鄭 娟（綜述） 周 梁（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科 上海 200031）

hOX轉(zhuǎn)錄反義RNA與EZh2分子在腫瘤中的研究進(jìn)展

鄭 娟（綜述） 周 梁△（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院頭頸外科 上海 200031）

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）通過影響表觀遺傳修飾在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOXtranscriptantisenseRNA，HOTAIR）是其中研究較為深入的一種，其在多種腫瘤中的作用已明確。很多l(xiāng)ncRNA包括HOTAIR可與多梳蛋白抑制復(fù)合物2（polycombrepresscomplex 2，PRC2）結(jié)合，組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2是PRC2中起催化作用的關(guān)鍵亞基，其介導(dǎo)的組蛋白H3甲基化作用與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)HOTAIR與EZH2的相互作用關(guān)系已在多種腫瘤中被研究證實(shí)。本文對(duì)HOTAIR及EZH2在不同腫瘤中的作用及二者的相互關(guān)系進(jìn)行綜述，并探索二者在腫瘤中的研究應(yīng)用前景。

HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA； EZH2； 腫瘤

【Abstraet】 ThelongnoncodingRNA（lncRNA）playsanimportantroleintheoccurrenceand developmentofmultipletumorsthroughregulatingtheepigeneticmodification.HOXtranscript antisenseRNA（HOTAIR），oneofthemostdeeplystudiedlncRNAs，wasprovedtohaveclearimpact invarioustumors.ManylncRNAsincludingHOTAIRcouldcombinewiththepolycombrepress complex2（PRC2），whilethehistonelysineN-methyltransferaseEZH2wasthekeysubunitofPRC2 initscatalyticaction.ThemethylationofhistoneH3mediatedbyEZH2wasassociatedwiththe occurrenceanddevelopmentofmultipletumors，meanwhiletheinteractionbetweenHOTAIRand EZH2wasalsobeenconfirmedinmanytumors.ThisarticlesummarizedthefuctionofHOTAIRand EZH2indifferenttumorsandtheinteractionbetweenthem，furthermoretoexploretheresearchand applicationvalueofthesetwofactors.

【Kcywords】 HOXtranscriptantisenseRNA； EZH2； tumor

盡管人類基因組中有超過90％的基因會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄，但僅有約15％發(fā)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄，其中編碼蛋白質(zhì)的基因僅占1％～2％。非編碼RNA是一類不編碼蛋白質(zhì)但具有特定功能的RNA，根據(jù)長(zhǎng)度不同分為：短鏈非編碼RNA（包括siRNA、miRNA、piRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA，＞200 bp）。目前對(duì)于lnc RNA的研究較少，最初認(rèn)為lnc RNA是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，隨著研究的深入其生物學(xué)特性逐漸被揭示：lnc RNA具有較為保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)、剪切形式及亞細(xì)胞定位，其保守性和特異性表明其具有特定的生物學(xué)功能，后續(xù)研究表明lnc RNA具有干擾基因轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑、與蛋白結(jié)合影響其活性及其在靶基因上的定位等功能，從而在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用。表觀遺傳調(diào)控的一個(gè)重要方式是組蛋白及DNA的化學(xué)修飾，組蛋白修飾酶是這一調(diào)控過程中的關(guān)鍵分子，不僅參與基因組的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾，DNA復(fù)制、修復(fù)等，而且與非編碼RNA存在廣泛的相互作用關(guān)系。

HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是一種基因間lncRNA，具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，可參與HOXD基因及其他染色體上某些特定基因的沉默。HOTAIR于2007年首次以“可調(diào)節(jié)HOX基因的lncRNA”被報(bào)道［1-2］，近年來研究表明其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是在腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后方面。zeste基因增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）屬于多梳家族成員，主要通過對(duì)組蛋白H3 的27號(hào)賴氨酸（H3K27）三甲基化發(fā)揮基因沉默作用，與該家族其他成員結(jié)合形成多梳蛋白抑制復(fù)合物2（polycomb repress complex 2，PRC2），該復(fù)合物參與細(xì)胞世代間基因轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)的維持。目前發(fā)現(xiàn)的lnc RNA轉(zhuǎn)錄本中約20％與PRC2結(jié)合發(fā)揮作用［3］，但隨著高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，大量新的lncRNA及其功能被發(fā)現(xiàn)，該比例會(huì)變小。近年來的多項(xiàng)研究表明HOTAIR與EZH2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中存在相互作用［4-9］，本文將對(duì)二者在腫瘤中的作用及其相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探索二者在腫瘤中的研究前景。

h OTAIR的生物學(xué)特性2007年Rinn等［1］以及Woo等［2］發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)節(jié)HOX基因的lncRNA——HOTAIR，長(zhǎng)度為2158 bp，由12q13. 13 HOXC基因座轉(zhuǎn)錄而來。不同于短片段RNA的種族間高度同源性，lncRNA缺乏進(jìn)化上的保守性，人類HOTAIR與鼠科動(dòng)物HOTAIR僅有58％的序列一致，哺乳動(dòng)物HOTAIR的序列及結(jié)構(gòu)具有明顯的進(jìn)化特征，相較于附近的HOX基因進(jìn)化更加迅速［10］。

h OTAIR在腫瘤中異常表達(dá)及其臨床意義作為研究較為深入的一種lnc RNA，HOTAIR首先被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中異常表達(dá)［4］，隨后又被發(fā)現(xiàn)在肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤（肝癌、結(jié)直腸癌、胃食管癌、胰腺癌）、頭頸部腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等多種腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后息息相關(guān)。研究表明，HOTAIR在多種惡性腫瘤中表達(dá)水平高于癌旁正常組織，轉(zhuǎn)移癌中尤其明顯，結(jié)合臨床病理特征分析，HOTAIR過表達(dá)與腫瘤分化、臨床分期、轉(zhuǎn)移、生存率等密切相關(guān)，尤其是在腫瘤的轉(zhuǎn)移與預(yù)后方面。

乳腺癌 Gupta等［4］首次闡述了HOTAIR與人類疾病之間的聯(lián)系，通過原位雜交的方法檢測(cè)了乳腺癌及正常對(duì)照組織中HOX基因座上不同lncRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)多種lnc RNA在乳腺癌的進(jìn)展過程中出現(xiàn)系統(tǒng)性異常表達(dá)，其中 HOTAIR高表達(dá)與乳腺癌的不良預(yù)后關(guān)系密切，HOTAIR在乳腺癌組織與正常對(duì)照組織中的表達(dá)相差數(shù)百倍，甚至近2000倍。上調(diào)HOTAIR表達(dá)可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，但這種調(diào)節(jié)依賴于PRC2，HOTAIR表達(dá)增強(qiáng)使PRC2在全基因組范圍內(nèi)重定位，其占位模式更接近于胚胎纖維母細(xì)胞中的占位模式，進(jìn)而影響PRC2對(duì)新的靶基因組蛋白的甲基化作用，最終導(dǎo)致特定基因表達(dá)異常。相反，下調(diào)HOTAIR表達(dá)則可抑制腫瘤的侵襲，對(duì)于PRC2活性強(qiáng)的細(xì)胞效果尤其明顯。

利用4％甲醛水溶液固定石蠟包埋組織行原位雜交及免疫組化，再次證明HOTAIR與EZH2在乳腺癌中高表達(dá)，且兩者表達(dá)呈正相關(guān)，轉(zhuǎn)移癌中差異更加明顯。該研究還將HOTAIR及EZH2表達(dá)情況與臨床病理特征結(jié)合，分析發(fā)現(xiàn)HOTAIR高表達(dá)與雌激素受體（estrogen recepter，ER）及孕激素受體（progestrone recepter，PR）陽性相關(guān)，而EZH2高表達(dá)則與ER及PR陰性相關(guān)，雖然該結(jié)果與二者表達(dá)正相關(guān)矛盾，但二者的共表達(dá)提示患者預(yù)后更差［11］。

