解放軍第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科 李全民

李全民 博士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，北京師范大學(xué)、蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院兼職教授。軍隊(duì)內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京糖尿病學(xué)會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)北京內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)理事，第二炮兵內(nèi)分泌專(zhuān)委會(huì)主任委員，中華糖尿病協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。《中國(guó)組織工程與臨床康復(fù)》《糖尿病臨床》編委，《中華糖尿病》雜志審稿專(zhuān)家。獲軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)八項(xiàng)，獲得五項(xiàng)省市級(jí)科技成果獎(jiǎng)。在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文100余篇。

引 言

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)學(xué)手段，結(jié)合流行病學(xué)、決策學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科研究成果，全方位地分析藥物治療備選方案(包括非藥物治療方案)的成本、效益、效果或效用，考查某種疾病的治療方案或某一項(xiàng)醫(yī)療衛(wèi)生政策的社會(huì)效應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，為臨床合理用藥和制定最佳的疾病防治措施提供科學(xué)依據(jù)，有效提高醫(yī)藥資源的配置和利用效率，保證用藥的安全、高效、經(jīng)濟(jì)[1]。糖尿病是目前花費(fèi)多、負(fù)擔(dān)沉重的慢性病之一，發(fā)病率正在全球范圍迅速增高?；?007年糖尿病發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年2型糖尿病患者的疾病負(fù)擔(dān)為4501億元[2]，將給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。成本效用指標(biāo)是藥物治療的最常用評(píng)價(jià)指標(biāo)，糖尿病藥物的成本-效率評(píng)價(jià)可以幫助患者和醫(yī)生根據(jù)成本和效益來(lái)作出合理的決定，以保證治療收益的最大化[3]。

在糖尿病控制中，除了應(yīng)定期作代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)重視對(duì)治療滿意度、生活方式、疾病控制目標(biāo)等糖尿病非代謝類(lèi)相關(guān)因素的監(jiān)控。一些學(xué)者將良好的生活方式、滿意的生活質(zhì)量稱(chēng)為功能性健康狀態(tài)[4]，這種身心狀態(tài)將對(duì)提高臨床治療效果、改善患者生活質(zhì)量等具有非常重要的意義[5,6]。

雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30由30%門(mén)冬胰島素和70%精蛋白門(mén)冬胰島素構(gòu)成，兼有短效胰島素起效迅速和中效胰島素作用時(shí)間較長(zhǎng)的特點(diǎn)。近年來(lái)，由于雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30的廣泛使用，在其療效和安全性等常用臨床評(píng)價(jià)研究之外，眾多學(xué)者對(duì)其成本效用、生活質(zhì)量和治療滿意度方面進(jìn)行了研究和評(píng)價(jià)。

雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療的成本效用臨床研究

成本效用用于評(píng)價(jià)糖尿病及其并發(fā)癥治療的直接和間接醫(yī)療花費(fèi)是否達(dá)到了預(yù)期的臨床獲益。具體花費(fèi)包括藥物費(fèi)用、相關(guān)檢查費(fèi)用、急性及慢性并發(fā)癥的治療費(fèi)用以及誤工費(fèi)用等[7]。

瑞士成果研究中心的效果評(píng)價(jià)中心(center for outcomes research，CORE)糖尿病模型是目前評(píng)價(jià)糖尿病治療與經(jīng)濟(jì)學(xué)最常用的研究工具。該模型是一個(gè)已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)模擬工具，通過(guò)分析不同治療方案引起患者發(fā)生心血管疾病、眼部疾病、低血糖、腎病和腎衰竭、神經(jīng)病變、足潰瘍、截肢、卒中、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒以及死亡等并發(fā)癥的可能性來(lái)評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期的健康結(jié)局和醫(yī)療花費(fèi)，同樣也評(píng)價(jià)諸如低血糖等不良事件的花費(fèi)[8]。

由于各國(guó)家醫(yī)療制度和花費(fèi)存在一定的差異，從一個(gè)國(guó)家患者的數(shù)據(jù)來(lái)做出相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)有失偏頗。出于這種情況，使用國(guó)別化的研究隊(duì)列、花費(fèi)、實(shí)際資料、醫(yī)療信息等作為臨床可利用的數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合正在進(jìn)行的大型觀察性研究結(jié)果，可提供對(duì)應(yīng)不同國(guó)家的、真實(shí)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。

