楊 燕， 吳劍波

(瀘州醫(yī)學(xué)院藥物與功能性食品研究中心, 四川 瀘州 646000)

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·綜 述·

LRP-1調(diào)控血管完整性的研究進(jìn)展*

楊 燕， 吳劍波△

(瀘州醫(yī)學(xué)院藥物與功能性食品研究中心, 四川 瀘州 646000)

低密度脂蛋白相關(guān)受體1(low-density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP-1)屬于低密度脂蛋白受體家族的成員，是一種定位于胞漿膜上介導(dǎo)胞吞作用的受體蛋白，目前發(fā)現(xiàn)其配體種類(lèi)已超過(guò)40種，包括最近發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶組織抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)[1]。部分研究顯示LRP-1在平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和纖維細(xì)胞表面呈高水平表達(dá)。由于LRP-1能夠與多種結(jié)構(gòu)及功能各異的配體相互作用使得其不僅能介導(dǎo)胞吞作用，而且能夠參與維持血腦屏障的完整性，調(diào)控巨噬細(xì)胞和平滑肌的增殖遷移[2]，調(diào)節(jié)信號(hào)通路和介導(dǎo)黏著斑的降解等，從而有效保護(hù)和維持血管的穩(wěn)定性?；蚪M學(xué)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，LRP-1基因是腹主動(dòng)脈瘤[3]、高脂血癥[4]以及冠心病的易感位點(diǎn)。此外，近來(lái)陸續(xù)有研究表明表達(dá)于血管平滑肌[5]和巨噬細(xì)胞中[6]的LRP-1能有效阻礙血管動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而保護(hù)脈管系統(tǒng)。文章綜述了LRP-1調(diào)節(jié)血管完整性的發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制及功能研究進(jìn)展，揭示血管形成過(guò)程中以LRP-1介導(dǎo)的特異性胞內(nèi)信號(hào)通路反應(yīng)機(jī)制，展望LRP-1作為認(rèn)識(shí)和研究血管壁性疾病的新靶點(diǎn)。

1 LRP-1結(jié)構(gòu)及其與配體的識(shí)別機(jī)制

LRP-1是由低密度脂蛋白A型受體(low-density lipoprotein receptor type A，LDLa)重復(fù)域組成的模塊結(jié)構(gòu)所構(gòu)成的，其結(jié)構(gòu)中包括表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)域，β螺旋結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域，及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(intracellular domain，ICD)。LRP-1系低密度脂蛋白受體家族的成員，該家族中所有受體都包含了2個(gè)或以上富含半胱氨酸的補(bǔ)體型重復(fù)域(complement type repeats，CR)，大多數(shù)配體都通過(guò)與該重復(fù)域結(jié)合而發(fā)揮作用。此外，所有低密度脂蛋白受體還包含了一個(gè)或多個(gè)與表皮因子前體同源的區(qū)域——YWTD重復(fù)域，其可以折疊成β螺旋結(jié)構(gòu)域。低密度脂蛋白受體都包含有單向的跨膜結(jié)構(gòu)域和不同長(zhǎng)度的胞質(zhì)域，這些胞質(zhì)域由100個(gè)氨基酸殘基組成，包括雙亮氨酸基序和2個(gè)NPxY基序。在信號(hào)通路中，LRP-1的胞質(zhì)域可與多個(gè)適配分子作用，而ICD則有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。

和其它低密度脂蛋白配體識(shí)別方式相同，當(dāng)LRP-1的LDLa重復(fù)域上天冬氨酸殘基的羧基末端與其配體的賴(lài)氨酸殘基的ε氨基端形成鹽橋時(shí)，LRP-1便開(kāi)始識(shí)別其配體。相互作用時(shí)，天冬氨酸殘基在鈣離子的作用下形成酸性口袋。在該酸性口袋中，賴(lài)氨酸殘基的脂肪族相互之間形成范德華力，促進(jìn)LRP-1與配體的結(jié)合。通常，當(dāng)?shù)?個(gè)賴(lài)氨酸殘基出現(xiàn)時(shí)，便可與LDLa重復(fù)域上的氨基酸殘基相互作用產(chǎn)生弱靜電作用。目前已證實(shí)至少有8種配體是通過(guò)這種模式與LRP-1結(jié)合的[7-9]。

