鄭玉國(guó), 郭晴晴, 王清河, 文 青, 周 莉, 張國(guó)義(興義民族師范學(xué)院 綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所 民族藥用生物資源研究與開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室,貴州 興義 562400)

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新型含吡唑基1,2,4-三唑衍生物的合成*

鄭玉國(guó), 郭晴晴, 王清河, 文 青, 周 莉, 張國(guó)義
(興義民族師范學(xué)院 綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所 民族藥用生物資源研究與開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室,貴州 興義 562400)

以1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮為起始原料，經(jīng)氯甲?；?、氧化、酯化、肼解、成鹽及閉環(huán)反應(yīng)制得4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(6)； 6與苯甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)制得4-苯甲亞胺基-5-(5-氯-3-甲基-1-苯基)吡唑-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(7)； 7與對(duì)硝基芐氯反應(yīng)合成了2個(gè)新型含吡唑基1,2,4-三唑化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析表征。

吡唑啉酮; 1,2,4-三唑衍生物; 合成

1,2,4-三唑是易降解、毒性低、殺菌、殺蟲(chóng)、抗病毒和除草的農(nóng)藥活性基團(tuán)，在農(nóng)藥領(lǐng)域具有良好的開(kāi)發(fā)前景[1-8]。目前已開(kāi)發(fā)出了三唑酮、氨唑草酮和三唑磷等數(shù)十個(gè)高效低毒的1,2,4-三唑農(nóng)藥品種。吡唑雜環(huán)化合物在植物體內(nèi)具有良好的內(nèi)吸傳導(dǎo)性能，結(jié)構(gòu)多樣易于修飾。該類(lèi)化合物顯示出良好的生物活性，如具有止痛、抗炎、抗菌、抗腫瘤、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)、殺蟲(chóng)和抗病毒等藥理活性[9-13]。目前已有呋吡菌胺、吡噻菌胺和吡蟲(chóng)酰胺等幾十個(gè)吡唑藥物已商品化。

Scheme 1

本課題組[14-15]曾報(bào)道1,2,4-三唑類(lèi)衍生物的合成，并對(duì)其生物活性進(jìn)行了初步研究，取得了一定成果。在此基礎(chǔ)上，本文以1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮為起始原料，經(jīng)氯甲酰化、氧化、酯化、肼解、成鹽和閉環(huán)反應(yīng)制得4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(6)； 6與苯甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)制得4-苯甲亞胺基-5-(5-氯-3-甲基-1-苯基)吡唑-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(7)； 7與對(duì)硝基芐氯反應(yīng)合成了2個(gè)新型的含吡唑基1,2,4-三唑化合物——3-(4-硝基苯甲硫基)-N-苯次甲基-5-(5-氯-2-甲基-4-苯基吡唑)-4H-1,2,4-三唑-4-胺(8)和3-(5-氯-2-甲基-4-苯基吡唑)-6-苯基-7-(4-硝基苯基)-5H-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪(9)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-5型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400 Hz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入DMF 27 mL，攪拌下于0 ℃緩慢滴加POCl3153 g(1.0 mol )，滴畢，緩慢加入1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮20.9 g(0.12 mol)，加畢，于80 ℃反應(yīng)5 h[TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]。冷卻至室溫，緩慢倒入100 mL冰水中，靜置2 h；抽濾，濾餅干燥，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體3-甲基-1-苯基-5-氯-4-甲醛基吡唑(1)，收率82%， m.p.142 ℃～144 ℃。

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 11.1 g(0.05 mol)和水100 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)5 min；緩慢滴入KMnO411.85 g(0.075 mol)水(200 mL)溶液，滴畢，于70 ℃反應(yīng)8 h(TLC檢測(cè)，展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。冷卻，用10%KOH溶液調(diào)至pH 10，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸酸化，抽濾，濾餅干燥，用甲醇重結(jié)晶得白色粉末3-甲基-1-苯基-5-氯-4-吡唑甲酸(2)，收率93%， m.p.240 ℃～242 ℃。