INITIATE研究[9]是一項(xiàng)對(duì)比雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30和基礎(chǔ)胰島素在2型糖尿病患者中的療效和安全性的全球性大型隨機(jī)對(duì)照研究。該研究結(jié)果證實(shí)，較甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物，雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30組患者糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)降幅更大(-2.79% vs -2.36%)。另一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行、國(guó)際多中心研究——OnceMix研究[10]，比較雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30每日1次方案與甘精胰島素每日1次方案作為胰島素起始策略的療效和安全性。對(duì)亞洲人群為期26周的觀察顯示，與甘精胰島素相比，雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30組HbA1c降幅更大(-1.25% vs -0.9%，P=0.015)，餐后及睡前血糖控制更好。

總醫(yī)療花費(fèi)不僅包括糖尿病直接醫(yī)療花費(fèi)，也包括其相關(guān)并發(fā)癥治療花費(fèi)。因此，在CORE模型評(píng)估中，如果治療A較治療B可降低并發(fā)癥發(fā)生頻率或推遲并發(fā)癥發(fā)生時(shí)間，則認(rèn)為治療A較治療B花費(fèi)更低。在此基礎(chǔ)上，一項(xiàng)研究[11]利用CORE模型對(duì)OnceMix和INITIATE研究的中國(guó)亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，在OnceMix研究中，每日1次雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30較甘精胰島素增加患者預(yù)期壽命0.04年(12.37年 vs 12.33年)，減少每例患者直接醫(yī)療花費(fèi)59710元 (229911元/例 vs 289621元/例)；在INITIATE研究中每日2次雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30較甘精胰島素增加患者預(yù)期壽命0.08年(12.99年 vs 12.91年)，減少每例患者直接醫(yī)療花費(fèi)107349元(303142元/例 vs 410491元/例)。Goodall[12]等對(duì)INITIATE研究在挪威的亞組數(shù)據(jù)分析結(jié)果同樣證實(shí)了雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30較甘精胰島素治療可增加患者預(yù)期壽命0.21年(13.10年 vs 12.89年)，增加質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命(quality-adjusted life expectancy，QALE)0.21質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)(9.16 vs 8.96)。同時(shí)，雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療組較甘精胰島素組減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥總花費(fèi)10367克朗(396475克朗 vs 406842克朗)。同時(shí)，INITIATE研究在美國(guó)和英國(guó)的數(shù)據(jù)分析[13,14]結(jié)果顯示，雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療在可接受的花費(fèi)范圍內(nèi)可達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)，治療性價(jià)比高。

IMPROVE研究[15]是2006年在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)的一項(xiàng)為期26周的開(kāi)放性、非隨機(jī)、非干預(yù)性、觀察性研究，旨在評(píng)估雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30在血糖控制不佳2型糖尿病患者中的安全性和有效性。全球范圍內(nèi)入組患者5萬(wàn)多例，其中中國(guó)入組患者21379例，占總?cè)虢M人數(shù)的42.3%。我國(guó)學(xué)者應(yīng)用CORE模型，基于IMPROVE研究的中國(guó)2型糖尿病患者臨床數(shù)據(jù)，利用成本效用分析方法測(cè)算患者終身(30年)的成本與健康結(jié)果[16]。研究者根據(jù)患者從使用預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)用雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療26周后的臨床數(shù)據(jù)，模擬終身結(jié)果，結(jié)果顯示總直接醫(yī)療成本減少4485元，QALYs增加0.654年。同時(shí)，研究的敏感性分析驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)定性。

雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療的生存質(zhì)量和治療滿意度臨床研究

WHO將生存質(zhì)量(Quality of life，QOL)列為新一代健康指標(biāo)，目前也成為評(píng)價(jià)糖尿病病情的重要指標(biāo)之一，對(duì)于疾病的臨床觀察、治療方案的選擇、醫(yī)療衛(wèi)生決策有重要的意義[17]。同時(shí)，提高治療滿意度可改善患者的治療依從性、護(hù)理花費(fèi)和自我管理行為[18]。

