王紹文余林健萬曉春阮慶國

1(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院抗體藥物研究中心 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫發(fā)病機制的研究進展

王紹文1余林健2萬曉春1阮慶國1

1(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院抗體藥物研究中心 深圳 518055)

2(暨南大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510632)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以多發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)炎癥為主，可引起肢體嚴重畸形的慢性全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制目前尚不完全明確。文章從與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展相關(guān)的免疫細胞(包括CD4+T細胞、B細胞、先天性免疫細胞)、細胞因子以及微小RNA 等方面對該病發(fā)病機制的有關(guān)研究進展進行綜述。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；免疫細胞；細胞因子；miRNA

1 引 言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以多關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性異質(zhì)性自身免疫性疾病。其特征為以大量 T 淋巴細胞浸潤為主的慢性滑膜炎，其中大多數(shù)為 CD4+T 細胞。RA 在我國的發(fā)病率為 0.26%～0.5%，可發(fā)生于任何年齡，是造成我國人民喪失勞動力和致殘的主要疾病之一。RA 的發(fā)病機制非常復(fù)雜，迄今尚未有定論，目前多認為該病為自身免疫性疾病，遺傳、環(huán)境、感染和免疫因素可能共同發(fā)揮作用。近年來越來越多的證據(jù)表明，CD4+輔助 T 細胞(Th 細胞)亞群、B 淋巴細胞以及先天性免疫細胞、miRNA 在 RA 的發(fā)病機制中起著重要作用，RA 患者疾病的發(fā)生發(fā)展與這些免疫細胞的免疫功能紊亂、細胞亞群失衡密切相關(guān)[1]。深入探討 RA 的發(fā)病機制，可為其臨床診斷和治療提供新思路和新靶標(biāo)。

2 Th1/Th2 與 RA

Th1 細胞主要分泌 IFN-γ、INF-α、IL-2 等細胞因子并介導(dǎo)細胞免疫，該細胞亞群在 RA 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。其中，IFN-γ 具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，可激活巨噬細胞和單核細胞，誘導(dǎo) MHC-Ⅰ 類和 MHC-Ⅱ 類抗原表達，從而提高抗原呈遞力。它還能增強自然殺傷(Natural Killer，NK)細胞的活性，刺激并增強 RA 炎癥反應(yīng)。IFN-γ 同時也是一種負調(diào)節(jié)因子，它可以抑制與 Th17 細胞功能相關(guān)的炎性因子 IL-23 的表達，也可以抑制滑膜成纖維細胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶 1(Matrix Metalloproteinase 1，MMP-1)、MMP-3 等的分泌[2,3]。TNF-α 在 RA 的發(fā)病中起促炎作用，參與 RA 的發(fā)生發(fā)展過程。TNF-α 的水平與關(guān)節(jié)炎的嚴重程度呈正相關(guān)。TNF-α 增加滑膜及內(nèi)皮細胞的成纖維細胞生長因子的釋放，從而刺激滑膜細胞和滑膜成纖維細胞增殖及 RA 特征性血管翳的形成；TNF-α 還可以促使滑膜細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和軟骨細胞產(chǎn)生 IL-1、IL-8 等炎性細胞因子，增強白細胞與血管內(nèi)皮黏附的作用，促使白細胞向關(guān)節(jié)腔匯集，加重組織損傷[4]。因此，臨床上通過抑制 TNF-α的分泌可以對 RA 患者起到較好的治療作用[5]。IL-2 是 CD4+記憶 T 細胞形成的重要條件。有研究發(fā)現(xiàn) RA 患者的 IL-2 水平升高。IL-2 可能通過上調(diào)殺傷細胞抑制受體表達來加強 NK 細胞殺傷靶細胞的能力，并能誘導(dǎo) NK 細胞、細胞毒性 T淋巴細胞等多種殺傷細胞的分化及產(chǎn)生 IFN-γ、TNF-α 等細胞因子。通過減少血清 IL-2 的含量，可以改善和治療 RA[6]。

Th2 細胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子。其中，IL-4 是 Th2 細胞分泌的特征抗炎性細胞因子，通過抑制滑膜巨噬細胞和 T細胞合成炎性細胞因子，從而減緩 RA 進展[7]。IL-10 具有抑制 Th1 和 Th17 細胞的免疫調(diào)節(jié)功能，也可以抑制樹突狀細胞的功能；在 RA 發(fā)病前后使用 IL-10 能明顯減輕由膠原蛋白和鏈球菌細胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)腫脹、浸潤、細胞因子合成和軟骨變形壞死[8]。

有報道 Th1 細胞應(yīng)答增強，進而使 Th1/Th2失衡是導(dǎo)致 RA 發(fā)生的關(guān)鍵因素[9]。在 RA 患者關(guān)節(jié)滑液中發(fā)現(xiàn) Th1 及其分泌的細胞因子(TNF-α、IFN-γ)占絕對優(yōu)勢，Th1/Th2 明顯失衡[10]；而且，從膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Collagen-Induced Arthritis，CIA)模型小鼠的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 RA的起始階段 Th1 細胞反應(yīng)占主導(dǎo)地位。然而，有些研究成果看起來似乎并不支持 Th1 細胞的致病作用。敲除 IFN-γ 基因或 IFN-γ 受體缺陷小鼠仍可發(fā)生自身免疫性疾病，而且會加重 RA 病情[11,12]。這說明 Th1 細胞并不是介導(dǎo) RA 發(fā)病的唯一的 Th 細胞，除此之外還存在其他 Th 細胞亞群，更易誘發(fā) RA。一些研究提示細胞因子的產(chǎn)生在 RA 發(fā)病的早期和晚期是有差別的，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡減少 Th1 細胞因子的產(chǎn)生，補充 Th2細胞因子，如 IL-1 受體拮抗劑的臨床實驗及聯(lián)合使用 IL-4 和 IL-10 治療 RA 均有明顯的療效[10]。

綜上所述，Th1/Th2 平衡在 RA 的發(fā)病和進展中起至關(guān)重要的作用，這提示我們可以從以下幾方面來開辟 RA 的早期診斷及早期治療的新途徑：利用細胞因子糾正關(guān)節(jié)內(nèi) Th1/Th2 失衡；抑制 T 效應(yīng)細胞激活及誘導(dǎo)自身反應(yīng) T 細胞凋亡；下調(diào)細胞間黏附分子和血管細胞黏附分子的水平；以趨化因子為治療靶點，阻斷趨化因子及其受體的作用。