(3) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 118.5 g(0.5 mol)和無(wú)水甲醇250 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)5 min；緩慢滴入濃硫酸10 mL，滴畢，回流反應(yīng)8 h(TLC檢測(cè)，展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。冷卻，旋蒸脫溶，用飽和NaHCO3溶液洗滌(有白色固體析出)，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯(3)，收率65.7%, m.p.179 ℃～180 ℃。

(4) 4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 12.5 g(0.05 mol)，無(wú)水甲醇10 mL和80%水合肼20 mL，攪拌下回流反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè),展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。冷卻，抽濾得白色片狀固體1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼(4)，收率74.2%, m.p.164 ℃～166 ℃。

(5) 5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 6.28 g(0.025 mol)，無(wú)水乙醇200 mL和氫氧化鉀1.4 g(0.025 mol)，攪拌下于室溫反應(yīng)5 min；緩慢滴加二硫化碳2.28 g(0.030 mol)，滴畢，反應(yīng)12 h。抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，干燥得白色固體N-(1-苯基-3-甲基-5-氯)吡唑甲酰肼基二硫代甲酸鉀(5)，收率75.2%, m.p.>250 ℃。

(6) 6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 3.65 g(0.010 mol)和80%水合肼30 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè),展開(kāi)劑：A=3 ∶1)。自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液用10%鹽酸調(diào)至中性(析出固體)，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色粉末6，收率65.8%, m.p.266 ℃～268 ℃；1H NMRδ: 14.01(s, 1H, NH), 7.62～7.53(m, 5H, PhH), 5.65(s, 2H, NH2), 2.29(s, 3H, CH3); IRν: 3 436, 3 253, 3 064, 1 632, 1 596, 1 453, 1 363 cm-1； MSm/z: 307.18{[M+H]+}； Anal.calcd for C12H11N6SCl: C 46.98, H 3.61, N 27.39; found C 47.12, H 3.83, N 27.66。

(7) 7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入無(wú)水乙醇30 mL， 6 3.07 g(0.010 mol)和苯甲醛1.27 g(0.012 mol)，攪拌使其溶解；加入冰醋酸5滴，于65 ℃反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè),展開(kāi)劑：A=5 ∶1)。冷卻，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色片狀固體7，收率72%, m.p. 215 ℃～217 ℃；1H NMRδ: 14.39(s, 1H, NH), 9.99(s, 1H, NCH), 7.86～7.50(m, 10H, PhH), 2.30(s, 3H, CH3); IRν: 3 108, 2 950, 2 550, 1 614, 1 601, 1 590, 1 560, 1 470, 1 372, 1 279, 822 cm-1； MSm/z: 395.22{[M+H]+}； Anal.calcd for C19H15N6SCl: C 57.79, H 3.83, N 21.28; found C 57.83, H 3.97, N 21.42。

(8) 8的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 2 mL和7 0.40 g(0.001 mol)，攪拌使其溶解；依次加入蒸餾水30 mL和3%氫氧化鈉水溶液10 mL，加畢，于室溫反應(yīng)10 min；加入對(duì)硝基氯化芐0.21 g(1.2 mmol),反應(yīng)24 h(TLC檢測(cè),展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。分液，水相用乙酸乙酯(4×30 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水MgSO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1)純化得白色粉末8,收率60.3%, m.p.172 ℃～174 ℃；1H NMRδ: 8.79(s, 1H, N=CH), 8.14(d,J=8.8 Hz, 2H, PhH), 7.76(d,J=8.8 Hz, 2H, PhH), 7.65～7.50(m, 10H, PhH), 4.56(s, 2H, SCH2), 2.27(s, 3H, CH3); IRν: 3 010, 2 931, 1 616, 1 589, 1 456, 1 436, 660 cm-1； Anal.calcd for C26H20N7O2SCl: C 58.92, H 3.80, N 18.50; found C 59.13, H 3.94, N 18.67。

