張 瑤，李文虎，孫營營，嚴(yán) 亞

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000）

黃芪Astrgalus membranaceus為豆科草本植物膜莢黃芪、蒙古黃芪的干燥根，主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、山西、甘肅、黑龍江等地，春、秋二季采挖，除去須根和根頭，曬干〔1〕。黃芪含黃酮、苷類及多糖等成分，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓和較廣泛的抗菌作用。雖然黃芪的藥用歷史相當(dāng)悠久，但應(yīng)用到護(hù)膚領(lǐng)域的研究報道較少?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖具有擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)，增強(qiáng)皮膚的免疫力，使肌膚細(xì)膩，柔滑，有光澤，延緩肌膚衰老等，還可用于祛痘、痤瘡等〔2-3〕，是一種集營養(yǎng)、保健、治療為一體的中藥。當(dāng)前各藥廠生產(chǎn)的黃芪注射液中提取的是黃芪苷類，而黃芪多糖類物質(zhì)作為廢料處理。為實(shí)現(xiàn)資源的充分利用和提高附加物的經(jīng)濟(jì)價值，本文采用單因素和正交實(shí)驗(yàn)對黃芪多糖護(hù)膚品的基質(zhì)組成及制備工藝進(jìn)行了優(yōu)選，并進(jìn)行了穩(wěn)定性觀察，以此為黃芪多糖在護(hù)膚品方面的應(yīng)用與開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)器材

YP5102型電子天平（上海光正醫(yī)療儀器有限公司）；CP224C型分析天平（美國奧豪斯）；海爾冰箱（青島海爾股份有限公司）；101型電熱鼓風(fēng)干燥箱（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）；HWS24型電熱恒溫水浴鍋（上海一恒科技有限公司）；KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；LDZ4-0.8低速自動平衡微型離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠）。

黃芪提取液購自大理藥業(yè)股份有限公司，其余試劑均為國產(chǎn)分析純或藥用級。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 乳膏實(shí)驗(yàn)方法 軟膏劑的制備方法有研合法、熔融法和乳化法〔4〕。本實(shí)驗(yàn)選用乳化法制備軟膏劑。以乳膏基質(zhì)穩(wěn)定性及外觀性狀為考察指標(biāo)，設(shè)計(jì)單因素優(yōu)化乳化油相所需親水親油平衡值（Hydrophile Lipophilic Balance，HLB）、乳化溫度和制備方法。分別以乳膏的外觀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐寒穩(wěn)定性和耐熱穩(wěn)定性5個指標(biāo)對基質(zhì)樣品評分。測定3次，取平均值，評價所得分值越高，所得處方越好。

2.2 正交設(shè)計(jì)方法 選擇油相基質(zhì)中油相基質(zhì)比例、乳化劑的HLB值、水相基質(zhì)比例作為考察因素。設(shè)計(jì)L9（34）正交試驗(yàn)考察油相和水相的配比、乳化劑HLB值對乳膏的影響。

2.3 處方篩選及評分標(biāo)準(zhǔn) 采用加權(quán)綜合評分法，利用外觀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐寒穩(wěn)定性和耐熱穩(wěn)定性5個指標(biāo)對基質(zhì)樣品評分〔5〕。樣品評分總分為50分。

外觀評價：軟膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩、具有適當(dāng)?shù)酿こ硇裕瑵M分10分。

涂展性：取適量樣品涂抹于手部皮膚，觀察是否能迅速涂抹均勻，不泛白色油膩膜層、油膩感是否明顯。每項(xiàng)3分，滿分10分。

離心穩(wěn)定性：以1 000 r/min離心30 min，觀察是否有油水分層現(xiàn)象，滿分10分。

耐寒穩(wěn)定性：將制備好的樣品于-10℃冰箱中放置12 h觀察是否有基質(zhì)變粗或油水分層現(xiàn)象，滿分10分。

耐熱穩(wěn)定性：將制備好的樣品于45℃烘箱中放置12 h，觀察是否有基質(zhì)變粗或油水分層現(xiàn)象，滿分10分。

3 結(jié)果

3.1 基質(zhì)類型的選擇 O/W型乳劑有較好的藥物釋放性能，較W/O型基質(zhì)油膩性低、容易清洗，并且透皮吸收較快。故本研究選擇O/W乳劑型基質(zhì)，包括主藥、適宜的基質(zhì)、乳化劑。

