董 榆

（大理大學(xué)附屬醫(yī)院，云南大理 671000）

肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）是先天性心臟?。–ongenital Heart Disease，CHD）最常見的繼發(fā)性病變，CHD異常結(jié)構(gòu)的左向右分流導(dǎo)致肺血管阻力進行性升高，肺動脈壓力持續(xù)增高，肺血管重構(gòu)使右心功能進行性衰竭，嚴重者導(dǎo)致死亡。如果CHD缺損大，體肺分流持續(xù)存在，那么將導(dǎo)致肺血管損傷，如內(nèi)膜纖維化，中層增厚，叢狀病變等，從而引起肺血管阻力進行性增高，最終形成PAH〔1〕，肺動脈高壓新的靶向藥物不斷研發(fā)和臨床推廣使用，使CHD合并PAH患者的預(yù)后明顯改善，爭取手術(shù)矯治時機及術(shù)后降低PAH，努力改善肺動脈高壓患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。PDE-5（5型磷酸二酯酶）抑制劑西地那非在2005年6月被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于肺動脈高壓的治療〔2〕。本研究觀察服用西地那非前后患者的血流動力學(xué)和心功能的變化?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機選擇2012年1月至2014年10月我院心內(nèi)科門診及住院CHD并發(fā)PAH及CHD術(shù)后伴有PAH患者共27例。根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分級心功能II-IV級。其中男9例，女18例，年齡17～65歲，平均年齡（42±25）歲，室間隔缺損4例，房間隔缺損9例，動脈導(dǎo)管未閉5例，艾森曼格綜合征5例，CHD術(shù)后并發(fā)PAH4例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 入選患者常規(guī)使用強心、利尿、吸氧、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣離子拮抗劑、抗凝治療基礎(chǔ)上加用西地那非（商品名：萬艾可，輝瑞公司生產(chǎn)，批號H200528），20 mg/次，3次/d，維持治療并觀察12周。密切觀察血壓、心率變化及有無頭痛、臉紅等不良反應(yīng)。

1.2.2 觀察指標 ①用藥前及用藥后第12周，記錄心室率、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、6 min步行試驗（6MWT）、心功能、血氧含量。②患者取左側(cè)臥位，采用胸骨左緣第3～4肋間左心室長軸切面獲得左心室標準圖像，由專人連續(xù)測量3個心動周期，取其平均值。治療前后分別行超聲心動圖檢查（采用荷蘭PHILIPS 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0 MHz，測定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、短軸縮短率（FS）。③通過超聲心動圖估測右心室收縮末壓或肺動脈導(dǎo)管直接檢測肺動脈壓力。

1.3 療效判定 有效：心功能提高I級；顯效：心功能提高II級；無效：無改善或惡化〔3〕?？傆行蕿轱@效例數(shù)加上有效例數(shù)和總例數(shù)之比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計分析，用藥前后觀察指標采用雙樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

西地那非用藥后心功能改善I級11例，有效率40.7%，改善II級或以上15例，顯效率55.6%，總有效率96.3%。心功能未改善者1例，占3.7%，因用藥過程中發(fā)生低血壓收縮壓（SBP）＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），經(jīng)停藥后B.P恢復(fù)正常，并作為治療無效計算。治療12周，步行距離平均增加164 m，平均肺動脈壓力從58 mmHg降到42 mmHg，耐受性好，血氧飽和度從78%升至92%，紫紺減輕，心功能分級從平均3.35提高到2.01，射血分數(shù)從35%提高到46%，短軸縮短率從平均20%提高到25%，運動耐量、心功能、血氧飽和度均有顯著提高，對血壓、心率無顯著影響。安全性好，所有病例服藥期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

西地那非治療后，心功能及LVEF、FS、6MWT、SaO2、平均肺動脈壓力顯著改善（P＜0.01），服藥耐受性好，未出現(xiàn)肝腎功能異常。同時觀察到艾森曼格綜合征患者口服西地那非治療12周后，紫紺明顯減輕，運動耐量改善，且有2例CHD-PAH，出現(xiàn)雙向分流的患者，服藥后變?yōu)閱蜗蚍至?，血氧飽和度升?0%以上，已行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)服用西地那非治療。見表1。