2 LRP-1的胞吞作用維持血管穩(wěn)定性

血液循環(huán)中產(chǎn)生的乳糜微粒和蛋白，大多在肝臟中被降解，這與肝臟中高表達(dá)的LRP-1介導(dǎo)的胞吞作用直接聯(lián)系。在被清除掉的蛋白中，包括凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ)。FⅧ是體內(nèi)一種重要的凝血因子蛋白，若體內(nèi)該基因缺失，則會(huì)導(dǎo)致A型血友病的發(fā)生。正常情況下FⅧ處于非激活狀態(tài)，與血漿血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)結(jié)合成復(fù)合物在血液中循環(huán)，并且其在vWF上的結(jié)合區(qū)域已被證實(shí)，主要位于類(lèi)胰蛋白酶抑制因子(trypsin-inhibitor-like，TIL)功能域易變區(qū)[10]。當(dāng)血管受損時(shí)，F(xiàn)Ⅷ被激活，通過(guò)水解作用與vWF分離，隨后激活態(tài)的FⅧ分布到血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面并激活fIX，促進(jìn)凝血。循環(huán)中FⅧ水平不僅受到其生物合成的調(diào)節(jié)，也與肝受體介導(dǎo)的清除相關(guān)。

肝臟中的LRP-1與FⅧ的降解是直接相關(guān)的。當(dāng)用125I標(biāo)記FⅧ后，在表達(dá)LRP-1的細(xì)胞中可明顯看到fⅧ被清除掉，而在不表達(dá)LRP-1 的細(xì)胞中，F(xiàn)Ⅷ則幾乎不被清除，且在體內(nèi)不表達(dá)LRP-1的轉(zhuǎn)基因小鼠血漿中發(fā)現(xiàn)FⅧ的表達(dá)水平是普通小鼠的2倍。當(dāng)向該種小鼠血漿中輸入125I標(biāo)記的FⅧ后，F(xiàn)Ⅷ的清除時(shí)間延長(zhǎng)，提示我們FⅧ的清除與LRP-1的表達(dá)是相關(guān)的。然而，LRP-1是怎樣介導(dǎo)FⅧ的降解的，機(jī)制尚不夠明確。目前廣泛被接受的解釋是FⅧ被激活后，肝臟中的乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPG)促進(jìn)FⅧ/vWf復(fù)合物聚集到細(xì)胞表面并加快FⅧ與vWf分離，隨后FⅧ與細(xì)胞膜上的LRP-1結(jié)合，通過(guò)胞吞作用，F(xiàn)Ⅷ即被降解，而vWf則重新被結(jié)合利用。除FⅧ外， LRP-1可通過(guò)HSPG途徑而抑制金屬蛋白酶組織抑制物3(tissue inhibitor of metalloproteinase-3，TIMP-3)的分泌[11]。

此外，最近研究發(fā)現(xiàn)LRP-1可能也參與了vWf的清除。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠肝臟中的LRP-1基因后，vWF水平明顯升高。Rastegarlari等[12]在刪除巨噬細(xì)胞中LRP-1的小鼠體內(nèi)觀察到vWF清除功能顯著延遲的現(xiàn)象。而vWF清除位點(diǎn)主要是在肝臟，提示這可能是肝巨噬細(xì)胞中LRP-1的作用結(jié)果。

3 LRP-1調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的水解活性維持血管穩(wěn)定性

LRP-1通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的受體水平而調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的水解作用。組織因子(tissue factor，TF)就是其中一種受體。其是外源凝血途徑中的重要成分，當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時(shí)，TF暴露于循環(huán)血液，啟動(dòng)外源凝血途徑，TF與凝血因子Ⅶ結(jié)合，激活凝血因子Ⅹ,促進(jìn)凝血酶的形成。組織因子通道抑制劑(TF pathway inhibitor，TFPI)是該途徑的主要抑制劑。TFPI包含3個(gè)庫(kù)尼型蛋白酶抑制域，前2個(gè)與激活的凝血因子Ⅶ和Ⅹ結(jié)合成緊密復(fù)合物，抑制水解活性，羧基端的蛋白酶抑制域則與LRP-1結(jié)合，形成FⅦa/FXa/TF復(fù)合物，調(diào)節(jié)凝血活性。

除調(diào)節(jié)TF水平外，在LRP-1的介導(dǎo)作用下，發(fā)現(xiàn)尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)可以促進(jìn)荷脂血管平滑肌的遷移[13]。uPAR與uPA緊密結(jié)合提供一個(gè)細(xì)胞層面的蛋白水解通路，而LRP-1則是通過(guò)調(diào)節(jié)該水解通路來(lái)發(fā)揮作用的[14]。