3 Th17 細胞與 RA

Harrington 和 Park 在 2005 年發(fā)現(xiàn)的 Th17 細胞是一種能夠在核轉(zhuǎn)錄因子 ROR-γt 調(diào)控下特異分泌 IL-17 的 CD4+T 細胞。除了 IL-17，Th17 細胞還能分泌 IL-21、IL-22 等細胞因子。其中，IL-17 具有很強的促炎作用，參與多種自身免疫性疾病[13,14]。在 RA 病人血清和關(guān)節(jié)液中，IL-17水平明顯升高[15]。在健康小鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入重組 IL-17 后導(dǎo)致大量的炎性細胞浸潤，軟骨降解及骨破壞[16]。相反，應(yīng)用抗 IL-17 抗體可阻止CIA 小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[16]。另外，缺失 IL-17、IL-12p40 或 IL-23p19 的小鼠不易患 CIA[17]。以上研究表明，Th17 細胞及其分泌的細胞因子在RA 發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此，對于IFN-γ 基因敲除小鼠出現(xiàn)更嚴重 RA 的現(xiàn)象，可能是因為體內(nèi)缺乏對 Th17 細胞的抑制。

IL-17 作為 Th17 細胞的主要效應(yīng)因子，可能從以下幾個方面發(fā)揮作用：(1)誘導(dǎo) IL-6 和IL-8 在 RA 和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的產(chǎn)生，并且通過磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)及 NF-κB 路徑活化成纖維樣的滑膜細胞，促進滑膜增生[18]；(2)誘導(dǎo)地諾前列酮的產(chǎn)生，而后者促進了樹突狀細胞(DCs)產(chǎn)生 IL-6，同時還破壞了IL-23/IL-12平衡，產(chǎn)生更多的 IL-23。IL-23 在穩(wěn)定 Th17 細胞的分化中起到重要作用，從而導(dǎo)致更多的 IL-17 產(chǎn)生[19]；(3)上調(diào)軟骨細胞及滑膜成纖維細胞MMP-1、MMP-3、MMP-13 表達，增強膠原酶和聚合酶活性，促進軟骨基質(zhì)降解[20]；(4)破壞NF-κB 受體和骨保護素的平衡，使破骨增加，成骨減少；(5)促進造血因子生成，導(dǎo)致血管增生，滑膜增厚和血管翳的形成。此外，有研究發(fā)現(xiàn) IL-17 通過上調(diào)滑膜細胞過度表達富含半胱氨酸 Cyr61 蛋白并促進滑膜細胞的過度增生，這一新的致病途徑和靶點為開發(fā)治療 RA 的新型靶向藥物提供了理論依據(jù)[21,22]。他們同時發(fā)現(xiàn) IL-21作為一種重要的細胞因子參與 RA 中 Th17 細胞的增殖和分化[23]。

Th17 細胞在 RA 患者的關(guān)節(jié)破壞過程中起重要作用。關(guān)節(jié)破壞主要由破骨細胞導(dǎo)致，破骨細胞是由分化的巨噬細胞形成的多核細胞，受核因子 κB 受體活化因子配體( Receptor Activator of NFKappaB Ligand，RANKL) 和巨噬細胞集落刺激因子的刺激。RANKL 是間充質(zhì)細胞表達的一種滑膜破骨細胞的分化因子，其在調(diào)節(jié)破骨細胞生成中起至關(guān)重要的作用。局部過表達的 IL-17 可以上調(diào) RANKL 及其受體的表達，從而破壞滑膜液中RANKL/骨保護素(OPG)的平衡，加重骨破壞[24]。Th17 還可以通過誘導(dǎo)成骨細胞分泌 IL-6，間接刺激破骨細胞增殖，加速 RA 的發(fā)展。因此，利用抗 IL-17 抗體能夠明顯抑制 IL-17 介導(dǎo)的滑膜組織中破骨細胞的形成，保護骨骼不受侵蝕[25]。但關(guān)于由 Th17 細胞誘導(dǎo)的滑膜巨噬破骨細胞的分化在 RA患者骨破壞中的具體機制有待于進一步研究。

目前的觀點傾向于認為 Th17 細胞和 Th1 細胞在 RA 發(fā)生發(fā)展中存在協(xié)同關(guān)系[26]，需要共同參與并發(fā)揮效應(yīng)[27]。Th17 細胞通過分泌 TNF-α在炎癥的早期發(fā)揮作用，之后通過分泌 IL-17 使炎癥得以持續(xù)和發(fā)展。而 Th1 細胞則通過分泌IFN-γ 和 IL-2 在延長或促進后期組織炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮主導(dǎo)作用[28-30]。如前文所述，敲除 IFN-γ基因的小鼠會加重 CIA 病情，說明 IFN-γ 的缺失會導(dǎo)致 Th17 細胞分化增強，從而產(chǎn)生大量的Th17 細胞，加重 RA 病情。

Th17 細胞作為一種新發(fā)現(xiàn)的 CD4+效應(yīng) T 細胞，是對 Th1/Th2 平衡理論的補充和發(fā)展。雖然它們在 RA 演變過程中均發(fā)揮著重要作用，但Th1 細胞與 Th17 細胞誰更占優(yōu)勢？它們之間是相互競爭還是協(xié)同關(guān)系？它們的數(shù)量及相關(guān)細胞因子在 RA 不同階段中表達有何差異？這些問題均有待進一步研究。

