鄭 娟（綜述） 周 梁（審校）

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科 上海 200031）

hOX轉錄反義RNA與EZh2分子在腫瘤中的研究進展

鄭 娟（綜述） 周 梁△（審校）

（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科 上海 200031）

長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）通過影響表觀遺傳修飾在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，HOX轉錄反義RNA（HOXtranscriptantisenseRNA，HOTAIR）是其中研究較為深入的一種，其在多種腫瘤中的作用已明確。很多l(xiāng)ncRNA包括HOTAIR可與多梳蛋白抑制復合物2（polycombrepresscomplex 2，PRC2）結合，組蛋白-賴氨酸N-甲基轉移酶EZH2是PRC2中起催化作用的關鍵亞基，其介導的組蛋白H3甲基化作用與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，同時HOTAIR與EZH2的相互作用關系已在多種腫瘤中被研究證實。本文對HOTAIR及EZH2在不同腫瘤中的作用及二者的相互關系進行綜述，并探索二者在腫瘤中的研究應用前景。

HOX轉錄反義RNA； EZH2； 腫瘤

【Abstraet】 ThelongnoncodingRNA（lncRNA）playsanimportantroleintheoccurrenceand developmentofmultipletumorsthroughregulatingtheepigeneticmodification.HOXtranscript antisenseRNA（HOTAIR），oneofthemostdeeplystudiedlncRNAs，wasprovedtohaveclearimpact invarioustumors.ManylncRNAsincludingHOTAIRcouldcombinewiththepolycombrepress complex2（PRC2），whilethehistonelysineN-methyltransferaseEZH2wasthekeysubunitofPRC2 initscatalyticaction.ThemethylationofhistoneH3mediatedbyEZH2wasassociatedwiththe occurrenceanddevelopmentofmultipletumors，meanwhiletheinteractionbetweenHOTAIRand EZH2wasalsobeenconfirmedinmanytumors.ThisarticlesummarizedthefuctionofHOTAIRand EZH2indifferenttumorsandtheinteractionbetweenthem，furthermoretoexploretheresearchand applicationvalueofthesetwofactors.

【Kcywords】 HOXtranscriptantisenseRNA； EZH2； tumor

盡管人類基因組中有超過90％的基因會發(fā)生轉錄，但僅有約15％發(fā)生穩(wěn)定轉錄，其中編碼蛋白質的基因僅占1％～2％。非編碼RNA是一類不編碼蛋白質但具有特定功能的RNA，根據(jù)長度不同分為：短鏈非編碼RNA（包括siRNA、miRNA、piRNA）和長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA，＞200 bp）。目前對于lnc RNA的研究較少，最初認為lnc RNA是基因組轉錄的“噪音”，隨著研究的深入其生物學特性逐漸被揭示：lnc RNA具有較為保守的二級結構、剪切形式及亞細胞定位，其保守性和特異性表明其具有特定的生物學功能，后續(xù)研究表明lnc RNA具有干擾基因轉錄、誘導染色質重塑、與蛋白結合影響其活性及其在靶基因上的定位等功能，從而在表觀遺傳調控中發(fā)揮重要作用。表觀遺傳調控的一個重要方式是組蛋白及DNA的化學修飾，組蛋白修飾酶是這一調控過程中的關鍵分子，不僅參與基因組的轉錄、轉錄后修飾，DNA復制、修復等，而且與非編碼RNA存在廣泛的相互作用關系。

HOX轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是一種基因間lncRNA，具有反式轉錄調控作用，可參與HOXD基因及其他染色體上某些特定基因的沉默。HOTAIR于2007年首次以“可調節(jié)HOX基因的lncRNA”被報道［1-2］，近年來研究表明其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，尤其是在腫瘤的轉移和預后方面。zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）屬于多梳家族成員，主要通過對組蛋白H3 的27號賴氨酸（H3K27）三甲基化發(fā)揮基因沉默作用，與該家族其他成員結合形成多梳蛋白抑制復合物2（polycomb repress complex 2，PRC2），該復合物參與細胞世代間基因轉錄抑制狀態(tài)的維持。目前發(fā)現(xiàn)的lnc RNA轉錄本中約20％與PRC2結合發(fā)揮作用［3］，但隨著高通量測序技術的應用，大量新的lncRNA及其功能被發(fā)現(xiàn)，該比例會變小。近年來的多項研究表明HOTAIR與EZH2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中存在相互作用［4-9］，本文將對二者在腫瘤中的作用及其相互作用的研究進展進行綜述，并探索二者在腫瘤中的研究前景。