4 LRP-1調(diào)節(jié)PAI-1維持血管穩(wěn)定性

纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)是一種通過(guò)抑制纖溶酶原的激活來(lái)調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解的多功能蛋白，在心血管系統(tǒng)中，PAI-1表達(dá)水平異常可直接導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。目前，已證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、高血壓都與PAI-1的異常表達(dá)有關(guān)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，其可在LRP-1的作用下參與調(diào)控信號(hào)通路而上調(diào)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性[15]。在動(dòng)脈硬化的斑塊組織中，發(fā)現(xiàn)與形成斑塊相關(guān)的細(xì)胞中PAI-1的表達(dá)是增高的，其機(jī)制可能是PAI-1通過(guò)穩(wěn)定纖維蛋白基質(zhì)使其成為一種支持蛋白，從而為細(xì)胞遷移或促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖提供了支架。而LRP-1除介導(dǎo)胞吞作用和調(diào)節(jié)信號(hào)通路外，同時(shí)還能促進(jìn)其適配因子與支持蛋白間發(fā)生相互作用。當(dāng)LRP-1與細(xì)胞表面的配體如整合素、生長(zhǎng)因子受體和蛋白多糖結(jié)合形成復(fù)合物時(shí)，可以激活有絲分裂素激活蛋白和非受體Src蛋白激酶，影響細(xì)胞的增殖遷移。PAI-1也可通過(guò)與LRP-1直接結(jié)合，作為一種信號(hào)調(diào)節(jié)分子影響細(xì)胞遷移。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PAI-1的3種構(gòu)象體(激活態(tài)、未激活態(tài)和裂解態(tài))都能通過(guò)激活Jak/Stat1信號(hào)通路增加LRP-1依賴(lài)途徑的細(xì)胞遷移[16]。

在LRP-1參與下，PAI-1調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移主要通過(guò)以下2種形式：uPA/uPAR非依賴(lài)途徑和uPA/uPAR依賴(lài)途徑。其中，在uPA/uPAR非依賴(lài)途徑中，PAI-1直接與LRP-1結(jié)合，促發(fā)Jak/Stat1信號(hào)通路進(jìn)而加快細(xì)胞遷移[17]。而在uPA/uPAR依賴(lài)途徑中，當(dāng)PAI-1與uPA/uPAR相互結(jié)合形成PAI-1/uPA/uPAR復(fù)合物后，隨后在LRP-1的作用下發(fā)生內(nèi)質(zhì)化[18]。PAI-1/uPA/uPAR復(fù)合物促發(fā)細(xì)胞表面整合素αVβ3與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)配體分離，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖遷移及分化功能。之后，整合素αVβ3、uPAR、LRP1循環(huán)到細(xì)胞表面被重新利用，而uPA 和PAI-1被降解掉，如圖1所示。

Figure 1.The two pathways by which LRP-1 regulates PAI-1.

圖1 LRP-1調(diào)節(jié)PAI-1的2種途徑

5 LRP-1調(diào)節(jié)信號(hào)通路維持血管穩(wěn)定性

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，LRP-1還能調(diào)節(jié)炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤形成中的一些信號(hào)通路，而這些通路對(duì)維持血管的穩(wěn)定性有著重要意義[19]。在缺乏LRP-1的小鼠血管平滑肌中，其主動(dòng)脈壁增厚，彈性板增厚，有主動(dòng)脈瘤形成，且動(dòng)脈粥樣硬化易感性增高。研究發(fā)現(xiàn)，LRP-1在血管平滑肌發(fā)揮作用的機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)信號(hào)通路和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)通路。