Haddad等[19]對(duì)A1chieve研究中2818例從甘精胰島素(n=1395)及中性魚(yú)精蛋白胰島素(n=1423)調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療患者的亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討其療效、安全性及對(duì)生活質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示，患者調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療24周后，低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為15.5% vs 9.7%(P<0.001)和12.3% vs 9.9%(P<0.05)]；嚴(yán)重低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為2.5% vs 0.08%(P<0.001)和1.2% vs 0.08%(P<0.001)]；夜間低血糖事件顯著降低[基線 vs 24周：中性胰島素和甘精胰島素治療分別為7.2% vs 3.5%(P<0.001)和5.4% vs 3.9%(P<0.05)]。同時(shí)，換為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療后患者HbA1c、空腹血糖以及餐后血糖水平均顯著降低(P<0.001)，兩組患者健康相關(guān)生活質(zhì)量均顯著改善(P<0.001)。楊文英等[20]以歐洲生活質(zhì)量5維(EuroQol-5 dimensions，EQ-5D)調(diào)查問(wèn)卷的形式搜集了A1chieve研究中中國(guó)130個(gè)城市醫(yī)院的8578例2型糖尿病患者數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療對(duì)患者生存質(zhì)量的影響。隨訪24周后，患者EQ-5D直觀模擬標(biāo)度尺生存質(zhì)量評(píng)分增加6.2(P<0.001，75.8～82.0)，EQ-5D指數(shù)評(píng)分增加0.018(P<0.001，0.875～0.893)，無(wú)死亡、疼痛/不適、以及焦慮/抑郁EQ-5D維度問(wèn)題的患者比例顯著增加(P< 0.001，分別為88.4%～91.4%、77.3%～82.8%、74.2%～77.1%)。同時(shí)，對(duì)A1chieve研究40122例患者不同年齡段亞組進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，無(wú)輪患者處于何年齡，使用雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療均可顯著改善患者的生存質(zhì)量[21]。

一項(xiàng)研究[22]使用胰島素治療滿意度調(diào)查問(wèn)卷(the Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)對(duì)入組INITIATE研究中的233例患者進(jìn)行調(diào)查，分析影響患者接受2次/d雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30和1次/d甘精胰島素治療的因素。結(jié)果顯示，患者的神經(jīng)病變和日間低血糖事件發(fā)生次數(shù)對(duì)于治療滿意度具有顯著負(fù)面影響，同時(shí)治療的有效性可顯著提高治療滿意度。提示增加治療有效性和減少并發(fā)癥的發(fā)生可提高患者治療滿意度。對(duì)IMPROVE研究17488例患者的數(shù)據(jù)分析[23]結(jié)果顯示，自口服降糖藥物調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療后可顯著改善糖尿病藥物治療滿意度(DiabMedSat)測(cè)試中總體、治療負(fù)擔(dān)、癥狀和療效以及治療滿意度等方面的評(píng)分(P< 0.001)。同時(shí)，對(duì)于IMPROVE研究中數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，癥狀和治療負(fù)擔(dān)領(lǐng)域治療滿意度與HbA1c達(dá)標(biāo)顯著正相關(guān)，同時(shí)體重增加和經(jīng)歷低血糖事件與治療滿意度顯著負(fù)相關(guān)。對(duì)IMPROVE研究印度人群(n=349)的數(shù)據(jù)分析[24]呈現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果。自口服降糖藥物調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療后患者整體治療滿意度，以及治療負(fù)擔(dān)、臨床癥狀和療效等方面均得到了顯著改善(P<0.001)。同時(shí)，日本IMPROVE研究[25]的數(shù)據(jù)也證實(shí)了自口服降糖藥物調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療后患者的治療負(fù)擔(dān)(P=0.041)、臨床癥狀(P<0.001)以及療效(P=0.049)均有顯著改善。PRESENT研究為多中心、前瞻性、開(kāi)放性國(guó)際多中心臨床觀察研究，高妍等[26]對(duì)中國(guó)PRESENT研究中1989例自人胰島素調(diào)整為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，評(píng)價(jià)其治療的安全性、有效性及治療滿意度。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后患者HbA1c、空腹血糖水平和餐后血糖水平均較換藥前顯著改善，先前使用長(zhǎng)效胰島素治療的患者低血糖發(fā)生率顯著降低。同時(shí)，自人胰島素?fù)Q為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療后，≥96.7%的患者及≥84.7%的醫(yī)生對(duì)治療滿意或非常滿意。

小 結(jié)

隨著對(duì)糖尿病研究的不斷深入以及各相關(guān)學(xué)科間交叉研究的增多，人們對(duì)于糖尿病藥物治療的成本效用、生存質(zhì)量和治療滿意度等新的臨床概念的研究日趨完善和豐富。而且，這些新的臨床概念在對(duì)治療的指導(dǎo)方面也具有非常重要的意義。雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30上市以來(lái)，多個(gè)大型臨床研究對(duì)治療的成本效用、生存質(zhì)量和治療滿意度進(jìn)行了科學(xué)分析評(píng)價(jià)，結(jié)果證實(shí)雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30成本效用佳，可顯著改善患者的生存質(zhì)量和治療滿意度。上述結(jié)果在中國(guó)人群的數(shù)據(jù)中也得到了印證，從更為寬泛的角度證實(shí)了我國(guó)糖尿病患者使用門(mén)冬胰島素治療可達(dá)到良好的臨床結(jié)局。

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