3.2 基質(zhì)的篩選 本處方為O/W型軟膏劑，油相基質(zhì)初步選擇硬脂酸、白凡士林（或白蜂蠟）、液狀石蠟和二甲硅油。水相基質(zhì)選擇甘油和蒸餾水。乳化劑對形成乳劑型基質(zhì)的類型起主要作用，O/W型乳劑常選用單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉和吐溫-80作為乳化劑。

3.3 HLB值的初步篩選 已知單硬脂酸甘油酯的HLB值為3.8，十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的HLB值分別為40和15。根據(jù)文獻(xiàn)〔6〕和〔7〕的研究方法初步篩選HLB值，初步將乳化劑的HLB值定為10、12、14、16、18共5個組別，固定乳化劑的量及油水比例，油相加熱至85℃保溫，水相及乳化劑加熱至85℃，水相加入到油相中，邊加邊攪拌，制得基質(zhì)，觀察外觀，涂展性，離心、加熱、冷藏穩(wěn)定性。見表1。

表1 不同HLB值乳化劑的篩選結(jié)果

由表1可知：HLB為12及14時，乳化劑的外觀、穩(wěn)定性、涂展性均較好。

3.4 乳化溫度的考察 乳化溫度對乳化效果的影響較大。乳化溫度對乳化劑溶解性和固態(tài)油、脂等的熔化均有影響〔7〕。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)80℃下所制備的軟膏均勻、細(xì)膩、光滑，易于涂布。所以本實(shí)驗(yàn)選擇乳化溫度為80℃。

3.5 制備方法的考察 參考文獻(xiàn)〔8〕和〔9〕中的制備方法，采用乳化法制備乳膏，首先將油性物質(zhì)加熱至80℃使其熔化制成油相；另將水溶性成分溶于水制成水相，加熱至80℃，然后將二者混勻，攪拌至冷凝，制成乳劑基質(zhì)。為比較乳化順序?qū)θ楦噘|(zhì)量的影響，我們對油水加入順序進(jìn)行了考察。通過耐寒、耐熱及離心等考察指標(biāo)進(jìn)行考察。A法：將含乳化劑的水相加入油相；B法：將油相加入含乳化劑的水相。見表2。

表2 制備方法的考察結(jié)果

由表2可知：兩種乳化方法制備的乳膏都符合乳膏的質(zhì)量要求，但從外觀指標(biāo)看，B法制成的膏體更加光滑細(xì)膩均勻，鑒于逆相轉(zhuǎn)型法制得的乳膏穩(wěn)定、粒度小且粒度分布均勻，所以本研究采用逆相轉(zhuǎn)型法制備乳膏。

3.6 乳膏的處方篩選

3.6.1 正交試驗(yàn) 根據(jù)單因素試驗(yàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料〔10-13〕，設(shè)計(jì)L9（34）正交試驗(yàn)，其中D設(shè)計(jì)成空列，以便進(jìn)行方差分析。因素水平見表3，正交試驗(yàn)及結(jié)果見表4，方差分析見表5。

表3 因素水平表

表4 正交試驗(yàn)及結(jié)果

表5 方差分析

結(jié)果表明，影響軟膏的主次因素順序?yàn)镃＞B＞A，因素C對乳膏的外觀性狀及穩(wěn)定性有較顯著的影響。因素A和因素B對其穩(wěn)定性影響較小，從正交試驗(yàn)的結(jié)果來看，選出的最佳方案為A3B2C2，即油相比例為1.0：1.7：0.9，乳化劑HLB值為13，水相比例為7.0：1.0：15.0，因素A、B沒有差異性，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際選擇A1B1C2為最佳工藝。

3.6.2 藥物與基質(zhì)的相容性考察 黃芪多糖，屬于水溶性物質(zhì)，故藥物處方設(shè)計(jì)為：在其他處方量不變的情況下，分3組試驗(yàn)依次加入黃芪多糖的量為1%、1.5%、2%，總量為15.0 g，考察不同加藥量對軟膏的影響，見表6。

