方旖驊 顏士杰

血清人附睪蛋白4檢測對子宮內(nèi)膜癌診斷的臨床意義

方旖驊 顏士杰

目的 評價血清人附睪蛋白4(HE4)在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價值，探討其與子宮內(nèi)膜癌病理特點的關(guān)系。方法 隨機(jī)選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科收治的30例子宮內(nèi)膜癌患者為子宮內(nèi)膜癌組，同期體檢的30例健康女性為健康對照組，比較兩組的血清HE4和糖類抗原125(CA125)水平，并研究子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4濃度與子宮內(nèi)膜癌病理特點的關(guān)系。結(jié)果 子宮內(nèi)膜癌組血清HE4水平高于健康對照組；血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積(AUC)大于CA125；血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度高于血清CA125；子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平和FIGO分期、組織學(xué)分級、深肌層浸潤有關(guān)，與病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤無關(guān)。結(jié)論 相比血清CA125，HE4對子宮內(nèi)膜癌有更好的診斷價值。

子宮內(nèi)膜癌；人附睪蛋白4；糖類抗原125；最佳臨界值；診斷；病理特點

子宮內(nèi)膜癌為我國女性生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性全身惡性腫瘤7% ，占女性生殖道惡性腫瘤20%～30% ，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者因絕經(jīng)后陰道流血就診，經(jīng)過子宮內(nèi)膜的活檢或全面診刮能早期診斷，但是大約有15%的子宮內(nèi)膜癌患者不伴絕經(jīng)后陰道流血[2]，如何早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌成為一個需要解決的問題。血清腫瘤標(biāo)志物的測定是一種既經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)傷，又和操作者水平無關(guān)的診斷子宮內(nèi)膜癌的方法。目前，還沒有廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物，臨床曾用糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)作為腫瘤指標(biāo)，但其特異度和敏感度都較低[3]。人附睪蛋白4(Human epididymis protein 4,HE4)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標(biāo)志物，其在子宮內(nèi)膜癌診斷和預(yù)后評估中的價值越來越受到臨床關(guān)注。本研究比較血清HE4及CA125在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價值，并研究子宮內(nèi)膜癌患者HE4水平與其病理特點的關(guān)系，為血清HE4在子宮內(nèi)膜癌診斷、預(yù)后評估等方面的臨床應(yīng)用提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2013年3月到2013年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科收治的，經(jīng)全面手術(shù)病理分期確診為子宮內(nèi)膜癌的30例患者為子宮內(nèi)膜癌組。手術(shù)-病理分期按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期+Ⅱ期22例，Ⅲ期+Ⅳ期8例。病理分化程度按FIGO判定的3級分級標(biāo)準(zhǔn)，G1為21例，G2+G3為9例。病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌27例，非子宮內(nèi)膜樣腺癌3例(1例為漿液性乳頭狀腺癌，1例為透明細(xì)胞癌，1例為腺鱗癌)。子宮內(nèi)膜癌組患者均為首發(fā)病例，術(shù)前未行化療或放療。隨機(jī)選取同期在該院健康體檢中心體檢的30例健康女性為健康對照組。30例健康女性全面健康體檢，排除生殖、呼吸、乳腺及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。子宮內(nèi)膜癌組患者平均年齡為(45.89±5.34)歲，健康對照組患者平均年齡為(44.66±4.63)歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 標(biāo)本采集與處理 子宮內(nèi)膜癌組患者于手術(shù)當(dāng)天，健康對照組于體檢當(dāng)天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，室溫自然凝固 10～20 min，離心 15 min(3 000 r/min)，取血清置于 1 mL EP 管中，-80 ℃冰箱凍存，標(biāo)本收集完畢后統(tǒng)一檢測。檢測時，從-80 ℃冰箱取出標(biāo)本，室溫下靜置 2～3 h，待標(biāo)本完全解凍后用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤指標(biāo)CA125和HE4。該檢測在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行，所用儀器設(shè)備均先調(diào)試校正，減少系統(tǒng)誤差。所有數(shù)據(jù)輸入電腦進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)錄入后，進(jìn)行復(fù)核以確保錄入正確。

1.3 腫瘤指標(biāo)測定方法 血清HE4和CA125水平均采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。因計量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位間距)表示，采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney檢驗)。對血清HE4和CA125進(jìn)行受試者工作曲線(ROC曲線)分析，比較兩種腫瘤指標(biāo)對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值。計數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HE4、血清CA125比較 因兩組血清HE4和CA125水平均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位間距)表示兩組血清HE4和CA125水平。子宮內(nèi)膜癌組和健康對照組血清HE4差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)，子宮內(nèi)膜癌組和健康對照組血清CA125差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。見表1。

