT患者進行分析，應用DXA測定中軸骨BMD、超聲測定脛骨(皮質骨為主)超聲速率(speedofsound，SOS)，結果顯示脛骨SOS的T值、Z值顯著低于腰椎、髖部BMD，也證實了PHPT患者皮質骨骨量丟失在前，且受累更為明顯。測定皮質骨為主部位的BMD或SOS可能有利于更早、更靈敏地發(fā)現PHPT患者骨骼系統(tǒng)的病變[16]。另一方面，隨著病情進展及年齡增長，PHPT患者的皮質骨和松質骨均會受累，DXA測定顯示椎體、髖部及橈骨遠端等多部位的BMD均低于對照人群[14,17]。DXA僅能檢測面積BMD(areal BMD，aBMD)，不能更充分體現PHPT對骨骼的影響，而高分辨外周定量CT(High-resolution peripheral quantitative computed tomography，HRpQCT)和小梁骨評分(Trabecular bone score，TBS)等新技術和分析方法的應用則提供了更全面的信息，提示即使在無癥狀或輕癥PHPT患者中，皮質骨和小梁骨的微結構也都會受到影響，體積密度(volumetric BMD，vBMD)下降、小梁分離度增加、分布異質性增加、骨強度降低[18,19]。

關于PHPT患者的骨折風險，不同研究由于研究設計、受試者特征、病情嚴重程度、骨折評價方法、種族及樣本量等不同，結果不完全一致。日本的Kaji等[17]在病例對照研究中發(fā)現116例女性PHPT患者中椎體骨折患病率(12.1%)低于對照組(22.1%，P=0.0132)。來自歐美的回顧性或前瞻性隊列、病例對照及橫斷面研究[20-24]則大多顯示PHPT患者椎體骨折患病率高于對照人群，可達到24.6%～47%。來自丹麥的隊列研究[25]顯示PHPT患者外周部位骨折風險也增高。關于髖部骨折風險的數據較少，來自瑞典的一項早期大樣本的人群研究[26]在16～17年的隨訪中并未發(fā)現PHPT患者髖部骨折風險的增加。

原發(fā)性甲旁亢導致骨質疏松癥的治療

1. 手術治療

為首選也是目前唯一可能治愈PHPT的方法。病變甲狀旁腺切除后血鈣、PTH水平顯著下降至正常，骨轉換指標恢復正常，骨密度增加，椎體(松質骨含量較高、骨轉換較高)部位的BMD增加較橈骨遠端1/3處(皮質骨含量高，本身骨轉換較低)更為顯著。術后1年內BMD增長最快，可增加10%以上，甲旁亢病情較重者BMD增加更為顯著。關于骨折風險，隊列研究[25]顯示，PHPT患者骨折風險較對照人群增高(HR 1.8，95%CI 1.3～2.3)，而甲狀旁腺手術后該風險降至正常(HR 1.0，95%CI 0.8～1.3)?；仡櫺躁犃醒芯縖27,28]也顯示甲狀旁腺手術組的患者10年無骨折生存率顯著高于觀察組。近期發(fā)表的前瞻性隨機對照臨床研究[29]在5年的隨訪中，觀察到未手術組腰椎BMD保持穩(wěn)定，但股骨頸BMD顯著下降，而手術組腰椎、股骨頸BMD均較基線顯著增加，新發(fā)骨折有低于未手術組的趨勢(P=0.058)。

2. 藥物治療

不能耐受手術或不愿手術者可考慮藥物治療，但目前尚無根治性的藥物治療方案。接受藥物治療的患者應定期隨訪，監(jiān)測癥狀、血鈣、腎功能等指標，至少半年一次，國外指南建議每1～2年復查一次骨密度?；颊邞⒁獗３肿銐虻乃?，避免制動，還需避免跌倒，注意預防骨折。長期低鈣攝入可能進一步刺激甲狀旁腺細胞增生，升高PTH水平，加重骨骼病變；而高鈣飲食(元素鈣＞1g/d)可能進一步加重高鈣血癥和高鈣尿癥，尤其在血1,25(OH)2D水平升高的患者中。因此，通常推薦中等程度的飲食鈣攝入。