4 Treg 細胞與 RA

T 調(diào)節(jié)(Treg)細胞是一類調(diào)控機體免疫功能的CD4+T 細胞亞群，能維持免疫系統(tǒng)對自身成分的耐受，使機體保持免疫穩(wěn)態(tài)。根據(jù)其來源和分化不同可將 Treg 細胞分為：天然產(chǎn)生的 Treg細胞(naturally arising Treg cells，nTreg)、誘導(dǎo)型 Treg 細胞( induced Treg cells，iTreg) 和其他類型 Treg 細胞。其中，nTreg 細胞由未成熟的 T淋巴細胞在胸腺發(fā)育過程中產(chǎn)生，其組成型表達 CD25(即 IL-2 受體 α 鏈)和特異性核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3 能夠促使 Treg 細胞分化成熟以及維持 Treg 細胞下調(diào)免疫應(yīng)答的功能。iTreg 細胞是在外周的特定免疫環(huán)境中，由抗原刺激或免疫抑制因子(如 IL-10)誘導(dǎo)成熟的 CD4+CD25－T細胞轉(zhuǎn)化而來。此外，還有部分 CD4+和 CD8+T 細胞亞群如 γδT 細胞、CD8+CD28－Treg 細胞等，它們通過產(chǎn)生抑制性細胞因子如 IL-10、TGF-β 等影響 Th1/Th2 平衡，并進而發(fā)揮免疫抑制功能[31]。在過去 20 年內(nèi)，研究已經(jīng)證實了 T調(diào)節(jié)細胞在感染、腫瘤、器官移植、同種異體胎兒免疫相關(guān)疾病方面具有抑制各種途徑的病理生理免疫應(yīng)答的作用[31]。

目前已證實 CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞數(shù)量及功能缺陷會加重 RA 病情[32]。 研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，通過注射抗 CD25 單抗去除 Treg細胞的 DBA/1 小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎更嚴重，抗 Ⅱ 型膠原抗體的濃度更高，細胞免疫和體液免疫應(yīng)答放大[33]。而過繼轉(zhuǎn)移 CD25+Treg 細胞可以有效抑制疾病進展[34]。利用牛 Ⅱ 型膠原蛋白誘導(dǎo)出小鼠關(guān)節(jié)炎并通過注射體外擴增的多克隆 nTreg 細胞到達關(guān)節(jié)腔可以緩解和阻斷病程的進展[35]；另有研究先對 nTreg 細胞用全反式維甲酸(all-trans Retinoic Acid)預(yù)處理，可使治療效果更加明顯[36]；也有實驗證明，在一定程度上使用iTreg 細胞比 nTreg 細胞的療效更佳[37]。

目前對 Treg 細胞在 RA 發(fā)病過程中的作用仍處于不斷研究階段。主要認為 RA 患者體內(nèi)存在Treg 細胞的數(shù)量改變和功能降低。研究發(fā)現(xiàn) RA患者外周血中 Treg 細胞數(shù)量明顯低于正常對照組；而在 RA 患者關(guān)節(jié)液中，Treg 細胞的比例反而較正常對照組明顯升高。重要的是，Treg 細胞數(shù)量的改變伴隨著 Treg 細胞功能的缺陷。因此，在 RA 患者外周血和關(guān)節(jié)液中可發(fā)現(xiàn) Treg 細胞表型和免疫抑制功能的改變。RA 患者關(guān)節(jié)液中 Treg 細胞抑制 CD4+T 細胞或巨噬細胞產(chǎn)生IFN-γ 和 TNF-α 的作用缺陷，效應(yīng) T 細胞處于持續(xù)增殖狀態(tài)，且與外周血相比，關(guān)節(jié)液中的效應(yīng)T 細胞對 Treg 細胞免疫抑制作用的敏感性降低。同時，RA 患者中高表達的 TNF-α 與 Treg 細胞表面的 TNFⅡ 型受體結(jié)合，抑制 Treg 細胞 Foxp3的表達，而 Foxp3 表達的降低進一步影響 Treg細胞抑制效應(yīng) T 細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生的功能[38]。RA 患者關(guān)節(jié)腔內(nèi) Treg 細胞為什么沒有起到必要的免疫抑制作用呢？有些研究認為是關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子過多，掩蓋了 Treg 細胞的抑制作用；另一些研究認為是炎癥因子具有抑制 Treg細胞發(fā)揮功能的作用[39]。

雖然近幾年 Treg 細胞已成為免疫抑制治療的一個研究焦點，但 Foxp3 如何維持 T 調(diào)節(jié)細胞功能的分子機制仍有待于進一步的研究。c-Rel 是 NF-κB 家族成員之一，我們的研究發(fā)現(xiàn)在 Treg 細胞發(fā)育的早期階段，c-Rel 促使 Treg 細胞譜系特異性基因 Foxp3 開始表達[40]。c-Rel 還能通過激活 Th1、Th17 和髓系細胞中炎癥因子基因的表達來調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)[41]。2011 及 2014年 van Loo 和 Komatsu 的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 的活性(而非其轉(zhuǎn)錄水平)對 Treg 細胞的功能有重要影響；低水平的 NF-κB 活性不僅抑制炎癥性 NF-κB 靶基因的表達，還能維持 Treg 細胞的免疫抑制功能[42,43]。有研究發(fā)現(xiàn)過表達的 Foxp3 可以在體外與 c-Rel 結(jié)合[44]。由于從類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人分離 Treg 細胞，其免疫抑制活性降低，而NF-κB 的活性增強。因此，Treg 細胞中的 Foxp3可能通過抑制 c-Rel 活性從而抑制炎癥性 NF-κB靶基因的表達，并維持 Treg 細胞的免疫抑制功能。通過闡明 Foxp3 維持 T 調(diào)節(jié)細胞免疫抑制功能的分子機制，將有助于建立基于增強 Treg 細胞功能來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的新途經(jīng)。

綜上所述，Treg 細胞是一種特殊的免疫調(diào)節(jié)細胞，可通過多種方式發(fā)揮其免疫抑制作用，在維持外周免疫耐受和預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。雖然 Treg 細胞的異常與 RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前仍有很多問題有待于進一步明確，譬如：(1)如何開發(fā)一種促使 nTreg 在人體內(nèi)擴增的生物制劑；(2)如何誘導(dǎo)表達自身免疫病特異性抗原相對應(yīng)的 TCR 的 Treg 細胞；(3)如何準確找到自身免疫病相關(guān)抗原，從而實現(xiàn) iTreg 細胞的體外誘導(dǎo)；(4)深入闡明 Treg 細胞維持其免疫抑制功能的分子機制。