綜上所述，HOTAIR的異常高表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其在腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后方面，可作為乳腺癌轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其功能的發(fā)揮依賴于PRC2。

肺癌 Nakagawa等［12］檢測(cè)了77例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中HOTAIR的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中HOTAIR的表達(dá)水平明顯高于正常肺組織，轉(zhuǎn)移癌中差異更加明顯。HOTAIR高表達(dá)與腫瘤晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴-血管侵犯以及較短無病生存期相關(guān)，這表明HOTAIR高表達(dá)可促進(jìn)NSCLC的惡性侵襲性生物學(xué)行為。HOTAIR影響NSCLC的發(fā)生發(fā)展，而NSCLC的發(fā)生也可對(duì)HOTAIR的表達(dá)產(chǎn)生影響。研究者利用三維器官型培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn)肺腺癌微環(huán)境中高表達(dá)的Ⅰ型膠原可以上調(diào)腫瘤中HOTAIR的表達(dá)，并且可以活化由HOTAIR啟動(dòng)子調(diào)控的1個(gè)報(bào)告基因，提示腫瘤微環(huán)境與lncRNA之間存在著某種聯(lián)系，這也為研究lncRNA與腫瘤的關(guān)系提供了一種新的思路［13］。HOTAIR不僅與肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移相關(guān)，還可通過下調(diào)p21WAF1/CIP1表達(dá)在肺腺癌的順鉑耐藥性中起到一定作用，上調(diào)HOTAIR表達(dá)后可使肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和SPC-A1對(duì)順鉑的敏感性降低［14］。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤 HOTAIR在肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［15-18］、胰腺癌［19］、胃食管癌［20-23］、結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）［6］的腫瘤組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。

高表達(dá)HOTAIR的HCC患者肝臟切除術(shù)后具有更高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可能與HOTAIR參與調(diào)節(jié)與腫瘤移行、轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有關(guān)［15］，也有研究提出HOTAIR通過下調(diào)RNA結(jié)合基序蛋白38增強(qiáng)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力［18］。HOTAIR是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志，它不僅可以增強(qiáng)HCC的侵襲轉(zhuǎn)移能力，還可影響HCC對(duì)于化療藥物順鉑和阿霉素的敏感性［16］。Kim等［19］發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胰腺癌中高表達(dá)，干擾其表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡，異體移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)論。研究表明HOTAIR在胃癌中高表達(dá)，與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與差異調(diào)節(jié)蛋白PCBP1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，二者存在相互作用［20］。曹巍 等［21］通 過全 基 因組 篩選 發(fā) 現(xiàn)HOTAIR在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中高表達(dá)；HOTAIR可作為ESCC進(jìn)展轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，高表達(dá)HOTAIR者5年生存率較低［22］；有研究指出HOTAIR可能通過下調(diào)WIF-1因子活化Wnt/β-actin信號(hào)通路影響ESCC的侵襲轉(zhuǎn)移［23］。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在CRC中高表達(dá)，且其高表達(dá)狀態(tài)與腫瘤的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)［6］。

頭頸部惡性腫瘤 Nie等［24］通過原位雜交技術(shù)檢測(cè)了HOTAIR在鼻咽癌組織中的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在腫瘤中高表達(dá)，高表達(dá)HOTAIR的腫瘤患者預(yù)后較低表達(dá)者差。同樣，HOTAIR高表達(dá)于喉鱗狀細(xì)胞癌，其高表達(dá)與腫瘤的病理分級(jí)及臨床分期密切相關(guān)，下調(diào)HOTAIR表達(dá)可減弱喉癌細(xì)胞系Hep-2的侵襲能力，同時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這一結(jié)論［25］。另有研究證實(shí)化療藥物順鉑、紫杉醇可以調(diào)節(jié)喉癌細(xì)胞系Hep-2、AMC-HN8中HOTAIR的表達(dá)水平［26］。研究表明HOTAIR在口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中呈現(xiàn)高表達(dá)，且其高表達(dá)與腫瘤的臨床分期、病理分級(jí)及不良預(yù)后成正相關(guān)，調(diào)節(jié)HOTAIR表達(dá)水平可影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27］。