表6 藥物加入量考察結(jié)果

由表6可知：藥物加入量的多少并不影響膏體的質(zhì)量。結(jié)合文獻(xiàn)及實(shí)際情況，選定藥物的加入量為2%。

3.6.3 工藝驗(yàn)證試驗(yàn) 為了驗(yàn)證優(yōu)選工藝的穩(wěn)定性，加入選定藥量2%，對篩選出來的方案A1B1C2重復(fù)進(jìn)行5次試驗(yàn)，見表7。

由表7可知：5組樣品在外觀和穩(wěn)定性上的評分都相差不大，表明乳膏的處方組成及制備工藝合理可行。

4 討論

以黃芪多糖為藥物，采用乳化法制備黃芪多糖乳膏，從處方篩選、制備工藝優(yōu)化、外觀、穩(wěn)定性等方面對制劑進(jìn)行較為系統(tǒng)的研究。乳膏的制備中主要針對乳化劑、水性基質(zhì)及油性基質(zhì)的用量進(jìn)行篩選；O/W型乳劑型基質(zhì)油膩性低、容易清洗、藥物釋放和透皮吸收比較快，選用O/W型乳劑型基質(zhì)；在制備過程中，分別將油相與含乳化劑的水相基質(zhì)于80℃水浴加熱熔化，將油相緩慢加入水相中，攪拌至乳化完全，所得的O/W型軟膏外觀顏色呈乳白色，均勻細(xì)膩，稠度適宜，且離心試驗(yàn)、耐熱試驗(yàn)、耐寒試驗(yàn)均符合要求，易在皮膚上涂抹并形成光亮膜，對皮膚刺激性小，易于清洗。

表7 工藝穩(wěn)定性結(jié)果

通過加權(quán)綜合評分法，利用外觀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐寒穩(wěn)定性和耐熱穩(wěn)定性5個指標(biāo)對基質(zhì)樣品進(jìn)行考察。研究結(jié)果表明軟膏樣品穩(wěn)定性良好，處方組成及制備工藝合理，制備的乳膏穩(wěn)定符合相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，為黃芪多糖乳膏劑的制備提供了初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該制劑具有處方合理，制備工藝簡單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)資源的充分利用和提高附加物的經(jīng)濟(jì)價值。

〔1〕國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部〔S〕.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：283.

〔2〕蔡莉.黃芪多糖的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展〔J〕.中國腫瘤臨床，2007，34（15）：896-898.

〔3〕郭斌，許愛霞，楊社華.黃芪多糖抗衰老作用機(jī)制的研究〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，24（10）：610-612.

〔4〕崔福德.藥劑學(xué)〔M〕.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：288-295.

〔5〕趙艷.基于O/W乳劑基質(zhì)的丙酸氟替卡松乳膏的研究〔D〕.合肥：合肥工業(yè)大學(xué)，2012.

〔6〕關(guān)志宇，陳麗華，王森，等.黃連軟膏制備工藝優(yōu)選〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（17）：36-38.

〔7〕邢文善，白雪潔.實(shí)驗(yàn)課中藥徐長卿軟膏劑的制備〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（9）：192-193.

〔8〕呂東.皮膚外用軟膏基質(zhì)變更的考慮要素〔J〕.中國新藥雜志，2008，17（12）：1085-1088.

〔9〕王弘，劉皈陽，張燕平，等.藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展〔J〕.中國新藥雜志，2006，15（20）：1710-1714.

〔10〕梁巧楣，田曉東，林麗薇.黃芪軟膏劑的制備及質(zhì)量控制〔J〕.中藥材，2004，27（9）：690-691.

〔11〕余明蓮，王聰敏，郭月玲，等.正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選復(fù)方磺胺嘧啶銀乳膏劑基質(zhì)〔J〕.解放軍藥學(xué)學(xué)報，2008，24（4）：317-319.

〔12〕王世嶺，周亮，馬建麗，等.用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選無熱冷配制乳膏劑基質(zhì)及其工藝條件〔J〕.解放軍藥學(xué)學(xué)報，2002，18（1）：27-28.

〔13〕謝華，賈云志.正交試驗(yàn)優(yōu)選復(fù)方苦黃乳膏乳化工藝〔J〕.中國藥房，2008，19（3）：190-191.