5 Th17/Treg 平衡與 RA

近年來越來越多的研究表明，RA 中 Th17細胞/Treg 比率失衡可能在 RA 發(fā)病中起重要的作用。早期 RA 患者外周血中 Th17 細胞比率增加，而 CD4+CD25+Foxp3+Treg 比率降低，在病情的活躍期這種差異更為明顯。經(jīng)治療后，外周血 Treg 數(shù)量明顯回升，其免疫抑制功能也得以恢復(fù)[45,46]。但也有研究發(fā)現(xiàn) RA 患者外周血中Treg 數(shù)量與正常對照無差異，而關(guān)節(jié)液中的數(shù)量卻高于正常對照組[47]。這可能是因為關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子過多，掩蓋了 Treg 細胞的抑制作用；或者是炎癥因子具有抑制 Treg 細胞發(fā)揮功能的作用。

在 RA 的發(fā)展過程中, 初始 T 細胞究竟向Th17 細胞分化還是 Treg 細胞分化可能受滑膜內(nèi)細胞因子微環(huán)境的影響。IL-1β、IL-6 和 IL-23 促進 Th17 細胞分化，低濃度的 TGF-β 和 IL-6 可共同誘導(dǎo) RORγt 的表達，而高濃度 TGF-β 能上調(diào)Foxp3 的表達，從而促進 Treg 細胞的分化[48]。同時，Treg 細胞通過產(chǎn)生 IL-10 和 TGF-β 來抑制Th17 和 Th1 的分化。 其中，IL-10 是一種重要的抗炎免疫抑制細胞因子，不僅能夠預(yù)防關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，而且能夠抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[49]。同時，IL-10 還可降低 Th17 細胞中 RORγt 的表達，抑制 IL-17 分泌，并且促進 Foxp3+Treg 細胞產(chǎn)生。另外，Th17 分泌的 TNF-α 可通過誘導(dǎo) Foxp3 去磷酸化，抑制 Treg 細胞免疫抑制功能。但 TNF-α也可以刺激 Treg 細胞的增殖，因此起到調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡的作用[50]。IL-21 是 Th17 細胞分泌的另一種炎癥因子，具有很強的促進 Th17 細胞分化能力。研究顯示，IL-21 和其他炎性因子共同增強 RA 的炎癥反應(yīng)，通過抑制 Foxp3 的表達，引起 Treg 細胞功能障礙，打破 Th17/Treg 平衡，從而導(dǎo)致 RA 病情加重[23]。

IL-35 是新發(fā)現(xiàn)的一種 Treg 細胞分泌的細胞因子，它能夠通過降低 IL-17的表達，從而減輕CIA 小鼠的病程發(fā)展，提示 Th17/Treg 平衡能夠控制 RA炎癥發(fā)展，對 RA 的治療有著重要作用[51]。在 RA 病人血漿中，可檢測到高水平的 IL-26，尤其是滑膜液中水平更高。該結(jié)果提示 IL-26 能夠促進促炎細胞因子的分泌，促進 Th17 細胞分化，使 Th17/Treg 平衡偏向 Th17 細胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，這為 RA 治療提供了新的研究思路[52]。

IL-27 是 IL-12 家族的新成員，能夠抑制Th17 細胞的分化，從而抑制 IL-17 等因子和RORγ 的表達，促進 CD4+T 細胞在 TGF-β 和IL-6 作用下向 Foxp3+Treg 的分化，維持 Th17/ Treg 平衡。IL-27 抗炎作用的發(fā)揮主要通過兩種途徑：一是通過抑制 Th17 細胞生成來直接減少IL-17 的產(chǎn)生；二是抑制 CCL20 的生成，調(diào)節(jié)CCR6+細胞(包括 Th17 細胞)的富集來間接調(diào)節(jié)RA[53]。因此，IL-27 有可能成為 RA 治療的新靶點。

此外，IL-2 通過激活 STAT5 抑制 STAT3 等IL-17 活化因子結(jié)合 IL-17 基因，從而抑制 Th17細胞的分化和 IL-17 的表達，或者通過募集抑制復(fù)合物干預(yù) IL-17 的表達環(huán)路，抑制 IL-17 基因的轉(zhuǎn)錄。STAT5 可以與 Foxp3 基因調(diào)控區(qū)域直接結(jié)合從而增強 Foxp3 基因的表達。另一方面，IL-2 還能與 TGF-β 一起誘導(dǎo)初始 CD4+CD25－T細胞轉(zhuǎn)化為 CD4+CD25+T 細胞并表達 Foxp3。但是，當(dāng) IL-1β 和 IL-2 同時存在的條件下，細胞因子微環(huán)境則優(yōu)先誘導(dǎo) Th17 細胞分化，使 Th17 細胞產(chǎn)生增多，Th17/Treg 平衡向 Th17 細胞偏移[54]。因此，IL-2 可通過影響 RORγt 與 Foxp3 的平衡來調(diào)控 Th17 細胞分化和 Treg 細胞功能。

綜上所述，Th17、Treg 細胞分化和調(diào)節(jié)的相關(guān)影響因素很多，各個因素之間呈現(xiàn)較復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，彼此相對獨立又相互促進和制約。對于RA 的治療，明確 Th17、Treg 細胞在 RA 中的作用非常重要，阻斷 Th17 對 RA 的致病作用、提高 Treg 細胞對 RA 的保護作用、調(diào)節(jié) Th17/Treg的平衡將成為治療 RA 的新途徑。