其他腫瘤 Wu等［28］研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)腎癌細(xì)胞系A(chǔ)-498、OS-RC-2的HOTAIR表達(dá)可以將腎癌細(xì)胞阻滯于G0/G1期，從而影響細(xì)胞增殖，同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，而這些調(diào)節(jié)作用與EZH2及H3K27me3密切相關(guān)［28］。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在卵巢癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，與腫瘤轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)［29-30］。

EZh2的生物學(xué)特性EZH2由人類7q35染色體上果蠅EZH 2基因所編碼，該基因含有20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子，cDNA長(zhǎng)度為2.7 kb，編碼613個(gè)氨基酸的開放閱讀框，其C端有1個(gè)高度保守的SET結(jié)構(gòu)域［由Su（var）3-9、Enhancer of zeste、Trithorax等3種蛋白共同結(jié)構(gòu)域命名］，該結(jié)構(gòu)域可使核小體組蛋白3的第27位賴氨酸三甲基化（H3K27m3），從而介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制，H3K27me3是維持染色質(zhì)凝聚的一種重要修飾。EZH2與SUZ12 和EED共同組成PRC2，是PRC2中的催化亞基，參與多種生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)，如DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白去乙?；?、干擾DNA修復(fù)、參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等。

EZh2在腫瘤中的異常表達(dá)及臨床意義EZH2因其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，在人類表觀遺傳調(diào)控中占據(jù)重要地位，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，包括多種惡性腫瘤。EZH2在腫瘤中的研究首先開展于血液系統(tǒng)腫瘤，其后大量研究報(bào)道EZH2在前列腺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、頭頸部惡性腫瘤等的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤 正常情況下EZH2與另一多梳蛋白家族成員B細(xì)胞特異的莫洛尼白血病毒插入位點(diǎn)1（B cell-specific molnoney leukemogenic virus insertion site 1，BMI-1）在B淋巴細(xì)胞發(fā)育的不同階段相繼表達(dá)，細(xì)胞分裂期表達(dá)EZH2，靜止期則表達(dá)BMI-1，兩者在正常淋巴組織B細(xì)胞的增殖和分化中發(fā)揮作用。BMI-1異常與多種疾病相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)EZH2與BMI-1共表達(dá)于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，共表達(dá)程度與腫瘤的惡性程度相關(guān)［31］。除淋巴瘤外，EZH2被檢測(cè)到在多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等疾病中異常表達(dá)［32-33］，但不同于淋巴瘤中的高表達(dá)，在骨髓惡性腫瘤中EZH2呈缺失或失活突變，導(dǎo)致H3K27甲基化程度降低而使癌基因異常表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

前列腺癌 DNA甲基化是前列腺癌中常見的表觀遺傳修飾，超過50％的基因呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，因此與表觀遺傳修飾相關(guān)的EZH2、BMI-1等成為研究對(duì)象。van Leenders等［34］研究發(fā)現(xiàn)多梳蛋白家族成員EZH2、BMI-1及RING1在前列腺癌中高表達(dá)，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中尤其明顯，EZH2對(duì)于前列腺特異性抗原PSA的復(fù)現(xiàn)具有預(yù)測(cè)意義。