(9) 9的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入7 0.40 g(1 mmol)， DMF 50 mL和K2CO30.1 g(1 mmol)，攪拌下加入對(duì)硝基氯化芐0.21 g(1.2 mmol)，于100 ℃反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè),展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。過(guò)濾,濾液減壓蒸餾，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3 ∶1)純化得白色片狀固體9,收率67.2%, m.p.206 ℃～208 ℃；1H NMRδ: 8.10(d,J=8.8 Hz, 2H, PhH), 7.74(d,J=8.8 Hz, 2H, PhH), 7.57～7.23(m, 11H, PhH， NH), 5.25(d,J=10.4 Hz, 1H, SCH), 4.99(t,J=10.4 Hz, 1H, NCH), 2.27(s, 3H, CH3); IRν: 3 159, 3 004, 2 950, 1 590, 1 524, 1 483, 669 cm-1； Anal.calcd for C26H20N7O2SCl: C 58.92, H 3.80, N 18.50; found C 59.21, H 3.99, N 18.77。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

1的合成通過(guò)Vilsmeier-Haack氯甲?；磻?yīng)引入醛基，POCl3既作為溶劑又作反應(yīng)試劑。

在2的合成中，需緩慢逐滴滴加KMnO4水溶液，以防止反應(yīng)放熱溫度急劇升高。

在4的合成中，需逐滴滴入80%水合肼，防止吡唑環(huán)5-Cl被NH2NH2取代，引起副反應(yīng)發(fā)生。

在5的合成中，CS2需緩慢滴入，防止反應(yīng)劇烈將吡唑苯甲酰肼包夾從而導(dǎo)致反應(yīng)不完全。

在7的合成中，加入冰乙酸作為催化劑，提供適宜的H+，生成羰基鹽正離子，更容易發(fā)生親核加成反應(yīng)。

7在NaOH水溶液中轉(zhuǎn)化為親核性更強(qiáng)的硫負(fù)離子,DMF作助溶劑，經(jīng)親核取代反應(yīng)合成8。

以K2CO3為縛酸劑,DMF為溶劑，7與對(duì)硝基氯化芐發(fā)生親核取代加成反應(yīng)合成9。

8中NO2的強(qiáng)吸電子作用使得CH2變活潑,推測(cè)其在加熱條件和K2CO3催化下，可與C=N雙鍵發(fā)生分子內(nèi)加成閉環(huán)轉(zhuǎn)化為9。

2.2 表征

1H NMR分析表明，6轉(zhuǎn)變?yōu)?后，NH2吸收峰消失，在低場(chǎng)(δ9.99)出現(xiàn)亞胺質(zhì)子吸收峰。 7轉(zhuǎn)變?yōu)?后，NH吸收峰消失，在δ4.56出現(xiàn)SCH2吸收峰；7轉(zhuǎn)變?yōu)?后， N=CH吸收峰消失，在δ5.25處出現(xiàn)SCH質(zhì)子吸收峰，其受N-CH偶合裂分為二重峰, 耦合常數(shù)為10.4 Hz；在δ4.99處出現(xiàn)N-CH質(zhì)子吸收峰，與NH及SCH偶合表現(xiàn)為三重峰, 耦合常數(shù)10.4 Hz。

IR分析表明，6轉(zhuǎn)變?yōu)?后，NH2伸縮振動(dòng)吸收峰消失，出現(xiàn)C=N(1 614 cm-1)吸收峰。7轉(zhuǎn)化為8和9后，新出現(xiàn)C-S-C伸縮振動(dòng)強(qiáng)吸收峰。8中由于吡唑及三唑環(huán)的共軛效應(yīng)，通過(guò)鏈傳遞致使C=N的電子云密度降低，因而向高場(chǎng)移動(dòng)，在1 616 cm-1出現(xiàn)C=N特征峰，在660 cm-1處新出現(xiàn)C-S-C伸縮振動(dòng)強(qiáng)吸收峰。9中，在669 cm-1處新出現(xiàn)C-S-C伸縮振動(dòng)強(qiáng)吸收峰，N-H伸縮振動(dòng)吸收峰出現(xiàn)在3 159 cm-1。

[1] 魏學(xué),鄭玉國(guó),薛偉,等. 新型1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑類(lèi)衍生物合成及抗病毒活性[J].合成化學(xué),2010,18(5):595-598.

[2] 陳文彬,金桂玉.α-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-β-芳基-β-芳硫基取代苯丙醇的合成及生物活性研究[J].應(yīng)用化學(xué),2002,19(6):527-530.