6 其他免疫細胞與 RA

B 細胞能夠分泌一種能識別免疫球蛋白 Fc段的 IgM 抗體，這種抗體被稱為“類風(fēng)濕因子”(Rheumatoid Factor，RF)。該因子與自身變形 IgG 結(jié)合形成免疫復(fù)合物，并反復(fù)沉積于關(guān)節(jié)滑膜，引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[55]。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，許多患有其他慢性感染性疾病患者體內(nèi)也有 RF 的存在，提示僅有該抗體的存在不足以引起 RA。近年來，人們發(fā)現(xiàn)一類具有免疫抑制作用的 B 細胞亞群——Bregs，其能夠誘導(dǎo)免疫耐受、降低炎癥，主要分泌 IL-10 和 TGF-β 等。當(dāng) Breg 分泌 IL-10 和 TGF-β 的功能缺失時可引發(fā) RA 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，因為 IL-10 和 TGF-β 可以抑制 Th0 細胞向 Th1 及Th2 轉(zhuǎn)換，以及 T 細胞增殖和炎癥因子的釋放，如 TNF-α 和 INF-γ，并下調(diào)過度的免疫應(yīng)答。有研究表明 Toll 樣受體(TLR)信號可轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)Breg 的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制 Th1 和 Th17 細胞的分化以及炎癥因子的產(chǎn)生，從而可控制自身免疫性疾病的發(fā)生[56]。呂力為等[56]發(fā)現(xiàn) Breg 能夠影響CD4+T 細胞的分化，抑制促炎性 T 細胞的增殖，從而有效地抑制 RA 的發(fā)生和發(fā)展。目前關(guān)于Bregs 的研究成果大多集中于自身免疫疾病的動物模型，在人體疾病取得的成果相對較少。

樹突狀細胞(Dendritic Cell，DCs)是體內(nèi)功能最強大的專職抗原遞呈細胞，主要包括兩個亞群：髓樣 DC(MDC)和漿細胞樣 DC(pDC)，具有免疫原性和耐受性雙重作用。MDC 能產(chǎn)生 IL-12p70、IL-23p19 和高水平的促炎因子 TNF-α、IFN-α，從而導(dǎo)致滑膜炎癥的產(chǎn)生。IL-23 能夠促進 Th17 增殖，進而增加 IL-17 的分泌，促進 RA炎癥的持續(xù)進行。RA 病人中 pDC 數(shù)量也明顯增加，而且 pDC 數(shù)量與血清中自身抗體數(shù)量相關(guān)，表明 pDC 可能通過調(diào)節(jié)滑膜中自身抗體的產(chǎn)生而導(dǎo)致固有免疫反應(yīng)的發(fā)生[57]。另一方面，一類稱為耐受性 DCs(TDC)的細胞在 RA 發(fā)病機制中發(fā)揮負調(diào)控作用。其調(diào)控作用機制為[58]：TDC 表達具有免疫抑制作用的吲哚胺 2, 3-雙加氧酶(IDO)，通過色氨酸的分解抑制 T 細胞增殖并誘導(dǎo) T 細胞的凋亡；TDC 通過分泌細胞因子IL-10 消除抗原呈遞細胞(Antigen-Presenting Cell)的抗原遞呈功能從而間接抑制免疫反應(yīng)；TDC 還能分泌 TGF-β 抑制 RA 中的炎性反應(yīng)，促進炎癥組織的修復(fù)并誘導(dǎo) Treg 細胞的產(chǎn)生，調(diào)控 RA 的病理進程。利用上述免疫耐受機制，有可能實現(xiàn)免疫細胞多靶點和多環(huán)節(jié)的調(diào)控，并建立和利用細胞免疫療法來治療 RA 等抗原特異性自身免疫性疾病。

自然殺傷細胞在 RA 發(fā)病過程中也起著重要作用。其可能的作用機制包括：分泌多種細胞因子參與 RA 發(fā)??；通過和其他細胞間的直接接觸來參與 RA 發(fā)病。有研究表明，從 RA 患者關(guān)節(jié)滑液中分離的 NK 細胞能夠誘導(dǎo) CD14+的單核細胞分化為破骨細胞[59]。2012 年，有學(xué)者報道 NK細胞與 RA 患者對藥物療效及預(yù)后有關(guān)[60]。任潔等[61]發(fā)現(xiàn) RA 患者滑液中 NK-22 細胞通過分泌高濃度 IL-22 激活 Stat3 信號途徑進而刺激 RA 成纖維樣滑膜細胞(FLS)增殖，提示 NK-22 細胞可能在 RA 病理過程中具有重要的作用。

另外，巨噬細胞也參與 RA 的病變過程。RA中巨噬細胞數(shù)量明顯增加，其活化后引起 MHC-Ⅱ分子過度表達，產(chǎn)生促炎細胞因子、趨化因子、巨噬細胞炎癥蛋白-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶等，從而加劇炎癥反應(yīng)。

盡管目前對上述免疫細胞已經(jīng)進行了廣泛的研究并取得了重大進展，但由于機體免疫調(diào)控機制和 RA 病理過程的復(fù)雜性，不同的免疫細胞和細胞因子可能在 RA 疾病的不同時期起作用，且不同的免疫細胞之間還存在協(xié)同或者拮抗的調(diào)控關(guān)系，因此針對單一因素的治療往往難以取得預(yù)期效果。而針對上述因素的多向、綜合的靶向治療策略將會提高目前 RA 的防治水平。

7 miRNA 與 RA

MicroRNA(miRNA)是一種內(nèi)源性長度約 22個核苷酸的非編碼小分子 RNA，其在進化上高度保守。通過抑制目標(biāo) mRNA 的翻譯過程或者影響 mRNA 的穩(wěn)定性起到抑制目標(biāo)蛋白表達的作用，從而在生物體內(nèi)的各種生理過程中起著重要的調(diào)控作用。miRNA 與機體的免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，它通過參與細胞的增殖、分化和凋亡在先天性免疫、獲得性免疫及炎性因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。目前已報道了 11 種 miRNA 在 RA 中異常表達(miRNA-16、miRNA-124a、miRNA-132、miRNA-146a、miRNA-155、miRNA-203、miRNA-223、 miRNA-346、miRNA-363、miRNA-498、miRNA-21)[62]。其中，miRNA-146a 在 RA 發(fā)病中起著重要的作用。在 RA 患者滑膜組織中，miRNA-146a 以及 TNF-α 的表達均明顯高于正常對照組，并且 TNF-α 及 IL-1β 的刺激可以明顯增加 miRNA-146a 的表達，這提示 miRNA-146a 可能參與了在 RA 中由 TNF-α 和 IL-1β 激活的炎性反應(yīng)過程[63]。miRNA-146a 不僅能夠影響 TNF-α 通路的活化，還可以影響 CD4+T 細胞的甲基化、調(diào)節(jié) T 細胞的成熟及功能。此外，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，在 RA 患者關(guān)節(jié)滑液及滑膜組織中 miRNA-155 高表達，同時 RA 患者滑液CD14+細胞和外周血 CD14+細胞的 miRNA-155的水平也升高。體外研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖、IL-1β和 TNF-α 的刺激下，滑液中的 miRNA-155 表達增高，而過表達 miRNA-155 可抑制 MMP-3 及MMP-1 的分泌，減少 RA 患者滑液組織中基質(zhì)的降解[64]。因此，miRNA-155 可能通過作用于MMP-3 和 MMP-1 來阻止關(guān)節(jié)的破壞。