h OTAIR的生物學特性2007年Rinn等［1］以及Woo等［2］發(fā)現(xiàn)了一種可以調節(jié)HOX基因的lncRNA——HOTAIR，長度為2158 bp，由12q13. 13 HOXC基因座轉錄而來。不同于短片段RNA的種族間高度同源性，lncRNA缺乏進化上的保守性，人類HOTAIR與鼠科動物HOTAIR僅有58％的序列一致，哺乳動物HOTAIR的序列及結構具有明顯的進化特征，相較于附近的HOX基因進化更加迅速［10］。

h OTAIR在腫瘤中異常表達及其臨床意義作為研究較為深入的一種lnc RNA，HOTAIR首先被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中異常表達［4］，隨后又被發(fā)現(xiàn)在肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤（肝癌、結直腸癌、胃食管癌、胰腺癌）、頭頸部腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等多種腫瘤中異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后息息相關。研究表明，HOTAIR在多種惡性腫瘤中表達水平高于癌旁正常組織，轉移癌中尤其明顯，結合臨床病理特征分析，HOTAIR過表達與腫瘤分化、臨床分期、轉移、生存率等密切相關，尤其是在腫瘤的轉移與預后方面。

乳腺癌 Gupta等［4］首次闡述了HOTAIR與人類疾病之間的聯(lián)系，通過原位雜交的方法檢測了乳腺癌及正常對照組織中HOX基因座上不同lncRNA的表達，發(fā)現(xiàn)多種lnc RNA在乳腺癌的進展過程中出現(xiàn)系統(tǒng)性異常表達，其中 HOTAIR高表達與乳腺癌的不良預后關系密切，HOTAIR在乳腺癌組織與正常對照組織中的表達相差數(shù)百倍，甚至近2000倍。上調HOTAIR表達可以增強腫瘤細胞的侵襲轉移能力，但這種調節(jié)依賴于PRC2，HOTAIR表達增強使PRC2在全基因組范圍內重定位，其占位模式更接近于胚胎纖維母細胞中的占位模式，進而影響PRC2對新的靶基因組蛋白的甲基化作用，最終導致特定基因表達異常。相反，下調HOTAIR表達則可抑制腫瘤的侵襲，對于PRC2活性強的細胞效果尤其明顯。

利用4％甲醛水溶液固定石蠟包埋組織行原位雜交及免疫組化，再次證明HOTAIR與EZH2在乳腺癌中高表達，且兩者表達呈正相關，轉移癌中差異更加明顯。該研究還將HOTAIR及EZH2表達情況與臨床病理特征結合，分析發(fā)現(xiàn)HOTAIR高表達與雌激素受體（estrogen recepter，ER）及孕激素受體（progestrone recepter，PR）陽性相關，而EZH2高表達則與ER及PR陰性相關，雖然該結果與二者表達正相關矛盾，但二者的共表達提示患者預后更差［11］。

綜上所述，HOTAIR的異常高表達與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關，尤其在腫瘤的轉移及預后方面，可作為乳腺癌轉移的獨立預測因子，其功能的發(fā)揮依賴于PRC2。

肺癌 Nakagawa等［12］檢測了77例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中HOTAIR的表達情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中HOTAIR的表達水平明顯高于正常肺組織，轉移癌中差異更加明顯。HOTAIR高表達與腫瘤晚期淋巴結轉移、淋巴-血管侵犯以及較短無病生存期相關，這表明HOTAIR高表達可促進NSCLC的惡性侵襲性生物學行為。HOTAIR影響NSCLC的發(fā)生發(fā)展，而NSCLC的發(fā)生也可對HOTAIR的表達產生影響。研究者利用三維器官型培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn)肺腺癌微環(huán)境中高表達的Ⅰ型膠原可以上調腫瘤中HOTAIR的表達，并且可以活化由HOTAIR啟動子調控的1個報告基因，提示腫瘤微環(huán)境與lncRNA之間存在著某種聯(lián)系，這也為研究lncRNA與腫瘤的關系提供了一種新的思路［13］。HOTAIR不僅與肺癌的發(fā)生、轉移相關，還可通過下調p21WAF1/CIP1表達在肺腺癌的順鉑耐藥性中起到一定作用，上調HOTAIR表達后可使肺腺癌細胞系A549和SPC-A1對順鉑的敏感性降低［14］。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤 HOTAIR在肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［15-18］、胰腺癌［19］、胃食管癌［20-23］、結直腸癌（colorectal cancer，CRC）［6］的腫瘤組織中均呈現(xiàn)高表達狀態(tài)。