組別例數(shù)血清HE4(pmol/L)血清CA125(U/mL)子宮內(nèi)膜癌組3074.10(50.73)29.16(36.42)健康對照組3037.16(10.99)18.60(19.42)

2.2 血清HE4和CA125在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價值比較 血清HE4和CA125診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線見圖1。血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積(AUC)為0.92±0.03，P=0.00，95%置信區(qū)間為0.86～0.99。血清CA125診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC為0.67±0.07，P=0.03，95%置信區(qū)間為0.53～0.81。

圖1 健康對照組作為對照時HE4和CA125診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

將約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大時的血清HE4或CA125水平定為診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳臨界值。血清HE4的最佳臨界值為45.52 pmol/L，血清CA125的最佳臨界值為35.62 U/mL，兩者的敏感度和特異度見表2。

表2 血清HE4和CA125在最佳臨界值時診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度和特異度

2.3 血清HE4水平和子宮內(nèi)膜癌患者病理特點的關(guān)系分析 子宮內(nèi)膜癌組患者的血清HE4中位數(shù)為74.10 pmol/L，將大于74.10 pmol/L定義為高HE4濃度，低于74.10 pmol/L定義為低HE4濃度。高HE4濃度的子宮內(nèi)膜癌患者有15例，低HE4濃度的子宮內(nèi)膜癌患者有15例。分析子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4濃度與FIGO分期、組織學(xué)分級、病理類型、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤的關(guān)系。子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平和FIGO分期、組織學(xué)分級、深肌層浸潤有關(guān)，與病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤無關(guān)。FIGO分期晚期、組織學(xué)分級高級別、深肌層浸潤和高HE4濃度有關(guān)。見表3。

表3 血清HE4水平和子宮內(nèi)膜癌患者病理特點的關(guān)系

3 討論

本研究通過電化學(xué)發(fā)光法分別測子宮內(nèi)膜癌組和健康對照組的血清HE4和CA125水平，得出兩組間HE4水平、CA125水平均有顯著差異，說明血清HE4及CA125均能作為子宮內(nèi)膜癌的血清腫瘤標(biāo)志物。張愛敏等[4]選擇124例子宮內(nèi)膜癌患者，109例健康女性，檢測兩組的血清HE4和CA125水平，得到類似的結(jié)論。

血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC為0.92±0.03，血清CA125的AUC為0.67±0.07，P值均小于0.05。血清HE4的AUC>0.9，對子宮內(nèi)膜癌的診斷有較高準(zhǔn)確性，而血清CA125的AUC<0.7，對子宮內(nèi)膜癌的診斷準(zhǔn)確性較低。Omer等[5]以64例子宮內(nèi)膜癌患者和34例健康婦女為研究對象，也證實了血清HE4的AUC(0.78)大于血清CA125(0.43)。血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳臨界值為45.52 pmol/L，此時診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為90.00%，特異度為76.70%。血清CA125的最佳臨界值為35.62 U/mL，此時診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為36.70%，特異度為100.00%。最佳臨界值時血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的特異度雖然沒有血清CA125高，但敏感度顯著高于血清CA125，因此血清HE4更有利于子宮內(nèi)膜癌的篩查，有助于減小漏診率。

本研究得出血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳臨界值為45.52 pmol/L，此時診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為90.00%，特異度為76.70%。國內(nèi)外相關(guān)研究對血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳臨界值研究結(jié)果不盡相同，可能與不同研究樣本量不同，子宮內(nèi)膜癌組患者選擇的偏倚以及測定血清HE4的實驗方法不同有關(guān)。Zanotti等[6]得出 HE4的最佳臨界值為51 pmol/L，敏感度和特異度分別為78.80%和84.80%。Omer等[5]得出的最佳臨界值為59.70 pmol/L，敏感度是75.00%，特異度是65.50%。Bignotti等[7]、Kalogera等[8]、Zanotti等[6]、Saarelainen等[9]研究均發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者的血清HE4水平與年齡有顯著相關(guān)性，胡曉舟等[10]采用ELISA法測定530名健康體檢成人血清HE4水平，發(fā)現(xiàn)血清HE4水平隨年齡增加而升高。因此需要大樣本量的研究進(jìn)一步確定血清HE4診斷不同年齡段女性子宮內(nèi)膜癌的參考值。