2015 年，Murugaiyan 等[65]的研究發(fā)現(xiàn)Th17 細胞中 miRNA-21 的表達水平顯著提高，miRNA-21 通過靶向 SMAD-7 調(diào)控 TGF-β 信號途徑，從而調(diào)控 Th17 細胞的分化。miRNA-21的缺失導(dǎo)致小鼠 Th17 細胞分化受到抑制。我們的研究也發(fā)現(xiàn) miRNA-21 通過靶向抑癌基因Tipe2(腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)蛋白 8-類似蛋白 2)來抑制 T 細胞凋亡[66]，因此，miRNA-21 可能與包括 RA 在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

目前，對 miRNA 在 RA 中的研究尚處于起步階段，越來越多的研究證實 miRNA 的異常與RA 的發(fā)生密切相關(guān)，但其作用機制還不是很清楚，因此明確 miRNA 的靶基因及其對靶基因的作用機制有助于更加深入地了解 RA 的發(fā)病機制，并利用 miRNA 作為新的診斷標(biāo)志和治療靶點應(yīng)用于臨床。另外，與 miRNA 同屬小核酸研究領(lǐng)域的 RNA 干擾(RNAi)也大大地加速了人們對生命認識的研究進度，并且已成為基因功能研究和基因治療領(lǐng)域的重要研究手段。

8 展 望

綜上所述，RA 的免疫發(fā)病機制非常復(fù)雜，CD4+Th 細胞、B 細胞、NK 細胞、DCs 和巨噬細胞以及 miRNA 在 RA 的發(fā)生發(fā)展過程中均發(fā)揮著重要作用，多種免疫細胞及免疫分子之間相互影響、相互作用，從而形成一個龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。過去常認為 Th1 細胞是 RA 發(fā)病的主要因素，而近年來發(fā)現(xiàn) Th17 和 Treg 細胞在 RA 的發(fā)生、發(fā)展過程中也扮演重要角色。Th17 和 Treg細胞相互關(guān)聯(lián)，互相抑制，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過程中共同發(fā)揮重要的作用。大量研究表明在 RA 中存在著 Th17 的過度表達和 Treg 細胞的缺陷，Th1/Th2 以及 Th17/Treg 細胞比例失衡與 RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以 Th17 細胞為靶點，促進Treg 細胞的分化及功能恢復(fù)，把各種細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子在 RA 患者中的作用研究清楚是非常必要的，這將有助于進一步揭示 RA 的發(fā)病機制及尋找新型防治藥物的作用靶點，從而具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景。此外，Breg 細胞、NK 細胞、DCs、巨噬細胞以及 miRNA 在 RA 發(fā)生發(fā)展的不同階段所起的作用如何？它們之間是否存在協(xié)同或者拮抗的調(diào)控關(guān)系？對這些免疫細胞和分子的進一步深入研究有可能揭示一些以前沒有發(fā)現(xiàn)的功能，從而為 RA 的臨床診斷和治療提供新思路和新靶標(biāo)。

[1] Jutley G, Raza K, Buckley CD. New pathogenic insights into rheumatoid arthritis [J]. Current Opinion Rheumatology, 2015, 27(3): 249-255.

[2] Lee J, Lee J, Park MK, et al. Interferon gamma suppresses collagen-induced arthritis by regulation of Th17 through the induction of indoleamine-2, 3-deoxygenase [J]. PLoS One, 2013, 8(4): e60900.

[3] Page CE, Smale S, Carty SM, et al. Interferongamma inhibits interleukin-1beta-induced matrix metalloproteinase production by synovial fibroblasts and protects articular cartilage in early arthritis [J]. Arthritis Research & Therapy, 2010, 12(2): R49.

[4] 郭明, 安高, 封桂英, 等. CD4+T 細胞亞群在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進展 [J]. 細胞與分子免疫學(xué)雜志, 2014, 30(9): 1004-1007.

[5] Herenius MM, Oliveira AS, Wijbrandts CA, et al. Anti-TNF therapy reduces serum levels of chemerin in rheumatoid arthritis: a new mechanism by which anti-TNF might reduce inflammation [J]. PLoS One, 2013, 8(2): e57802.

[6] Lee SY, Cho ML, Oh HJ, et al. Interleukin-2/ anti-interleukin-2 monoclonal antibody immune complex suppresses collagen-induced arthritis in mice by fortifying interleukin-2/STAT5 signalling pathways [J]. Immunology, 2012, 137(4): 305-316.

[7] Sandoghchian Shotorbani S, Zhang Y, Baidoo SE, et al. IL-4 can inhibit IL-17 production in collagen induced arthritis [J]. Iranian Journal of Immunology Iji, 2011, 8(4): 209-217.

[8] Henningsson L, Eneljung T, Jirholt P, et al. Diseasedependent local IL-10 production ameliorates collagen induced arthritis in mice [J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49731.

[9] Moss RB, Moll T, El-Kalay M, et al. Th1/Th2 cells in inflammatory disease states: therapeutic implications [J]. Expert Opinion on Biological Therapy, 2004, 4(12): 1887-1896.

[10] Ursaciuc C, Surcel M, Ciotaru D, et al. Regulatory T cells and TH1/TH2 cytokines as immunodiagnosis keys in systemic autoimmune diseases [J]. Roumanian Archives of Microbiology and Immunology, 2010, 69(2): 79-84.

[11] Manoury-Schwartz B, Chiocchia G, Bessis N, et al. High susceptibility to collagen-induced arthritis in mice lacking IFN-gamma receptors [J]. Journal ofImmunology, 1997, 158(11): 5501-5506.

[12] Vermeire K, Heremans H, Vandeputte M, et al. Accelerated collagen-induced arthritis in IFN-gamma receptor-deficient mice [J]. Journal of Immunology, 1997, 158(11): 5507-5513.