5.1 平滑肌中LRP-1調(diào)控PDGF信號(hào)通路抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成 很多研究已陸續(xù)揭示了在動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)膜新生過(guò)程中，PDGF是纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的強(qiáng)啟動(dòng)子[20]。當(dāng)PDGF與其受體PDGFR-β結(jié)合時(shí)，PDGF信號(hào)通路被激活。PDGFR-β是一種酪氨酸激酶受體，與PDGF結(jié)合后，PDGF信號(hào)通路即被激活，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖遷移。但過(guò)多地激活PDGF信號(hào)通路后，通常會(huì)引發(fā)腫瘤。調(diào)節(jié)PDGFR是一種防止PDGF信號(hào)通路過(guò)度激活的重要途徑，LRP-1就是其中一種通過(guò)調(diào)控PDGFR而抑制PDGF信號(hào)通路過(guò)多被激活的分子[21-22]。缺乏LRP-1的小鼠動(dòng)脈壁上發(fā)現(xiàn)平滑肌增生，且PDGFR-β表達(dá)量增加，PDGFR-β和Smad2磷酸化增加，表明LRP-1與PDGFR-β的過(guò)表達(dá)相關(guān)。在喂食高膽固醇情況下，發(fā)現(xiàn)敲除了LRP-1和LDLR的小鼠(smLRP-1-/LDLR- mice)比普通小鼠更容易形成動(dòng)脈粥樣硬化，且PDGF表達(dá)量也明顯增高。此外，smLRP1小鼠血管彈性板明顯被破壞，且有動(dòng)脈瘤形成，但當(dāng)用酪氨酸激酶抑制劑gleevec阻斷PDGF-β后，對(duì)血管的損害作用便得到明顯改善。提示我們，LRP-1可以抑制PDGF信號(hào)通路的過(guò)度表達(dá)，從而發(fā)揮其保護(hù)血管的作用。

然而，LRP-1是如何調(diào)節(jié)PDGF通路的，機(jī)制尚不完全清楚。當(dāng)PDGFRβ被激活時(shí)，LRP-1胞內(nèi)域的NPxY末端序列被酪氨酸磷酸化，從而為酪氨酸磷酸化結(jié)合域及Src家族同源區(qū)2結(jié)構(gòu)域的適配蛋白構(gòu)建了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)[23]。其中一種適配蛋白是Shp-2，這是一種酪氨酸磷酸酶，在激活大鼠肉瘤或大鼠基質(zhì)瘤時(shí)，作為PDGFR信號(hào)通路的信號(hào)調(diào)節(jié)激酶。Shp-2與磷酸化的LRP-1胞內(nèi)域有高親和力，其在LRP-1減弱PDGF介導(dǎo)的信號(hào)通路時(shí)扮演著重要作用。另一種分子是與LRP-1胞內(nèi)域相關(guān)的c-Cbl，這是一種泛素-E3-連接酶，其可以調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體PDGFRβ的泛素化。而在缺乏LRP-1的小鼠胚胎纖維母細(xì)胞中PDGFRβ的泛素化總是高于表達(dá)LRP-1的小鼠胚胎纖維細(xì)胞。這些都表明了，LRP-1與PDGFβ的泛素化相關(guān)。在特定敲除小鼠平滑肌細(xì)胞中的LRP-1后(即smLRP-1小鼠)，這些數(shù)據(jù)目前卻無(wú)法解釋該種小鼠體內(nèi)觀察到的激活態(tài)PDGFRβ增加、PDGF信號(hào)也增強(qiáng)的現(xiàn)象。

5.2 LRP-1調(diào)控TGF-β信號(hào)通路 TGF-β可以調(diào)節(jié)體內(nèi)諸多生化過(guò)程如，增殖遷移，胞外基質(zhì)的生物合成，血管新生，免疫應(yīng)答及細(xì)胞的凋亡與分化。在血管受損時(shí)，TGF-β也參與了其修復(fù)過(guò)程。TGF-β的激活主要是通過(guò)其受體來(lái)調(diào)節(jié)的，LRP-1就是其中一種最新發(fā)現(xiàn)的TGF-β受體。與其它TGF-β受體如TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ和TGF-βRⅢ極其相似，因此LRP-1被命名為第Ⅴ型TGF-β受體，它們都主要表達(dá)于細(xì)胞表面。用125I標(biāo)記TGF-β，發(fā)現(xiàn)TGF-β與LRP-1之間確有交聯(lián)作用，并且該作用可被LRP-1的阻斷劑RAP阻斷。目前發(fā)現(xiàn)其發(fā)生交聯(lián)的位點(diǎn)主要是位于飾膠蛋白聚糖中第5和第6區(qū)域[24]。Muratoglu等[25]通過(guò)表面等離子體共振實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了TGF-β1和TGF-β2是直接與LRP-1結(jié)合的。在血管修復(fù)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞中的LRP-1通過(guò)下調(diào)TGF-β2的蛋白和基因表達(dá)水平從而調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路抑制內(nèi)膜新生。 此外，smLRP-1小鼠LDLR的缺失使其管脈系統(tǒng)的細(xì)胞核中Smad2/3表達(dá)增加，這主要是因?yàn)門(mén)GF-β信號(hào)通路過(guò)多地被激活。由于缺乏LRP-1，TGF-β信號(hào)通路過(guò)多被激活，同時(shí)也會(huì)增加動(dòng)脈壁上的PDGFR-β的表達(dá)量，進(jìn)而過(guò)多激活PDGF-BB信號(hào)通路，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生。