乳腺癌 EZH2在正常靜息狀態(tài)的乳腺上皮細(xì)胞中不表達(dá)，而在乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤(rùn)性乳腺癌中表達(dá)明顯增加，研究報(bào)道EZH2高表達(dá)通過下調(diào)DNA修復(fù)相關(guān)蛋白R(shí)ad51同源基因表達(dá)而干擾DNA損傷修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［35］。Chisholm等［11］檢測(cè)了乳腺癌及轉(zhuǎn)移癌中EZH2的表達(dá)，并將結(jié)果與臨床病例資料結(jié)合，分析發(fā)現(xiàn)EZH2高表達(dá)者ER及PR呈陰性，這與EZH2能夠與ER抑制劑協(xié)同作用降低ER轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)腫瘤發(fā)生相一致，同時(shí)高表達(dá)EZH2與乳腺癌不良預(yù)后相關(guān)。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤 在HCC、胃癌、CRC組織中均發(fā)現(xiàn)EZH2高表達(dá)。HCC中EZH2高表達(dá)與腫瘤低分化程度相關(guān)，不同于前列腺癌和乳腺癌，EZH2與HCC的臨床預(yù)后無明顯關(guān)系［36］。Lee等［37］應(yīng)用免疫組化技術(shù)研究了多梳蛋白家族成員EZH2和BMI-1在178例胃癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)二者均高表達(dá)于胃癌組織，但胃癌中低表達(dá)EZH2患者生存期更短、腫瘤致死率更高。Guo等［38］對(duì)亞洲地區(qū)共872例胃癌患者中EZH2表達(dá)水平的研究資料進(jìn)行了Meta分析，大量數(shù)據(jù)顯示EZH2在胃癌腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，其高表達(dá)與腫瘤的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有密切關(guān)系。CRC中EZH2高表達(dá)，H3K27me3水平升高，與胃癌患者相同，高表達(dá)EZH2的CRC患者預(yù)后更好［39］。但有研究表明抑制EZH2表達(dá)可以抑制CRC細(xì)胞系SW620的增殖、促進(jìn)凋亡及阻滯細(xì)胞周期于G0/G1［40］，又提示EZH2高表達(dá)具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。這一矛盾現(xiàn)象可能是由于樣本量偏小及體內(nèi)外差異造成的，需要進(jìn)一步深入研究。

頭頸部惡性腫瘤 EZH2可促進(jìn)OSCC細(xì)胞增殖，其表達(dá)水平與OSCC的臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后正相關(guān)。Alajez等［41］研究發(fā)現(xiàn)EZH2在復(fù)發(fā)鼻咽癌中顯著高表達(dá)，其表達(dá)又受到miR-26a、miR-101及miR-98的調(diào)節(jié)。利用多種頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（包括舌鱗癌細(xì)胞系Cal27、SCC9、SCC15和咽鱗癌細(xì)胞系FaDU）進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)EZH2在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中高表達(dá)，干擾EZH2表達(dá)可以降低分化相關(guān)基因的表達(dá)［42］。由此可以看出 EZH2介導(dǎo)H3K27me3可影響頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

膀胱癌 有研究報(bào)道膀胱癌中EZH2表達(dá)高于正常膀胱黏膜，其調(diào)節(jié)作用可能與轉(zhuǎn)錄因子E2F3有關(guān)，上調(diào)E2F3的表達(dá)可以調(diào)控EZH2表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［43］。

h OTAIR與EZh2之間的相互作用目前對(duì)多種腫瘤的研究均提示HOTAIR介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展呈現(xiàn)EZH2依賴性，而EZH2作為甲基轉(zhuǎn)移酶，通過甲基化作用也可影響HOTAIR的表達(dá)。

HOTAIR通過EZH2對(duì)下游靶基因表達(dá)調(diào)控的影響及作用 HOTAIR可以影響PRC2在全基因組范圍內(nèi)的作用靶點(diǎn)及其在染色體上的占位模式［4］，起到“細(xì)胞郵編”的作用。Chu等［44］指出HOTAIR在基因組中的分布呈尖峰局點(diǎn)狀，其周圍則由PRC2形成廣泛的多梳蛋白結(jié)構(gòu)，而PRC2是通過EZH2亞基與HOTAIR結(jié)合而被招募至靶基因，進(jìn)而發(fā)揮基因沉默作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)EZH2能夠與HOTAIR的RNA探針結(jié)合，Tsai等［5］發(fā)現(xiàn)HOTAIR 5＇端的1個(gè)300 mer的結(jié)構(gòu)對(duì)于其與EZH2的相互作用至關(guān)重要，進(jìn)一步的研究將范圍縮小至1段長(zhǎng)為89 mer的結(jié)構(gòu)域。

