解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 谷偉軍

谷偉軍 畢業(yè)于解放軍軍醫(yī)學(xué)院，獲內(nèi)分泌代謝專業(yè)醫(yī)學(xué)博士?，F(xiàn)為解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。目前以第一作者發(fā)表論文30余篇。承擔(dān)北京市自然科學(xué)基金、中華醫(yī)學(xué)會(huì)課題、國(guó)際交流基金等課題?，F(xiàn)為北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員；《國(guó)際糖尿病雜志》青年編委，《藥品評(píng)價(jià)》編委，Journal of Diabetes Investigation英文審稿人。

隨著越來(lái)越多的二肽基肽酶-4(dipeptidy peptidase-4，DPP-4)抑制劑被研發(fā)并應(yīng)用于臨床，該類藥物日益受到業(yè)界的關(guān)注。DPP-4抑制劑可通過(guò)抑制體內(nèi)DPP-4酶的活性，減少胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)的降解，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的合成與分泌、抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝臟、肌肉、脂肪組織糖原合成，改善β細(xì)胞功能，從而達(dá)到降低血糖的效果。獨(dú)特的作用機(jī)制使得DPP-4抑制劑具有不增加體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不良反應(yīng)少等安全性優(yōu)勢(shì)。盡管不同DPP-4抑制劑的作用機(jī)制相同，但由于藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)不同，在針對(duì)特殊人群的用藥方面仍存在很大差異。本文主要就現(xiàn)有DPP-4抑制劑在某些特殊人群中的應(yīng)用綜述如下。

在腎功能不全患者中的應(yīng)用

估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/(min·1.73m2)時(shí)，大多數(shù)口服降糖藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征將會(huì)改變，藥物清除率降低、腎糖異生作用減弱等原因?qū)е略擃惢颊叩脱羌捌渌涣挤磻?yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1]。因此應(yīng)基于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征及患者腎功能水平綜合判斷，選擇合適的降糖藥物并注意劑量調(diào)整。

西格列汀主要通過(guò)腎臟代謝，75%～80%以原形的形式隨尿液排出。Masanori等[2]給予腎功能不全患者磺脲類、噻唑烷二酮類及DPP-4抑制劑等藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服西格列汀患者中，中度腎功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)為30～50ml/min]、重度腎功能不全(CrCl<30ml/min，進(jìn)行透析之前)、接受透析的終末期腎病患者的血漿西格列汀暴露量比腎功能正?；蜉p度受損(CrCl為60～90ml/min)患者分別高出約2.3倍、3.8倍和4.5倍，藥峰濃度(peak concentration，Cmax)增加1.4～1.8倍，但相對(duì)其他口服降糖藥物峰度的增加要少。提示中、重度腎功能不全患者可能需要調(diào)整西格列汀的用藥劑量。Bergman[3]等在30例患者中也做了類似的研究，其結(jié)果與上述基本一致。因此，建議西格列汀在中度腎功能不全患者中應(yīng)用時(shí)劑量減半(50mg/d)；在重度腎功能不全患者中應(yīng)用時(shí)應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的25%(25mg/d)[4]。另有報(bào)道指出，大劑量的西格列汀可能加重腎功能衰竭。因此，腎功能不全患者使用西格列汀時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能并相應(yīng)的調(diào)整用藥劑量。

維格列汀口服給藥后，約23%的原形藥物從腎臟排泄。有研究[5]顯示，對(duì)于輕、中和重度腎功能不全，以及需進(jìn)行血液透析的終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者，維格列汀的暴露量相對(duì)于腎功能正常的患者有所增加，且全身清除率降低。建議維格列汀可以在伴有輕度腎功能不全的患者中安全使用；由于其在中、重度腎功能不全患者或需要透析的ESRD患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦用于此類患者。

沙格列汀通過(guò)腎臟和肝臟排泄，單次給予5mg沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀及其活性代謝物分別為給藥劑量的24%和36%。一項(xiàng)單劑量、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照研究[6]入組不同程度腎功能不全和腎功能正常的人群以評(píng)估口服沙格列汀10mg在這些人群中的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示，輕度(50ml/min80ml/min)的人群分別高1.7、2.9、4.5倍。因此建議輕度腎功能不全患者服用沙格列汀無(wú)需調(diào)整劑量，中重度腎功能不全患者應(yīng)將劑量調(diào)整為2.5mg每日1次。

