成都軍區(qū)總醫(yī)院內分泌科 金小嵐

金小嵐 成都軍區(qū)總醫(yī)院內分泌科主任醫(yī)師，1995年畢業(yè)于中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院內分泌專業(yè)，獲醫(yī)學博士學位?，F(xiàn)兼任中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會副主任委員，四川省醫(yī)學會骨質疏松專業(yè)委員會主任委員。主要研究方向：骨質疏松和其他代謝性骨病的基礎與臨床。

引 言

根據流行病學調查數(shù)據[1]顯示，低維生素D狀態(tài)在全球普遍存在，估計維生素D缺乏或不足的人群高達十億。究其發(fā)生原因是復雜的，除了大氣污染環(huán)境惡化、人們生活方式的變化(日照少、防曬措施多)、各種疾病和使用對維生素D生成和代謝有影響的藥物等外，人口老齡化是影響維生素D的獲取和代謝的一重要因素。早在上世紀初，人們就發(fā)現(xiàn)，維生素D嚴重缺乏與兒童佝僂病和成人骨軟化癥有著明確的因果關系。隨著對維生素D研究的深入，發(fā)現(xiàn)其缺乏不僅可引起佝僂病或骨軟化癥，還是骨質疏松發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。維生素D的補充不僅影響骨代謝(增加骨量，降低骨折風險)和鈣穩(wěn)態(tài)，還可明顯改善肌肉強度和功能、改善平衡能力、減少跌倒的發(fā)生、降低骨折風險，從而使其成為骨質疏松防治的重要成員，發(fā)揮著與其他抗骨質疏松藥物不一樣的獨特作用。本文僅就維生素D對骨骼健康的影響及其在骨質疏松防治中的應用作一概述。

骨質疏松患者維生素D缺乏的原因

1. 維生素D的生成與代謝

對人體來說，維生素D的天然來源是日光照射和飲食攝入。人體皮膚中的7-脫氫膽固醇在陽光(波長290～315nm)的照射下生成前維生素D3，再經依賴溫度的反應進行分子重排生成維生素D3入血，經循環(huán)達肝臟在維生素D-25羥化酶的作用下生成25(OH)D3，再經腎臟的25(OH)D-1a羥化酶的作用生成1,25(OH)2D，即活性維生素D或D激素，它是產生維生素D生物學效應的主要分子。維生素D代謝途徑中的兩次“羥化”非常重要，且有各自不同的調控特征。肝臟的25羥化酶是細胞色素P450酶，對“底物”維生素D有很高的容量，不受其他因素的調控。羥化后產生的25(OH)D的量取決于“底物”維生素D的量，因此是反映進入宿主的維生素D的量的最可靠指標，被公認為評價維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標。25(OH)D是循環(huán)中維生素D代謝物濃度最高的，是1,25(OH)2D的一千倍，半衰期約3周，但其生物活性很低。而腎臟的1-a羥化酶(CYP27B1)是含亞鐵血紅素的細胞色素P450混合功能氧化酶，腎臟近曲小管上皮細胞中含量最為豐富。低血清鈣、磷，低纖維母細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)和高甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平刺激酶活性，促進1,25(OH)2D的生成；而高血清鈣、磷，高FGF23和高1,25(OH)2D及低PTH則抑制1,25(OH)2D的生成，同時刺激24羥化酶的活性，促進24,25(OH)2D的生成。因此，維生素D的代謝調控主要發(fā)生在腎臟。當發(fā)生低鈣血癥或維生素D缺乏時，會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，通過刺激腎臟1-a羥化酶的活性仍能維持血清1,25(OH)2D的水平在正常范圍。因此，血清1,25(OH)2D水平不能反映維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)，其半衰期僅約4h。人體維生素D的另一個來源是食物。天然食物中普遍缺少維生素D，含維生素D較豐富的食物主要有海洋中的多脂魚，如鮭魚、金槍魚、沙丁魚和馬鮫魚，動物肝臟，蛋黃和菌類。因此，從食物中獲取維生素D相對較少。北美一些國家主要是美國、加拿大對一些食物進行了維生素D強化并標注其含量，如奶、酸奶和奶制品，人造黃油和橘子汁等，以增加維生素D的攝入[2]。

2. 骨質疏松患者維生素D缺乏的原因

維生素D缺乏或不足是骨質疏松發(fā)病的重要機制，反過來骨質疏松也是導致維生素D缺乏的重要原因。無論是絕經后骨質疏松還是老年性骨質疏松均多發(fā)生于中老年人，他們的生理特點和行為因素易致維生素D缺乏。具體有以下幾方面：