[13] Hashimoto M, Mimori T. [Role of Th17 cells and innate immunnity for the induction of autoimmune arthritis] [J]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2012, 35(6): 463-469.

[14] Dong W, Zhu P. Functional niche of inflamed synovium for Th17-cell expansion and activation in rheumatoid arthritis: implication to clinical therapeutics [J]. Autoimmunity Reviews, 2012, 11(12): 844-851.

[15] Li N, Wang JC, Liang TH, et al. Pathologic finding of increased expression of interleukin-17 in the synovial tissue of rheumatoid arthritis patients [J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology, 2013, 6(7): 1375-1379.

[16] Dudler J, Renggli-Zulliger N, Busso N, et al. Effect of interleukin 17 on proteoglycan degradation in murine knee joints [J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2000, 59(7): 529-532.

[17] Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation [J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 198(12): 1951-1957.

[18] Hwang SY, Kim JY, Kim KW, et al. IL-17 induces production of IL-6 and IL-8 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts via NF-kappaB-and PI3-kinase/ Akt-dependent pathways [J]. Arthritis Research & Therapy, 2004, 6(2): R120-R128.

[19] Sheibanie AF, Khayrullina T, Safadi FF, et al. Prostaglandin E2 exacerbates collagen-induced arthritis in mice through the inflammatory interleukin-23/interleukin-17 axis [J]. Arthritis & Rheumatology, 2007, 56(8): 2608-2619.

[20] Sylvester J, Liacini A, Li WQ, et al. Interleukin-17 signal transduction pathways implicated in inducing matrix metalloproteinase-3, -13 and aggrecanase-1 genes in articular chondrocytes [J]. Cellular Signalling, 2004, 16(4): 469-476.

[21] Zhang Q, Wu J, Cao Q, et al. A critical role of Cyr61 in interleukin-17-dependent proliferation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis [J]. Arthritis & Rheumatology, 2009, 60(12): 3602-3612.

[22] Lin J, Huo R, Wang L, et al. A novel anti-Cyr61 antibody inhibits breast cancer growth and metastasis in vivo [J]. Cancer Immunol Immunother, 2012, 61(5): 677-687.

[23] Niu X, He D, Zhang X, et al. IL-21 regulates Th17 cells in rheumatoid arthritis [J]. Human Immunology, 2010, 71(4): 334-341.

[24] Neumann E, Gay S, Muller-Ladner U. The RANK/ RANKL/osteoprotegerin system in rheumatoid arthritis: new insights from animal models [J]. Arthritis & Rheumatology, 2005, 52(10): 2960-2967.

[25] Li X, Yuan FL, Lu WG, et al. The role of interleukin-17 in mediating joint destruction in rheumatoid arthritis [J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2010, 397(2): 131-135.

[26] 俞秋興, 施蓓蕾, 唐軍, 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Th1、Th17 細胞的表達 [J]. 江蘇醫(yī)藥, 2010, 36(1): 44-46.

[27] McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, et al. Th17 cells are restrained by Treg cells via the inhibition of interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis responding to anti-tumor necrosis factor antibody therapy [J]. Arthritis & Rheumatology, 2012, 64(10): 3129-3138.

[28] van Hamburg JP, Asmawidjaja PS, Davelaar N, et al. Th17 cells, but not Th1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinflammatory cytokines upon synovial fibroblast interaction, including autocrine interleukin-17A production [J]. Arthritis & Rheumatology, 2011, 63(1): 73-83.

[29] Rosu A, Margaritescu C, Stepan A, et al. IL-17 patterns in synovium, serum and synovial fluid from treatment-naive, early rheumatoid arthritis patients [J]. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2012, 53(1): 73-80.

[30] 郭明, 安高, 封桂英, 等. CD4+T 細胞亞群在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進展 [J]. 細胞與分子免疫學(xué)雜志, 2014, 9: 1004-1007.

[31] Cooles FA, Isaacs JD, Anderson AE. Treg cells in rheumatoid arthritis: an update [J]. Current Rheumatology Reports, 2013, 15(9): 352.

[32] Yamagiwa T, Fukunishi S, Tachibana T, et al. Abrogation of Treg function deteriorates rheumatoid arthritis [J]. Modern Rheumatology, 2012, 22(1): 80-88.

[33] Kelchtermans H, De Klerck B, Mitera T, et al. Defective CD4+CD25+regulatory T cell functioning in collagen-induced arthritis: an important factor in pathogenesis, counter-regulated by endogenous IFN-gamma [J]. Arthritis Research & Therapy, 2005, 7(2): R402-R415.

[34] Haque R, Lei F, Xiong X, et al. Programming of regulatory T cells from pluripotent stem cells and prevention of autoimmunity [J]. Journal of Immunology, 2012, 189(3): 1228-1236.

[35] Morgan ME, Flierman R, van Duivenvoorde LM, et al. Effective treatment of collagen-induced arthritis by adoptive transfer of CD25+regulatory T cells [J]. Arthritis & Rheumatology, 2005, 52(7): 2212-2221.

[36] Zhou X, Kong N, Wang J, et al. Cutting edge: alltrans retinoic acid sustains the stability and function of natural regulatory T cells in an inflammatory milieu [J]. Journal of Immunology, 2010, 185(5): 2675-2679.

[37] Kong N, Lan Q, Chen M, et al. Antigen-specific transforming growth factor beta-induced Treg cells, but not natural Treg cells, ameliorate autoimmune arthritis in mice by shifting the Th17/Treg cell balance from Th17 predominance to Treg cell predominance [J]. Arthritis & Rheumatology, 2012, 64(8): 2548-2558.

[38] 侯麗, 沈波. 調(diào)節(jié)性 T 細胞免疫抑制與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制相關(guān)研究進展 [J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2013, 42(3): 179-182.

[39] Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases [J]. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(9): 543-551.

[40] Ruan Q, Kameswaran V, Tone Y, et al. Development of Foxp3(+) regulatory t cells is driven by the c-Rel enhanceosome [J]. Immunity, 2009, 31(6): 932-940.