[3] 鮑小平,熊啟中,鄒林波,等. 2-芐硫基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙類(lèi)衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化學(xué),2013,21(1):53-57.

[4] Li F L, Dai B, Song H B,etal. Synthesis,structure,and fungicidal activity of triorganotin (4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzoates[J].Heteroat Chem，2009,20(7):411-417.

[5] Wang B L, Shi Y X, Ma Y,etal. Synthesis and biological activity of some novel trifluoromethyl-substituted 1,2,4-triazole and bis(1,2,4-triazole) Mannich bases containing piperazine rings[J].J Agric Food Chem,2010,58(23):5515-5522.

[6] Wang M H, Zhu R Z, Fan Z J,etal. Bitriazolyl acyclonucleosides synthesized via Huisgen reaction using internal alkynes show antiviral activity against tobacco mosaic virus[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21(1):354-357.

[7] 杜婕,杜海棠，桑維鈞,等. 新型3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代芐砜基-1,2,4-三唑的合成及其抑菌活性[J].合成化學(xué)，2014,22(4):485-488.

[8] 于賽男,李智超,胡英芝,等. 含三氟甲基和雙希夫堿化合物的合成與表征[J].合成化學(xué),2010,18(2):226-228.

[9] 楊金鳳,陶晶,李炳奇,等. 芳基吡唑腙及其雙雜環(huán)化合物的合成與抗菌活性[J].合成化學(xué),2009,17(2):151-154.

[10] 劉新華,白林山,王世范,等. 5-(2-羥基苯基)-3-甲基吡唑酰胺衍生物的合成與殺菌活性[J].合成化學(xué),2006,14(2):147-149.

[11] 閆啟東,徐俊,徐峰,等. 1-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,4,5-四嗪-3-基]酰肼及其衍生物的合成與表征[J].合成化學(xué),2011,19(6):709-713.

[12] 廖國(guó)輝,張陽(yáng),魏寧寧,等. 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酰胺類(lèi)衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化學(xué),2011,19(1):19-23.

[13] 王京,張磊,姚其正. 新型含1,3,4-噁二唑的吡唑類(lèi)化合物的合成及其抗腫瘤活性[J].合成化學(xué),2014,22(6):730-733.

[14] 鄭玉國(guó),魏學(xué),郭晴晴,等. 雙三唑席夫堿噠嗪酮衍生物合成及其生物活性[J].應(yīng)用化學(xué),2011,28(9):1028-1034.

[15] 鄭玉國(guó),薛偉,郭晴晴,等. 三唑席夫堿苯并吡喃酮衍生物合成及其抗病毒活性[J].合成化學(xué),2012,20(3):316-319.

Synthesis of Novel 1,2,4-Triazolo Derivatives Containing Pyrazole Unit

ZHENG Yu-guo, GUO Qing-qing, WANG Qing-he, WEN Qing, ZHOU Li, ZHANG GUO-yi
(Institute of Green Chemistry-Synthesis Technology, Key Laboratory of Research and Development of Ethnomedicinal Biological Resources, Xingyi Normal University for Nationalities, Xingyi 562400, China)

4-Amino-5-(5-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione(6) was afforded in six steps including chloromethylation, oxidation, esterification, hydrazidation, salt formation and cyclization from 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one. 4-Benzylideneamino-5-(5-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione(7) was then synthesized by condensation reaction of 6 with benzaldehyde. Two novel 1,2,4-triazolo derivatives containing pyrazole unit were synthesized by reaction of 7 with 1-(chloromethyl)-4-nitrobenzene. The structures were characterized by1H NMR, IR and elemental analysis.

pyrazolone; 1,2,4-triazolo derivative; synthesis

2015-02-09

貴州省教育廳自然科學(xué)研究項(xiàng)目(黔教科2010090); 貴州省高等學(xué)校教學(xué)質(zhì)量與教學(xué)改革工程資助項(xiàng)目(黔教高發(fā)[2012]426號(hào)和[2013]446號(hào)); 黔西南州科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013-6)

鄭玉國(guó)(1982-),男,漢族,山東壽光人,副教授,主要從事新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究。 Tel.0859-3568054, E-mail: yuguobaolong@163.com

O621.3； O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.08.0729