高表達HOTAIR的HCC患者肝臟切除術后具有更高的腫瘤復發(fā)風險及淋巴結轉移風險，可能與HOTAIR參與調節(jié)與腫瘤移行、轉移相關的基質金屬蛋白酶-9及血管內皮生長因子有關［15］，也有研究提出HOTAIR通過下調RNA結合基序蛋白38增強腫瘤的侵襲轉移能力［18］。HOTAIR是HCC復發(fā)的獨立預后生物標志，它不僅可以增強HCC的侵襲轉移能力，還可影響HCC對于化療藥物順鉑和阿霉素的敏感性［16］。Kim等［19］發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胰腺癌中高表達，干擾其表達可以抑制腫瘤細胞增殖、阻滯細胞周期、誘導凋亡，異體移植動物實驗也證實了這一結論。研究表明HOTAIR在胃癌中高表達，與胃癌的發(fā)生、轉移密切相關，與差異調節(jié)蛋白PCBP1表達呈負相關，二者存在相互作用［20］。曹巍 等［21］通 過全 基 因組 篩選 發(fā) 現(xiàn)HOTAIR在食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中高表達；HOTAIR可作為ESCC進展轉移的獨立預后因素，高表達HOTAIR者5年生存率較低［22］；有研究指出HOTAIR可能通過下調WIF-1因子活化Wnt/β-actin信號通路影響ESCC的侵襲轉移［23］。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在CRC中高表達，且其高表達狀態(tài)與腫瘤的轉移及不良預后相關［6］。

頭頸部惡性腫瘤 Nie等［24］通過原位雜交技術檢測了HOTAIR在鼻咽癌組織中的表達量，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在腫瘤中高表達，高表達HOTAIR的腫瘤患者預后較低表達者差。同樣，HOTAIR高表達于喉鱗狀細胞癌，其高表達與腫瘤的病理分級及臨床分期密切相關，下調HOTAIR表達可減弱喉癌細胞系Hep-2的侵襲能力，同時可誘導細胞凋亡，體內實驗也驗證了這一結論［25］。另有研究證實化療藥物順鉑、紫杉醇可以調節(jié)喉癌細胞系Hep-2、AMC-HN8中HOTAIR的表達水平［26］。研究表明HOTAIR在口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中呈現(xiàn)高表達，且其高表達與腫瘤的臨床分期、病理分級及不良預后成正相關，調節(jié)HOTAIR表達水平可影響腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲能力，并誘導細胞凋亡［27］。

其他腫瘤 Wu等［28］研究發(fā)現(xiàn)下調腎癌細胞系A-498、OS-RC-2的HOTAIR表達可以將腎癌細胞阻滯于G0/G1期，從而影響細胞增殖，同時影響腫瘤細胞的侵襲能力，而這些調節(jié)作用與EZH2及H3K27me3密切相關［28］。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在卵巢癌、膠質母細胞瘤中高表達，與腫瘤轉移及不良預后相關［29-30］。

EZh2的生物學特性EZH2由人類7q35染色體上果蠅EZH 2基因所編碼，該基因含有20個外顯子和19個內含子，cDNA長度為2.7 kb，編碼613個氨基酸的開放閱讀框，其C端有1個高度保守的SET結構域［由Su（var）3-9、Enhancer of zeste、Trithorax等3種蛋白共同結構域命名］，該結構域可使核小體組蛋白3的第27位賴氨酸三甲基化（H3K27m3），從而介導轉錄抑制，H3K27me3是維持染色質凝聚的一種重要修飾。EZH2與SUZ12 和EED共同組成PRC2，是PRC2中的催化亞基，參與多種生命活動的調節(jié)，如DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白去乙?；⒏蓴_DNA修復、參與細胞周期調節(jié)等。