2.1 維生素D補充 維生素D缺乏或不足在PHPT患者中較普通人群更為常見，導致原有的高PTH血癥加重，進一步加速骨轉換和骨丟失，甚至增加骨折風險。一項小樣本(n=5)的無對照研究顯示，補充維生素D250000IU，2/周，連續(xù)5周，患者脊柱和髖部的平均BMD年增加率分別為6.3%和8.2%。近期的一項前瞻性隨機安慰劑對照研究中，給予PHPT患者膽骨化醇2800IU/d或安慰劑，25周時可觀察到骨吸收指標β-CTX水平顯著降低(22%)，腰椎BMD增加2.5%。但也有研究提示補充維生素D制劑后可能出現尿鈣水平增加。國外指南推薦每日補充600～1000IU維生素D，同時需監(jiān)測血鈣和尿鈣水平，維持血清25(OH)D水平在50～75nmol/L為宜。現有的研究數量并不多，樣本量也較為有限，均來自西方國家(多為高加索人群)，納入的均為無癥狀或輕癥PHPT患者，對于有癥狀的PHPT或者血鈣、PTH水平升高更明顯的患者補充維生素D的安全性及劑量還需進一步評價和研究。

2.2 雙膦酸鹽 該類藥物抑制破骨細胞活性并促進其凋亡，從而降低骨轉換，已證實能夠有效改善原發(fā)性骨質疏松、糖皮質激素性骨質疏松等患者的骨密度和降低骨折風險。靜脈雙膦酸鹽(包括帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽及唑來膦酸)已被成功用于PHPT相關高鈣血癥的急診處理，而在PHPT患者中長期藥物治療對骨骼影響的觀察多集中于口服雙膦酸鹽，并以阿侖膦酸鈉(Alendronate，ALN)為主。在幾項隨機安慰劑對照或開放臨床試驗[30-33]中，納入無癥狀性PHPT患者26～44例，多為絕經后女性，給予ALN每日或隔日10mg，治療1～2年，可顯著增加腰椎(+3.79%～8.6%)、股骨頸或髖部(+4.01%～4.8%)骨密度，顯著降低骨轉換指標水平，對血清鈣水平無顯著影響或輕度一過性降低，PTH水平一過性升高或無顯著變化，對尿鈣排泄量無顯著影響，對于骨折風險的影響尚需進一步評估。關于男性PHPT患者治療的結果更為有限。Khan等[34]在一項關于ALN的隨機、雙盲、安慰劑對照、單向交叉研究中納入28例女性和9例男性PHPT患者，接受1年ALN治療的男性PHPT患者腰椎(+4.4%，P=0.009)和髖部BMD(+2.95%，P=0.027)較基線顯著增加，骨源性ALP顯著降低(-46.6%，P=0.003)，而安慰劑組上述指標較基線無顯著變化。男性患者治療后BMD的改變與女性患者類似。關于靜脈制劑，意大利學者觀察了奈立膦酸鈉對60例絕經后女性PHPT患者骨骼的影響。給予奈立膦酸鈉100mg，靜脈注射，1/2月，治療2年，腰椎和股骨頸BMD較基線分別增加6.7%±7.6%和2.9%±4.5%(P＜0.01)[35]。關于雙膦酸鹽制劑何時停藥尚無標準，大多數臨床研究，尤其是前瞻性隨機對照研究治療1～2年時間。在奈立膦酸鈉的研究中，作者觀察到使用2年后，在停藥2年后腰椎BMD仍較基線時高3.9%±5.5%，提示此類藥物作用持續(xù)時間較長，可監(jiān)測BMD變化、骨折發(fā)生風險等因素綜合決定用藥時間。