(1)活動能力下降、戶外活動少、接受日照的時間減少[3]。衰老致皮膚的7-脫氫膽固醇含量明顯減少。有研究[4]顯示，年齡65歲以上的老年人在同樣的日照條件下其皮膚產生維生素D的能力僅為20～30歲年輕人的25%。其他影響老年人暴露于陽光下的間接因素是衣著更多和防曬霜的使用。

(2)食欲下降，加之腸道吸收功能下降，尤其是絕經后雌激素水平降低，加之一些胃腸道疾病發(fā)生率增加均可影響老年人從飲食中獲取維生素D。

(3)衰老致腎功能下降，常伴有血清1,25(OH)2D水平下降。有研究顯示，維生素D補充增加腸鈣吸收的作用會因腎功能受損而削弱。隨著腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)降至50ml/(min·1.73m2)以下，會出現(xiàn)血清1,25(OH)2D下降伴腸鈣吸收降低[5]和血清PTH升高(繼發(fā)性甲旁亢)。許多研究證實，血清25(OH)D與PTH在成人各年齡段均呈反相關，但在同一25(OH)D水平，老年人血清PTH水平高于年輕成人[6]，可能與老年人腎臟1-a羥化酶受損有關。

(4)衰老導致維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)數(shù)量減少和親和力下降，會加重維生素D缺乏的效應。老年人維生素D缺乏者常有肌肉軟弱，潛在地增加跌倒和骨折風險。Bischoff-Ferrari等[7]通過計數(shù)骨骼肌每500個細胞核中維生素D受體陽性的核數(shù)，發(fā)現(xiàn)衰老與肌肉中維生素D受體的表達呈明顯負相關，且這種關系與取肌肉活檢的部位和血清25(OH)D水平無關。這一發(fā)現(xiàn)表明1,25(OH)2D在調節(jié)肌肉相關基因轉錄的重要性，在老年人中可能有重要的臨床意義，表明維生素D在老年人肌肉萎縮(肌少癥，sarcopenia)發(fā)生中有重要作用。

維生素D在骨質疏松防治中的重要地位

維生素D不僅在骨質疏松的防治中有重要地位，還有其他抗骨質疏松藥物無法替代的獨特作用，主要反映在對骨密度(bone mineral density，BMD)、肌肉強度和功能、平衡能力的影響(降低跌倒風險)及降低骨折風險方面。

1. 維生素D對骨密度的影響

鈣和維生素D支持兒童和青春期骨骼生長，降低成人和老人的骨丟失。不過，鈣與骨量的關系似乎受維生素D狀態(tài)的影響。美國國家第三次健康和營養(yǎng)調查(The National Health and Nutrition Examination Survey Ⅲ，NHANES Ⅲ)數(shù)據顯示[8]，20歲以上的男女兩性，當其血清25(OH)D水平低于50nmol/L時，高鈣攝入伴有高股骨頸骨BMD，但血清水平較高時則無此作用。這次調查的數(shù)據還顯示，在年輕和老年男女兩性中，較高的血清25(OH)D水平伴有較高的髖部BMD，最高的BMD見于血清25(OH)D高于75nmol/L者中，且這種關聯(lián)在整個25(OH)D測值范圍中均存在。補充維生素D可降低老年人骨丟失率。為了維持由增加鈣和維生素D攝入引起的低骨轉換和高骨密度，維持高的鈣和維生素D攝入是需要的。就青年峰值骨量而言，NHANES Ⅲ的一個斷面研究[9](包括各年齡組)顯示，當血清25(OH)D水平高于19ng/ml時，白人、西班牙裔和非裔美國人骨密度分別增加4%、1.5%和1.5%。而另一項納入7000例平均年齡65歲以上的老年人的斷面研究則顯示，僅血清25(OH)D水平低于10ng/ml組BMD顯著降低。對于老年女性有證據支持低血清25(OH)D與BMD或BMD的變化間的關聯(lián)，有9項研究顯示無關聯(lián)，而10項研究顯示有關聯(lián)。MrOs研究顯示，僅25(OH)D低于20ng/ml會增加髖部骨丟失[10]。