EZh2在腫瘤中的異常表達及臨床意義EZH2因其甲基轉移酶活性，在人類表觀遺傳調控中占據(jù)重要地位，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，包括多種惡性腫瘤。EZH2在腫瘤中的研究首先開展于血液系統(tǒng)腫瘤，其后大量研究報道EZH2在前列腺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、頭頸部惡性腫瘤等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤 正常情況下EZH2與另一多梳蛋白家族成員B細胞特異的莫洛尼白血病毒插入位點1（B cell-specific molnoney leukemogenic virus insertion site 1，BMI-1）在B淋巴細胞發(fā)育的不同階段相繼表達，細胞分裂期表達EZH2，靜止期則表達BMI-1，兩者在正常淋巴組織B細胞的增殖和分化中發(fā)揮作用。BMI-1異常與多種疾病相關，研究發(fā)現(xiàn)EZH2與BMI-1共表達于B細胞非霍奇金淋巴瘤，共表達程度與腫瘤的惡性程度相關［31］。除淋巴瘤外，EZH2被檢測到在多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等疾病中異常表達［32-33］，但不同于淋巴瘤中的高表達，在骨髓惡性腫瘤中EZH2呈缺失或失活突變，導致H3K27甲基化程度降低而使癌基因異常表達，最終導致腫瘤的發(fā)生。

前列腺癌 DNA甲基化是前列腺癌中常見的表觀遺傳修飾，超過50％的基因呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，因此與表觀遺傳修飾相關的EZH2、BMI-1等成為研究對象。van Leenders等［34］研究發(fā)現(xiàn)多梳蛋白家族成員EZH2、BMI-1及RING1在前列腺癌中高表達，在轉移性前列腺癌中尤其明顯，EZH2對于前列腺特異性抗原PSA的復現(xiàn)具有預測意義。

乳腺癌 EZH2在正常靜息狀態(tài)的乳腺上皮細胞中不表達，而在乳腺導管原位癌和浸潤性乳腺癌中表達明顯增加，研究報道EZH2高表達通過下調DNA修復相關蛋白Rad51同源基因表達而干擾DNA損傷修復，導致腫瘤發(fā)生［35］。Chisholm等［11］檢測了乳腺癌及轉移癌中EZH2的表達，并將結果與臨床病例資料結合，分析發(fā)現(xiàn)EZH2高表達者ER及PR呈陰性，這與EZH2能夠與ER抑制劑協(xié)同作用降低ER轉錄活性促進腫瘤發(fā)生相一致，同時高表達EZH2與乳腺癌不良預后相關。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤 在HCC、胃癌、CRC組織中均發(fā)現(xiàn)EZH2高表達。HCC中EZH2高表達與腫瘤低分化程度相關，不同于前列腺癌和乳腺癌，EZH2與HCC的臨床預后無明顯關系［36］。Lee等［37］應用免疫組化技術研究了多梳蛋白家族成員EZH2和BMI-1在178例胃癌中的表達情況，發(fā)現(xiàn)二者均高表達于胃癌組織，但胃癌中低表達EZH2患者生存期更短、腫瘤致死率更高。Guo等［38］對亞洲地區(qū)共872例胃癌患者中EZH2表達水平的研究資料進行了Meta分析，大量數(shù)據(jù)顯示EZH2在胃癌腫瘤組織中的表達明顯高于癌旁正常組織，其高表達與腫瘤的TNM分期、淋巴結轉移均有密切關系。CRC中EZH2高表達，H3K27me3水平升高，與胃癌患者相同，高表達EZH2的CRC患者預后更好［39］。但有研究表明抑制EZH2表達可以抑制CRC細胞系SW620的增殖、促進凋亡及阻滯細胞周期于G0/G1［40］，又提示EZH2高表達具有促進腫瘤進展的作用。這一矛盾現(xiàn)象可能是由于樣本量偏小及體內外差異造成的，需要進一步深入研究。

頭頸部惡性腫瘤 EZH2可促進OSCC細胞增殖，其表達水平與OSCC的臨床分期、腫瘤大小、淋巴結轉移及不良預后正相關。Alajez等［41］研究發(fā)現(xiàn)EZH2在復發(fā)鼻咽癌中顯著高表達，其表達又受到miR-26a、miR-101及miR-98的調節(jié)。利用多種頭頸部鱗狀細胞癌細胞系（包括舌鱗癌細胞系Cal27、SCC9、SCC15和咽鱗癌細胞系FaDU）進行體內外實驗證實EZH2在頭頸部鱗狀細胞癌細胞系中高表達，干擾EZH2表達可以降低分化相關基因的表達［42］。由此可以看出 EZH2介導H3K27me3可影響頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后。