2.3 雌激素及選擇性雌激素受體調節(jié)劑 雌激素可拮抗PTH介導的骨吸收，西方國家PHPT患者以絕經后女性多見。一項為期2年的研究[36](n=42)顯示，結合雌激素可使骨吸收指標降低50%。對正常血鈣的PHPT患者，雌激素替代治療2年可使腰椎、股骨近段、前臂及全身BMD分別增加6.6%、3.4%、5.4%和3.6%，與手術對BMD的效果相當。該類藥物有增加乳腺癌、血栓栓塞性疾病的風險，應用過程中需考慮風險/益處比值。選擇性雌激素受體調節(jié)劑對骨骼的作用與雌激素類似，目前在PHPT中應用的臨床數據非常有限。對3例絕經后無癥狀性PHPT女性為期12個月的觀察[37]顯示，雷洛昔芬60mg/d或120mg/d可使腰椎、股骨頸BMD分別增加3.4%和2.5%。另一項研究[38]結果提示，18例絕經后PHPT女性經雷洛昔芬60mg/d或安慰劑治療8周后，雷洛昔芬組骨轉換指標顯著降低，PTH水平無變化。此類作用于雌激素受體的藥物對PHPT導致骨質疏松的治療還需要更大樣本量的研究進行評估。

2.4 骨吸收抑制劑與甲狀旁腺手術的比較 Sankaran等[39]進行了一項薈萃分析，納入研究對象在10例以上、觀察時間在1年以上的隨機對照研究和觀察性研究，采用DXA測量BMD，分析手術及藥物干預對輕癥PHPT患者骨骼的影響。結果顯示，與安慰劑相比，對于腰椎BMD，雙膦酸鹽(+5.0%)、雌激素(+4.8%)和甲狀旁腺切除術(+4.2%)均顯著優(yōu)于安慰劑，且效果相當；對于股骨頸BMD，雙膦酸鹽、雌激素及甲狀旁腺切除術分別較安慰劑顯著增加2.9%、2.6%和3.5%，效果亦相似；雙膦酸鹽和甲狀旁腺手術均未顯著改善前臂BMD。觀察性研究則提示手術效果優(yōu)于雙膦酸鹽，但納入分析的研究大多數為手術干預，且研究異質性較大。近期Tournis等[40]在一項開放性、前瞻性觀察中直接比較了口服利塞膦酸鈉(35mg/周)與甲狀旁腺手術的效果，納入32例絕經后女性PHPT患者，16例接受手術、16例服用利塞膦酸鈉2年，分別采用DXA測量aBMD和pQCT測量vBMD。結果顯示，手術和藥物均較基線顯著增加腰椎aBMD(分別為+3.47%和+5.62%)。此外，手術還顯著增加股骨頸和全髖aBMD，而藥物治療組股骨頸、全髖BMD保持穩(wěn)定；但對于脛骨vBMD，藥物未顯示任何改善，而手術顯著增加小梁骨礦含量(+6.44%)和vBMD(+4.64%)，顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉。上述結果提示，病變甲狀旁腺切除術仍為PHPT繼發(fā)骨質疏松癥的首選治療，雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑雖有一定的效果，但仍弱于手術。

結 語

骨骼是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥受累的主要靶器官之一，隨著臨床譜的改變，更多的患者僅表現為骨質疏松。反之，在骨質疏松患者中也應注意PHPT的排查。PHPT導致的骨質疏松與絕經后骨質疏松具有不同的臨床特點，以皮質骨受累更早且更重。病變甲狀旁腺的切除仍為PHPT及其骨質疏松最為有效的治療，藥物治療以骨吸收抑制劑為主，但現有臨床研究多集中于西方國家高加索人群，且入選對象幾乎均為無癥狀或輕癥PHPT，對骨折風險的研究還有待評估，在中國PHPT患者中藥物種類和劑量的選擇還需要相關臨床研究進行探索。

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