研究補充維生素D對骨骼健康影響的最大的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)是婦女健康啟動計劃(Women Health Initiative，WHI)[11]，36282例年齡在50～79歲的絕經后女性被隨機分配到鈣(1000mg/d)加維生素D(400IU/d)組和安慰劑組。在其中2431例行骨密度檢測的亞組研究中發(fā)現(xiàn)，鈣加維生素D組髖部骨密度較安慰劑組增加，分別為0.59%(3年)、0.86%(5年)和1.06%(9年)。美國國家科學院醫(yī)學研究所(institute of medicine，IOM)[12]也報告了類似的結果，即與安慰劑組比較，聯(lián)合應用鈣和維生素D組的腰椎、股骨頸和全身BMD小幅增加。相反，一些試驗將鈣與維生素D聯(lián)合應用與單用鈣比較，發(fā)現(xiàn)BMD的變化無顯著差別，提示在鈣充足的個體維生素D的補充獲益較小。

2. 維生素D對骨折率的影響

IOM的報告[12]研究了血清25(OH)D與骨折風險的關系。在復習的3個前瞻性隊列研究中僅1個發(fā)現(xiàn)25(OH)D與骨折呈反相關，但相比之下，12個病例對照研究中9個觀察到骨折患者血清25(OH)D低于對照組。這些觀察結果的明顯不一致可能反映了這些病例對照研究未能充分控制混雜因素[13]。

最早期研究補充維生素D的抗骨折效力的隨機對照研究[14]比較了居住在法國療養(yǎng)院平均年齡84歲的女性聯(lián)合應用鈣(1200mg/d)和維生素D(800IU/d)與安慰劑組(其亞組進行了骨密度檢測)的療效。結果發(fā)現(xiàn)，經補充糾正了維生素D缺乏和繼發(fā)性甲旁亢后，BMD小幅增加，干預也降低了髖部和非椎體骨折風險。但這項研究結果尚未回答補充獲益是否來自同時補充鈣和維生素D，是否對社區(qū)居住的老人也有效？WHI研究[11]雖然發(fā)現(xiàn)鈣加維生素D小幅增加BMD，但對骨折發(fā)生率并無影響。然而，在持續(xù)補充者中髖部骨折風險顯著降低。其他維生素D補充的隨機對照研究，無論加鈣或不加鈣，對骨折風險的影響是不一致的。薈萃分析[15,16]表明聯(lián)合應用鈣加維生素D可降低老人髖部骨折風險，但單用D無效。不過，這些薈萃分析中補充鈣加維生素D的獲益大多來自法國福利院女性的研究結果，她們多為維生素D缺乏者。Bischoff-Ferrari的薈萃分析[17]提示，維生素D降低非椎體骨折發(fā)生率且不依賴于鈣劑補充，骨折風險的降低與補充維生素D的劑量有關，400IU/d以上有效，低于400IU/d無效。

維生素D抗骨折試驗結果的不一致，可能反映了研究對象的異質性，包括基線維生素D狀態(tài)，補充劑量、頻率和給藥途徑，依從性和是否加用鈣劑等的差異[18]。盡管如此，維生素D的補充對維生素D缺乏的老人多半是獲益的。

3. 維生素D對肌肉強度、平衡能力和跌倒的影響

NHANES Ⅲ[19]的數(shù)據顯示，60歲以上的女性，較高的25(OH)D水平伴有下肢功能的改善。類似的，荷蘭一項納入1234例老年人的研究[20]結果顯示，當25(OH)D水平低于50nmol/L時，身體活動能力下降。而維生素D干預研究的結果差異較大。一項納入17項試驗的薈萃分析[21]中，Stockton等發(fā)現(xiàn)，除初始25(OH)D水平低于25nmol/L者外，補充維生素D對下肢肌肉強度無明顯作用。維生素D對老年人的平衡能力似乎有有益的作用。在兩項獨立的隨機對照試驗[22]中，給予維生素D(800IU/d)加鈣(1200mg/d)與單用鈣比較，在2個月和12個月降低“搖擺”達28%。維生素D增強平衡能力的機制尚不清楚。

多個機構推薦用維生素D以降低跌倒風險。一項薈萃分析[23]發(fā)現(xiàn)維生素D降低跌倒呈劑量依賴，高劑量(700～1000IU/d)降低跌倒風險達34%，而低劑量則無此作用。當給予更高劑量(2000IU/d)與800IU/d比較，未發(fā)現(xiàn)跌倒風險進一步降低，提示800IU/d對降低跌倒風險已足夠，而降低跌倒所需血清25(OH)D水平估計至少在60nmol/L[24]。維生素D對跌倒的影響可能是通過提高肌肉強度和平衡能力來實現(xiàn)的。