膀胱癌 有研究報道膀胱癌中EZH2表達高于正常膀胱黏膜，其調節(jié)作用可能與轉錄因子E2F3有關，上調E2F3的表達可以調控EZH2表達，進而導致腫瘤發(fā)生［43］。

h OTAIR與EZh2之間的相互作用目前對多種腫瘤的研究均提示HOTAIR介導的腫瘤發(fā)生、發(fā)展呈現(xiàn)EZH2依賴性，而EZH2作為甲基轉移酶，通過甲基化作用也可影響HOTAIR的表達。

HOTAIR通過EZH2對下游靶基因表達調控的影響及作用 HOTAIR可以影響PRC2在全基因組范圍內的作用靶點及其在染色體上的占位模式［4］，起到“細胞郵編”的作用。Chu等［44］指出HOTAIR在基因組中的分布呈尖峰局點狀，其周圍則由PRC2形成廣泛的多梳蛋白結構，而PRC2是通過EZH2亞基與HOTAIR結合而被招募至靶基因，進而發(fā)揮基因沉默作用。體外實驗證實EZH2能夠與HOTAIR的RNA探針結合，Tsai等［5］發(fā)現(xiàn)HOTAIR 5＇端的1個300 mer的結構對于其與EZH2的相互作用至關重要，進一步的研究將范圍縮小至1段長為89 mer的結構域。

早在2007年HOTAIR發(fā)現(xiàn)之初就被指出其通過與EZH2結合抑制HOXD基因表達［1］，乳腺癌的相關研究也指出HOTAIR可以調節(jié)EZH2重定位至多個靶基因，進而抑制相關基因的表達，包括與腫瘤轉移相關的ABL2、SNAIL基因等［4］。Kogo等［6］對CRC的研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR通過PRC2介導調節(jié)CDH1（E-cadherin）的表達，在腫瘤間質轉化過程中起到重要作用，但并未指明其具體調節(jié)過程。Wu等［27］指出在OSCC中下調HOTAIR表達，可以降低EZH2與E-cadherin啟動子區(qū)的結合以及H3K27me3的作用，從而影響E-cadherin的表達，這表明HOTAIR介導EZH2作用，參與OSCC的上皮間質轉化過程。對于腎癌細胞系的研究發(fā)現(xiàn)，下調HOTAIR表達還可以影響內源性EZH2的表達水平，這種量化調節(jié)的具體分子機制及其對下游靶基因表達的影響目前尚不清楚，需要進一步研究探索［28］。

EZH2對兩者相互作用及HOTAIR表達調控的影響 EZH2 T345位點的磷酸化可以上調其與HOTAIR結合的親和力，這一作用受到細胞周期依賴性蛋白激酶1的調節(jié)［9］，可能影響其與靶基因的結合作用，進而影響對靶基因的抑制效應。作為甲基轉移酶，EZH2在胚胎干細胞中介導H3K27me3 對HOTAIR表達的抑制作用［8］。但目前對于參與二者調節(jié)的相關分子及機制尚不清楚，二者之間是否存在其他交互作用也未明確。

結語LncRNA HOTAIR及表觀遺傳因子EZH2在人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到促進及調節(jié)作用，二者在多種腫瘤中均異常高表達，部分腫瘤中二者表達呈正相關，其表達水平與腫瘤的轉移及預后關系密切。但對于lncRNA的研究目前仍處于初級階段，對其生物學功能的了解有限，HOTAIR除了可與EZH2結合外，還可與另外一種甲基化酶LSD1相互作用［5］，而EZH2對于腫瘤的影響存在異質性，不同的腫瘤中EZH2的高表達對其預后的影響不同，同時HOTAIR與EZH2相互作用的具體分子機制及二者對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的調節(jié)機制及信號通路仍未明確，需要進行更加深入的探索研究。

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ThcrcscarehprogrcssofhOXtranseriptantiscnscRNA andprotcinEZh2intumors

ZHENGJuan，ZHOULiang△
（DepartmentofHeadandNeckSurgery，EyeandENTHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200031，China）

R730.22

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.019

2015-04-13；編輯：段佳）

*ThisworkwassupportcdbythcSeicnecandTcehnologyCommissionofShanghaiMunieipality，China（12JC1402100）.