[41] Ruan Q, Kameswaran V, Zhang Y, et al. The Th17 immune response is controlled by the Rel-RORgamma-RORgamma T transcriptional axis [J]. The Journal of Experimental Medicine, 2011, 208(11): 2321-2333.

[42] van Loo G, Beyaert R. Negative regulation of NF-kappaB and its involvement in rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Research & Therapy, 2011, 13(3): 221.

[43] Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, et al. Pathogenic conversion of Foxp3+T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis [J]. Nature Medicine, 2014, 20(1): 62-68.

[44] Loizou L, Andersen KG, Betz AG. Foxp3 interacts with c-Rel to mediate NF-kappaB repression [J]. PLoS One, 2011, 6(4): e18670.

[45] 牛倩, 黃卓春,蔡蓓, 等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血 Th17/Treg 細胞比率失衡的研究 [J]. 細胞與分子免疫學(xué)雜志, 2010, 26(3): 267-269, 272.

[46] Niu Q, Cai B, Huang ZC, et al. Disturbed Th17/ Treg balance in patients with rheumatoid arthritis [J]. Rheumatology International, 2012, 32(9): 2731-2736.

[47] Wang W, Shao S, Jiao Z, et al. The Th17/Treg imbalance and cytokine environment in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis [J]. Rheumatology International, 2012, 32(4): 887-893.

[48] Hu W, Troutman TD, Edukulla R, et al. Priming microenvironments dictate cytokine requirements for T helper 17 cell lineage commitment [J]. Immunity, 2011, 35(6):1010-1022.

[49] Charbonnier LM, Han WG, Quentin J, et al. Adoptive transfer of IL-10-secreting CD4+CD49b+regulatory T cells suppresses ongoing arthritis [J]. Journal of Autoimmunity, 2010, 34(4): 390-399.

[50] Nie H, Zheng Y, Li R, et al. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-alpha in rheumatoid arthritis [J]. Nature Medicine, 2013, 19(3): 322-328.

[51] Oh S, Rankin AL, Caton AJ. CD4+CD25+regulatory T cells in autoimmune arthritis [J]. Immunological Reviews, 2010, 233(1): 97-111.

[52] Corvaisier M, Delneste Y, Jeanvoine H, et al. IL-26 is overexpressed in rheumatoid arthritis and induces proinflammatory cytokine production and Th17 cell generation [J]. PLoS Biology, 2012, 10(9): e1001395.

[53] Tanida S, Yoshitomi H, Ishikawa M, et al. IL-27-producing CD14(+) cells infiltrate inflamed joints of rheumatoid arthritis and regulate inflammation and chemotactic migration [J]. Cytokine, 2011, 55(2): 237-244.

[54] Valmori D, Raffin C, Raimbaud I, et al. Human RORgammat+TH17 cells preferentially differentiate from naive FOXP3+Treg in the presence of lineagespecific polarizing factors [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107(45): 19402-19407.

[55] Fillatreau S, Sweenie CH, McGeachy MJ, et al. B cells regulate autoimmunity by provision of IL-10 [J]. Nature Immunology, 2002, 3(10): 944-950.

[56] Yang M, Rui K, Wang S, et al. Regulatory B cells in autoimmune diseases [J]. Cellular & Molecular Immunolgy, 2013, 10(2):122-132.

[57] Piccioli D, Tavarini S, Borgogni E, et al. Functional specialization of human circulating CD16 and CD1c myeloid dendritic-cell subsets [J]. Blood, 2007, 109(12): 5371-5379.

[58] 付靜靜, 張玲玲, 魏偉. 樹突細胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理機制中的免疫原性和耐受性雙重作用[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2012, 28(9): 1185-1188.

[59] Soderstrom K, Stein E, Colmenero P, et al. Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction in arthritis [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107(29): 13028-13033.

[60] Lurati A, Bertani L, Marrazza M, et al. NK cell count as predictor of clinical response in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab [J]. Biologics, 2012, 6: 83-87.

[61] 任潔, 周毅, 吳會霞, 等. NK-22 細胞及 IL-22 相關(guān)功能分子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞增殖中的作用 [J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 34(1): 20-24.

[62] Singh RP, Massachi I, Manickavel S, et al. The role of miRNA in inflammation and autoimmunity [J]. Autoimmunity Reviews, 2013, 12(12): 1160-1165.

[63] Nakasa T, Miyaki S, Okubo A, et al. Expression of microRNA-146 in rheumatoid arthritis synovial tissue [J]. Arthritis & Rheumatology, 2008, 58(5): 1284-1292.

[64] Stanczyk J, Pedrioli DM, Brentano F, et al. Altered expression of microRNA in synovial fibroblasts and synovial tissue in rheumatoid arthritis [J]. Arthritis & Rheumatology, 2008, 58(4): 1001-1009.

[65] Murugaiyan G, da Cunha AP, Ajay AK, et al. MicroRNA-21 promotes Th17 differentiation and mediates experimental autoimmune encephalomyelitis [J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(3): 1069-1080.

[66] Ruan Q, Wang P, Wang T, et al. MicroRNA-21 regulates T-cell apoptosis by directly targeting the tumor suppressor gene Tipe2 [J]. Cell Death and Disease, 2014, 5: e1095.

Immunologic Mechanisms in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

WANG Shaowen1YU Linjian2WAN Xiaochun1RUAN Qingguo1

1(Research Center for Antibody Therapeutics,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences,
Shenzhen518055,China)
2(College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou510632,China)

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory and autoimmune disorder that primarily affects joints. The pathogenesis of RA is not completely understood yet. In this review, the research progress of the immunologic mechanisms in the pathogenesis of RA was summarized.

rheumatoid arthritis; immune cells; cytokines; miRNA

R 593.22

A

2015-04-06

：2015-04-13

國家自然科學(xué)基金資助項目(81471554)；深圳市基礎(chǔ)研究項目(JCYJ20140610151856705)

王紹文，助理研究員，研究方向為自身免疫性疾病發(fā)病機制研究；余林健，本科生，研究方向為自身免疫性疾病的治療；萬曉春，研究員，研究方向為抗體藥物研發(fā)；阮慶國(通訊作者)，研究員，研究方向為自身免疫疾病的免疫調(diào)控和發(fā)病機制研究，E-mail：qg.ruan@siat. ac.cn。