維生素D的使用方法和使用中的注意事項

最廉價的維生素D補充是接受日照，在陽光充足的夏天，淺膚色個體暴露雙臂和腿于陽光下5～10min，即可獲得相當于3000IU的維生素D[1]。盡管人們擔憂長時間暴露于陽光下會增加皮膚癌的風險和加速皮膚老化，但對于不愿或不能接受口服補充者仍然是一種可行的選擇。

IOM[12]對維生素D攝入的推薦量是：男女兩性1～70歲，600IU/d；70歲以上800IU/d，對于老年人該推薦量是基于對BMD和骨折風險的影響的研究結果。IOM推薦血清25(OH)D達到50nmol/L能滿足97.5%人群的需求，但是，將血清25(OH)D的平均目標值定為50、75nmol/L還是其他值尚缺乏共識。一些專業(yè)機構推薦75nmol/L為目標值[25]。

每日攝入800IU的維生素D并不足以將一半老年人群的25(OH)D水平提升至75nmol/L，對于低25(OH)D中度風險者，需要800～1000IU/d以維持血清25(OH)D水平在75nmol/L；而維生素D缺乏高風險者，如皮膚產生維生素D有限的人群(如深色皮膚者、戶外活動少、使用防曬霜和保護性衣著者、高緯度)，肥胖者、吸收不良和其他情況如影響維生素D吸收或改變其代謝者，需要高于800～1000IU/d[2]。補充維生素D提升血清25(OH)D水平與初始血清25(OH)D水平有關。每補充100IU維生素D，血清25(OH)D水平增加0.7～1.0ng/ml。當初始水平較低時，補充后提升較高；而初始水平較高時則提升較低[25]。不過，最近的劑量反應研究[26]表明，這種關系的描述過于簡單化，因為劑量反應是非線性的，而是二次函數(shù)關系，即當初始血清25(OH)D低于50nmol/L時，每補充100IU維生素D，血清25(OH)D實際增加是上述數(shù)值的4倍多。也就是說，補充600～800IU/d將使幾乎所有個體的血清25(OH)D水平超過50nmol/L；而補充1600～2000IU/d則將使所有個體血清25(OH)D超過75nmol/L。目前，尚無單獨使用維生素D的安全性數(shù)據，IOM推薦老年人補充劑量為600～800IU/d，可耐受劑量上限為4000IU/d，這并非是一個推薦攝入量，而是避免中毒的指導意見。盡管IOM指南推薦50歲以上的人群攝入劑量為鈣1200mg/d、維生素D 800～1000IU/d，但也缺乏安全性的討論，主要是因為缺乏不同劑量的研究數(shù)據[12]。而WHI[11]在36000例女性為期7年的研究中發(fā)現(xiàn)，補充維生素D 400IU/d和碳酸鈣1000mg/d，腎結石的發(fā)生率增加17%。目前尚缺少長期毒性的數(shù)據，但NHANES Ⅲ[8]的數(shù)據顯示，一旦血清25(OH)D水平超過125nmol/L，就會增加全因死亡率。因此，保守地使用鈣和維生素D，期待進一步的研究結果是明智的?；钚跃S生素D，即骨化三醇，可能是GFR低于40ml/(min·1.73m2)的老年人更好的選擇，因為此時25(OH)D轉換為1,25(OH)2D受損。低GFR常伴有身體活動能力下降和跌倒風險增加[27]?；钚跃S生素D起效快、半衰期短(4～6h)、治療窗窄，劑量過大可發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥。有兩種規(guī)格，0.25、0.5μg/粒；常用劑量為0.25μg，每日兩次。為防止發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥，鈣的攝入應限于600～800mg/d[28]。

結 語

低維生素D狀態(tài)在全球普遍存在。雖然其發(fā)生原因很復雜，大氣污染、人們生活方式的變化、各種疾病和藥物對維生素D獲取和代謝的影響都可成為其發(fā)生的原因，但衰老導致的生理和行為方式的變化是一重要因素，使骨質疏松成為發(fā)生維生素D缺乏的高危人群。大量研究表明，維生素D缺乏不僅是骨質疏松發(fā)病的重要機制之一，也是增加跌倒風險、增加骨折發(fā)生的因素。相應地，補充維生素D使血清25(OH)D水平達目標值(50或75nmol/L)，不僅可增加骨密度，還可增強肌肉功能和平衡能力從而降低跌倒風險。因此，補充維生素D并聯(lián)合鈣成為骨質疏松防治的基本措施。活性維生素D因其作用不受腎功能的影響，是老年人的一個重要選擇，對降低跌倒有重要作用，但其治療窗窄，過量可導致高鈣血癥和高鈣尿癥，使用時必要加強血、尿鈣監(jiān)測，同時限制鈣的攝入在600～800mg/d。而普通維生素D安全范圍較寬，上限在4000IU/d，一般是安全的。

[1] Holick MF. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med, 2007, 357(3)： 266-281.