本研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者的FIGO分期晚期、組織學(xué)分級高級別、深肌層浸潤和高HE4濃度有關(guān)，與Moore等[11]的研究一致。而Bignotti等[7]、Saarelainen等[9]認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者的HE4水平與FIGO分期、組織學(xué)分級、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、累及宮頸和附件、腹水細(xì)胞學(xué)、脈管浸潤均有關(guān)。Kalogera等[8]發(fā)現(xiàn)HE4水平和組織學(xué)分級無關(guān)，但與FIGO分期、肌層浸潤深度、腫瘤直徑有關(guān)。高血清HE4水平和多個子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的病理因素相關(guān)，高HE4水平是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良的因素。

血清HE4對子宮內(nèi)膜癌有良好的診斷價值，其診斷子宮內(nèi)膜癌敏感度高于血清CA125，有利于降低漏診率，可作為子宮內(nèi)膜癌的篩查指標(biāo)。血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的最佳臨界值為45.52 pmol/L，此時診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為90.00%，特異度為76.70%。血清HE4水平和子宮內(nèi)膜癌患者的FIGO分期、組織學(xué)分級、深肌層浸潤有關(guān)，與病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤無關(guān)，可用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌預(yù)后。

[1] 樂杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008：272.

[2] Smith-Bindman R, Weiss E, Feldstein V.How thick is too thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausal women without vaginal bleeding[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2004,24(5):558-565.

[3] Aggarwal P, Kehoe S.Serum tumour markers in gynaecological cancers[J].Maturitas, 2010,67(1):46-53.

[4] 張愛敏, 張鵬.血清人附睪分泌蛋白E4和CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌診斷的臨床價值[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2012,47(2): 125-128.

[5] Omer B,Genc S,Takmaz O, et al.The diagnostic role of human epididymis protein 4 and serum amyloid-A in early-stage endometrial cancer patients[J].Tumour Biol,2013,34(5):2645-2650.

[6] Zanotti L,Bignotti E,Calza S, et al.Human epididymis protein 4 as a serum marker for diagnosis of endometrial carcinoma and prediction of clinical outcome[J].Clin Chem Lab Med,2012,50(12):2189-2198.

[7] Bignotti E,Ragnoli M,Zanotti L,et al.Diagnostic and prognostic impact of serum HE4 detection in endometrial carcinoma patients[J].Br J Cancer,2011,104(9): 1418-1425.

[8] Kalogera E,Scholler N,Powless C,et al.Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial cancer[J].Gynecol Oncol,2012,124(2): 270-275.

[9] Saarelainen SK,Peltonen N,Lehtim?ki T,et al.Predictive value of serum human epididymis protein 4 and cancer antigen 125 concentrations in endometrial carcinoma[J].Am J Obstet Gynecol,2013,209(2): 142-146.

[10]胡曉舟,崔麗艷,張捷.健康人群血清HE4水平參考區(qū)間的初步探討[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2009,32(12):1376-1378.

[11]Moore RG,Miller CM Brown AK,et al.Utility of tumor marker HE4 to predict depth of myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(7): 1185-1190.

(2015-01-16 收稿 2015-05-04 修回)

The clinical value of serum human epididymis secretory protein 4 in diagnosis of endometrial cancer

FangYihua,YanShijie

DepartmentofGynaecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China

Objective To evaluate the value of serum HE4 in the diagnosis of endometrial cancer and discuss the relationship between serum HE4 and pathological characteristics of endometrial cancer. Methods Thirty cases diagnosed as endometrial carcinoma in this hospital were randomly selected, and compared with 30 healthy women who had medical examination in the physical examination center of this hospital in the same period. The level of serum HE4 and CA125 of the two groups was compared. The relationship between serum HE4 level and pathological characteristics of endometrial cancer was researched. Results The level of serum HE4 of the patients with endometrial cancer was higher than that of the healthy women. AUC of serum HE4 diagnosing the endometrial cancer was bigger than serum CA125. The sensibility of serum HE4 diagnosing endometrial cancer was higher than serum CA125. Serum HE4 level had a relationship with FIGO staging, histological grade, muscular infiltration depth, but had nothing to do with pathological type, lymph node metastasis and vascular invasion. Conclusion Serum HE4 has a better diagnostic value for endometrial cancer than serum CA125 has.

Endometrial cancer；Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125；The cut-off level;Diagnosis;Pathological characteristics

230032 合肥 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.09.006