表1 西地那非治療CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT檢測結(jié)果（±s）

表1 西地那非治療CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT檢測結(jié)果（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01。

臨床特征心功能I級LVEF/%FS/%6MWT/m HR/（次/min）SBP/mmHg DBP/mmHg RR/（次/min）SaO2/%平均肺動脈壓力LVEDD/mm LVESD/mm治療后2.01±0.48②46.10±8.53②25.36±6.23②482.00±54.00②95.00±8.00 142.00±9.00 87.00±6.00 25.00±3.00 92.00±4.00②42.00±7.00②45.30±4.20②35.20±1.70②治療前3.35±0.53 35.12±9.75 20.08±6.75 318.00±33.00 100.00±10.00 145.00±11.00 88.00±8.00 28.00±7.00 78.00±9.00 58.00±12.00 56.30±6.90 45.10±5.40

3 討論

西地那非是一種選擇性磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑，通過水解環(huán)核苷酸的磷酸二酯鍵調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，PDE抑制劑抑制了磷酸二酯鍵的水解，提高細胞內(nèi)cAMP和cGMP水平而發(fā)揮血管舒張作用〔4〕，通過抑制cGMP降解，擴張肺血管，使血管平滑肌松弛，擴張血管，降低肺動脈壓，同時其有抗血管內(nèi)皮增生作用，可以逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。CHD-PAH按照2003年WHO肺動脈高壓診斷分類標準，屬于第一類肺動脈高壓，其標準為靜息時肺動脈壓＞25 mmHg，運動時平均肺動脈壓＞30 mmHg〔5〕。肺血管中膜增厚和血管收縮是肺動脈高壓的重要機制。西地那非為PDE5的選擇性抑制劑，PDE5在肺血管平滑肌細胞中高度表達，特異性地抑制了PDE5，提高細胞內(nèi)cGMP水平而發(fā)揮肺血管舒張作用〔6〕。西地那非通過提高細胞環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，加強一氧化氮（NO）介導(dǎo)的血管舒張作用和抑制血管平滑肌細胞增生而應(yīng)用于CHD相關(guān)PAH的治療〔5〕。另外，西地那非還可以通過增加NO的反應(yīng)性，提高cCMP水平而發(fā)揮舒張作用〔7〕。本次臨床觀察提示CHD合并PAH應(yīng)用西地那非可以改善肺循環(huán)血流動力學(xué)，降低右心室后負荷，改善心功能，增加6 min步行距離，使CHD合并PAH患者的預(yù)后明顯改善，爭取手術(shù)矯治時機，對CHD矯治術(shù)后仍存在PAH的患者在停用擴張肺血管藥物后的繼續(xù)治療，以防止肺動脈壓力的反彈，本研究的觀察結(jié)果證實了西地那非用于治療CHD-PAH是安全有效的。

西地那非對心血管系統(tǒng)的作用較多，應(yīng)用前景非常廣泛，包括降低肺循環(huán)阻力和壓力，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細胞功能，調(diào)整心臟功能，增加冠狀動脈血流量，抗炎，降低血壓，調(diào)節(jié)自由基的生成，調(diào)節(jié)血小板的活性，增加腦血管的血流，促進神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)，抗纖維化作用，防止PAH相關(guān)右心室壓力負荷增加所致的右心室肥厚〔8〕。PDE-5抑制劑副作用有頭痛、低血壓、臉紅等。

西地那非的治療費用相對其他靶向藥物治療低廉，且耐受性良好，能廣泛普遍使用于CHD-PAH患者。本研究的觀察顯示西地那非治療CHD相關(guān)PAH取得了良好的效果，改善了患者的運動耐量、心功能，提高動脈血氧飽和度，對肺動脈有選擇性舒張作用，對體循環(huán)血流動力學(xué)影響小，因此，不僅能有效改善患者的心功能分級，運動耐量，肺循環(huán)血流動力學(xué)，還可延長到達臨床惡化時間，使CHDPAH患者的生活質(zhì)量和生存率得到明顯改善。

〔1〕張玉順，尹傳貴.結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療新進展〔M〕.西安：世界圖書出版西安公司，2008：763-767.

〔2〕Galie N，Ghofrani H A，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial nypertension〔J〕.N Engl J Med，2005，335：2148-2157.

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