[2] Clifford J Rosen. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Eeighth Edition[M]. 鄧偉民,劉豐,譯. Eeighth Edition. U.S.A： John Wiley& Sons, Inc, 2013.

[3] Health and Social Care Information Centre. Health Survey for England-2008： Physical activity and fitness[EB/OL]. http：//www.hscic.gov.uk/pubs/hse08physicalactivity, 2009-12-17.

[4] Holick MF, Matsuoka LY, Wortsman J. Age, Vitamin D, and solar ultraviolet[J]. Lancet, 1989, 2(8671)： 1104-1105.

[5] Francis RM, Peacock M, Barkworth SA. Renal impairment and its effects on calcium metabolism in elderly women[J]. Age Ageing, 1984, 13(1)： 14-20.

[6] Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age-related changes in the 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(1)： 185-191.

[7] Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age[J]. J bone Miner Res, 2004, 19(2)： 265-269.

[8] Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, et al. Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U.S adults[J]. J bone Miner Res 2009, 24(5)： 935-942.

[9] Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Positive association between 25-hydroxyvitamin D levels and bone mineral density： A population-based study of younger and older adults[J]. Am J Med, 2004, 116(9)： 634-639.

[10] Ensrud KE, Taylor BC, Paudel ML, et al. Osteoporotic fractures in men study group. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and rate of hip bone loss in older men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(8)： 2773-2780.

[11] Jockson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures[J]. N Engl J Med, 2006, 354(10)： 669-683.

[12] Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D[EB/OL]. http：//www.iom.edu/reports/2010/dietary-referenceintakes-for-calcium-and-vitamin-d.aspx, 2010-11-30.

[13] Reid D, Toole BJ, Knox S, et al. The relation between acute changes in the systemic inflammatory response and plasma 25-hydroxyvitamin D after elective knee arthroplasty[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93(5)： 1006-1011.

[14] Chapuy MC, Arlet ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fracture in the elderly women[J]. N engl J Med, 1992, 327(23)： 1637-1642.

[15] DIPART(Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trial)Group. Patient level pooled analysis of 68500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe[J]. Bri Med J, 2010, 340： b5463.

[16] Chung M, Lee J, Tererasawa T, et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures：an updated metaanalysis for the U.S. Preventive Services Task Force[J]. Ann Intern Med, 2011, 155(12)： 827-838.

[17] Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, wong JB, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency：a metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Arch Intern Med, 2009, 169(6)： 551-561.

[18] Ringe JD. The effect of vitamin D on falls and fractures[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2012, 72(suppl 243)： 73-78.

[19] Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lowerextremity function in both active and inactive person aged＞or=60y[J]. Am J Clin Nutr, 2004, 80(3)： 752-758.

[20] Wicherts IS, vanSchoor NM, Boeke AJ, et al. Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(6)： 2058-2065.

[21] Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, et al. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength： A systematic review and metaanalysis[J]. Osteoporos Int, 2011, 22(3)： 859-871.

[22] Bischoff-Ferrari HA, Stahelin HB, Dick W, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on fall： A randomized controlled trial[J]. J Bone Miner Res, 2003, 18(2)： 343-351.

[23] Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav JE, et al. Fall prevention with vitamin D[J]. Author's reply Bri Med J, 2011, 342： d2608.

[24] Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stechelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D： A metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Bri Med J, 2009, 339： b3692.

[25] Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency：An Endocrine Society Clincal Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7)： 1911-1930.

[26] Gallagher JC, Sai A, Templin T 2nd, et al. Dose response to vitamin D supplementation in postmenopausal women： A randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2012, 156(6)： 425-437.

[27] Dukes L, Schacht E, Runge M. Independent from muscle power and balance performance,a creatinine clearance below 65ml/min is a significant and independent risk factor for falls and fall-related fractures in elderly men and women diagnosed with osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2010, 21： 1237-1245.