利格列汀主要通過(guò)腸肝循環(huán)經(jīng)糞便排出，僅5%左右通過(guò)腎臟排出。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究[7]評(píng)價(jià)利格列汀5mg劑量在輕、中、重度腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示，所有組的利格列汀的原形藥物的腎排泄均低于給藥劑量的7%，且不同程度的腎功能不全并未影響利格列汀的藥時(shí)曲線。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[8]擬評(píng)估利格列汀在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并重度腎功能不全的患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性。該研究納入133例T2DM[糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)為7.0%～10.0%]合并重度腎功能不全[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]患者，在原有降糖藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受利格列汀5mg，1次/d(n=68)或安慰劑(n=65)治療1年。12周時(shí)，利格列汀組HbA1c降低0.76%，安慰劑組降低0.15%，兩組相差0.61%(P<0.0001)。1年時(shí)，利格列汀組HbAlc與基線相比降低0.71%，安慰劑組則升高0.01%，兩組差異顯著。1年間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似(94.1% vs 92.3%)，各有3例嚴(yán)重低血糖發(fā)生。利格列汀對(duì)腎功能影響與安慰劑一致[eGFR改變-0.2 vs -2.2ml/(min·1.73m2)]，未發(fā)生藥物相關(guān)的腎功能衰竭。這項(xiàng)研究顯示，利格列汀用于重度腎功能不全的T2DM患者，具有良好的有效性和安全性。綜上所述，利格列汀可在不同程度的腎功能不全患者中應(yīng)用，且均不需調(diào)整劑量。

阿格列汀給藥劑量的60%～71%以原形經(jīng)尿液排泄。建議輕度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量，中度腎功能不全的患者劑量減半(12.5mg，1次/d)，重度腎功能不全的患者劑量減少至25%(6.25mg，1次/d)。

在肝功能不全患者中的應(yīng)用

Porepa[9]等匯總了438069例新診斷的成年糖尿病患者的信息，對(duì)其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，新診斷的糖尿病患者顯示出更高的進(jìn)展性肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)，同時(shí)一些藥物代謝過(guò)程中的產(chǎn)物也會(huì)對(duì)肝臟造成損害。因此需要關(guān)注降糖藥物在肝功能不全患者中使用的劑量調(diào)整。

一項(xiàng)開放性研究[10]納入10名中度肝功能不全的患者(男女各5名)，均給予西格列汀口服單一劑量(100mg/d)，并且與健康人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組平均0～∞的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under serum drug concentration，AUC)和Cmax雖然存在數(shù)據(jù)上的差別，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。建議西格列汀用于輕、中度肝功能不全患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量；目前尚無(wú)重度肝功能不全患者使用西格列汀的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦使用。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、平行對(duì)照研究[11]考察了輕、中、重度肝功能不全對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。維格列汀單次給藥后，其暴露水平在輕度和中度肝功能不全的患者中降低(分別降低20%和8%)，在重度肝功能不全的患者中升高了22%，但是這些暴露水平的變化與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒(méi)有相關(guān)性。提示維格列汀在肝功能不全患者中應(yīng)用不需要調(diào)整劑量，然而根據(jù)其說(shuō)明書，不推薦給藥前血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍的患者使用該藥物。

一項(xiàng)有關(guān)沙格列汀的單劑量、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照研究[6]顯示，輕、中、重度肝功能不全患者相較于肝功能正常人群，沙格列汀的暴露量分別增加了10%、38%和77%；代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀的暴露量較肝功能正常人群分別下降了22%、7%和33%。因此建議沙格列汀慎用于中度肝功能不全患者，不推薦用于重度肝功能不全患者。

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、平行對(duì)照、單中心研究[12]入組輕度(n=8)、中度(n=9)、重度(n=8)肝功能受損患者以及8名健康受試者，分別給予利格列汀5mg qd，7天后比較利格列汀在這些患者中的暴露量(平均AUC)與健康受試者的差別。結(jié)果顯示，輕、中度肝功能受損患者中穩(wěn)態(tài)利格列汀的暴露量稍低于肝功能正常者，重度肝功能受損患者中穩(wěn)態(tài)利格列汀的暴露量與肝功能正常者相似，即輕、中、重度肝功能受損均沒(méi)有導(dǎo)致利格列汀暴露量的增加，提示肝功能受損患者應(yīng)用利格列汀無(wú)需調(diào)整劑量。

目前尚缺乏阿格列汀在肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，建議其在肝功能檢查結(jié)果異常的患者中謹(jǐn)慎使用。如果患者報(bào)告提示發(fā)生可能肝損傷的癥狀，迅速進(jìn)行肝功能檢查。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高和肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用阿格列汀。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不建議在此類患者中再次使用阿格列汀。

結(jié) 語(yǔ)

DPP-4抑制劑作為治療T2DM的一類新藥，由于其獨(dú)特的降糖機(jī)理以及良好的安全性而日益受到廣泛關(guān)注，但DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中，特別是在肝、腎功能不全的特殊糖尿病患者中使用還需要謹(jǐn)慎，建議選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，同時(shí)應(yīng)注意劑量的調(diào)整，此外還需要不斷的積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

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