早在2007年HOTAIR發(fā)現(xiàn)之初就被指出其通過與EZH2結(jié)合抑制HOXD基因表達(dá)［1］，乳腺癌的相關(guān)研究也指出HOTAIR可以調(diào)節(jié)EZH2重定位至多個(gè)靶基因，進(jìn)而抑制相關(guān)基因的表達(dá)，包括與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的ABL2、SNAIL基因等［4］。Kogo等［6］對(duì)CRC的研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR通過PRC2介導(dǎo)調(diào)節(jié)CDH1（E-cadherin）的表達(dá)，在腫瘤間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中起到重要作用，但并未指明其具體調(diào)節(jié)過程。Wu等［27］指出在OSCC中下調(diào)HOTAIR表達(dá)，可以降低EZH2與E-cadherin啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合以及H3K27me3的作用，從而影響E-cadherin的表達(dá)，這表明HOTAIR介導(dǎo)EZH2作用，參與OSCC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。對(duì)于腎癌細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)HOTAIR表達(dá)還可以影響內(nèi)源性EZH2的表達(dá)水平，這種量化調(diào)節(jié)的具體分子機(jī)制及其對(duì)下游靶基因表達(dá)的影響目前尚不清楚，需要進(jìn)一步研究探索［28］。

EZH2對(duì)兩者相互作用及HOTAIR表達(dá)調(diào)控的影響 EZH2 T345位點(diǎn)的磷酸化可以上調(diào)其與HOTAIR結(jié)合的親和力，這一作用受到細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶1的調(diào)節(jié)［9］，可能影響其與靶基因的結(jié)合作用，進(jìn)而影響對(duì)靶基因的抑制效應(yīng)。作為甲基轉(zhuǎn)移酶，EZH2在胚胎干細(xì)胞中介導(dǎo)H3K27me3 對(duì)HOTAIR表達(dá)的抑制作用［8］。但目前對(duì)于參與二者調(diào)節(jié)的相關(guān)分子及機(jī)制尚不清楚，二者之間是否存在其他交互作用也未明確。

結(jié)語LncRNA HOTAIR及表觀遺傳因子EZH2在人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到促進(jìn)及調(diào)節(jié)作用，二者在多種腫瘤中均異常高表達(dá)，部分腫瘤中二者表達(dá)呈正相關(guān)，其表達(dá)水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系密切。但對(duì)于lncRNA的研究目前仍處于初級(jí)階段，對(duì)其生物學(xué)功能的了解有限，HOTAIR除了可與EZH2結(jié)合外，還可與另外一種甲基化酶LSD1相互作用［5］，而EZH2對(duì)于腫瘤的影響存在異質(zhì)性，不同的腫瘤中EZH2的高表達(dá)對(duì)其預(yù)后的影響不同，同時(shí)HOTAIR與EZH2相互作用的具體分子機(jī)制及二者對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機(jī)制及信號(hào)通路仍未明確，需要進(jìn)行更加深入的探索研究。

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ThcrcscarehprogrcssofhOXtranseriptantiscnscRNA andprotcinEZh2intumors

ZHENGJuan，ZHOULiang△
（DepartmentofHeadandNeckSurgery，EyeandENTHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200031，China）

R730.22

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.019

2015-04-13；編輯：段佳）

*ThisworkwassupportcdbythcSeicnecandTcehnologyCommissionofShanghaiMunieipality，China（12JC1402100）.