綜上所述，LRP-1可以通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路，或影響通路與通路之間的相互作用而保護(hù)和維持血管的完整性。胞漿LRP-1能夠與多種特有生理作用的配體相互作用，不僅介導(dǎo)內(nèi)吞作用，而且參與調(diào)節(jié)細(xì)胞水解活性、細(xì)胞增殖、遷移以及復(fù)雜信號(hào)通路，進(jìn)而維持血脂動(dòng)態(tài)及纖溶系統(tǒng)穩(wěn)定性，同時(shí)通過(guò)調(diào)控多類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、細(xì)胞激酶等，與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死及中風(fēng)等疾病密切相關(guān)，提示LRP-1可能是潛在的心血管類(lèi)疾病新的致病因子。

當(dāng)前血管穩(wěn)定性相關(guān)LRP-1功能及作用機(jī)制研究已取得較大進(jìn)展，如最近研究已發(fā)現(xiàn)LRP-1影響著巨噬細(xì)胞的極化從而促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這可能對(duì)血管性疾病的治療是一個(gè)新思路[26]。但仍存在諸多疑問(wèn)，例如，LRP-1作為調(diào)節(jié)FⅧ水平的關(guān)鍵受體，其功能作用途徑及相關(guān)機(jī)理研究仍不清楚；并且TFPI途徑中LRP-1介導(dǎo)FⅦ/TF復(fù)合物的清除到底有何意義，仍是未來(lái)研究的重要方向。另外，部分研究揭示LRP-1可以介導(dǎo)炎癥中產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子和蛋白酶的攝取，但該功能途徑具體是通過(guò)LRP-1介導(dǎo)的胞吞作用還是通過(guò)直接激活該生長(zhǎng)因子或蛋白酶的信號(hào)通路產(chǎn)生的結(jié)果，尚待進(jìn)一步探究。

隨著對(duì)LRP-1配體及其作用方式的深入研究，已陸續(xù)揭示LRP-1在維持血腦屏障的完整性，調(diào)控巨噬細(xì)胞及平滑肌的增殖遷移，調(diào)節(jié)信號(hào)通路等生理過(guò)程中扮演著重要作用，這將為腹主動(dòng)脈瘤、高脂血癥以及冠心病等血管性疾病的防治提供新突破口。此外, 已發(fā)現(xiàn)增加VLDLR基因表達(dá)可改善2型糖尿病大鼠脂代謝紊亂，并可在此基礎(chǔ)上減輕主動(dòng)脈粥樣斑塊程度[27]。因此，進(jìn)一步以LRP-1為靶點(diǎn)的抗動(dòng)脈粥樣硬化及其它血管類(lèi)疾病藥物研發(fā)也可能成為未來(lái)新藥研發(fā)的新方向。

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Advances in LRP-1-regulated vascular integrity

YANG Yan, WU Jian-bo

(DrugDiscoveryResearchCenter,LuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China.E-mail:jbwucn@163.com)

Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) is a transmembrane receptor protein located on the plasma membrane of the cells and involved in receptor-mediated endocytosis. LRP-1 binds to distinct ligands that are structurally and functionally unrelated, which makes it not only mediates endocytosis, but also regulates cell surface proteolytic activity and specific intracellular signaling pathways related to multiple links in the process of development of atherosclerosis. Moreover, LRP-1 plays an important role in maintaining vascular stability. This review focuses on the progress in LRP-1-regulated vascular integrity, and provides new insights to the target of the blood vessel diseases.

低密度脂蛋白相關(guān)受體1； 凝血因子Ⅷ； 胞吞； 信號(hào)通路

Low-density lipoprotein receptor-related protein-1; Gogultion factor Ⅷ; Endocytosis; Signal pathway

1000- 4718(2015)04- 0759- 05

2014- 12- 01

2015- 01- 22

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81172050)；四川省科技廳資助項(xiàng)目(No. 14ZC2765)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.04.033

△通訊作者 Tel: 0830-3161673; E-mail: jbwucn@163.com