覃建穎 曾建業(yè) 審校

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市第一人民醫(yī)院心胸外科，南寧市 530022，E－mail:496581998@qq.com;2 廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院心胸外科，南寧市 530031)

細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的一類蛋白質(zhì)，主要影響淋巴細(xì)胞生成、增殖、分化的細(xì)胞因子群屬于Ⅰ型細(xì)胞因子，其中包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)－2、IL－4、IL－9、IL－15和IL－7［1］。2000 年，Ozaki 等［2］發(fā)現(xiàn)了一種新型Ⅰ類細(xì)胞因子受體－新穎的白介素受體(novel interleukin receptor，NILR);隨后，Parrish－Novak 等［3］通過功能性克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)了NILR 的配體，并命名為IL－21 和IL－21R。IL－21 屬于IL－2 細(xì)胞因子家族的一員，IL－21 受體與IL－4、IL－7、IL－9和IL－15 受體一樣，有一條共同的γ 鏈［4］。研究表明，IL－21 可調(diào)節(jié)機(jī)體的先天性和獲得性免疫反應(yīng)，參與自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)和炎癥的發(fā)生發(fā)展，并具有重要的抗腫瘤作用。本文主要就IL－21 的抗腫瘤作用及其在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 IL－21 及其受體的分子結(jié)構(gòu)及信號(hào)通路

IL－21 是一種具有四螺旋束的細(xì)胞因子，人IL－21 的基因位于染色體4q26－q27 上，成熟的IL－21 多肽包含131 個(gè)氨基酸殘基;鼠與人的IL－21 在基因結(jié)構(gòu)上具有約60%的同源性［3］。像其他IL－2 類細(xì)胞因子一樣，如IL－2、IL－4、IL－7、IL－9 和IL－15［5］，IL－21R 由a 鏈(ac)和γ鏈(γc)組成，其中a 鏈為CD360，γ 鏈為CD132，其基因位于染色體16p11;IL－21 受體同樣是一種酪氨酸激酶，當(dāng)與IL－21 結(jié)合，主要募集和活化兩面神激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT)傳導(dǎo)通路。首先，IL－21R活化JAK1 和JAK3，JAK 使下游的STAT 聚集和磷酸化(主要活化STAT3，也部分活化STAT1 和短暫活化STAT5a、STAT5b)［6］;然后STAT3 二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，激活目的基因轉(zhuǎn)錄，包括顆粒酶A(Gzma)、顆粒酶B(Gzmb)、B 細(xì)胞淋巴瘤6 蛋白(Bcl6)、孤獨(dú)核受體gt(Rorgt)、抑癌基因Bim、Prdm1、細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1 和3(Socs1、Socs3)、IL－10、Maf、脫中胚蛋白(Eomes)等，行使相應(yīng)的生物效應(yīng);其中Socs1、Socs3 還可下調(diào)JAK/STAT通路活性，起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用［7］。促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPK)和磷脂酰肌醇(－3)激酶(phosphotidylinositol3－kinase，PI3K)傳導(dǎo)通路也部分介導(dǎo)IL－21 的信號(hào)傳導(dǎo)［8］(圖1)。

圖1 IL－21 的信號(hào)通路

2 IL－21 的產(chǎn)生及IL－21R 的表達(dá)

IL－21 主要由CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生，另外自然殺傷T 細(xì)胞(natural killer T cell，NKT 細(xì)胞)、輔助性濾泡狀T(Tfh)細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞也可部分分泌，部分淋巴造血細(xì)胞也可少量分泌［9－12］。研究證明，IL－21R 主要分布于脾、胸腺、外周血和淋巴結(jié)［13］，并廣泛表達(dá)于骨髓系和淋巴系細(xì)胞群，主要表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞表面，角質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK 細(xì)胞)、NKT 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞也可表達(dá)IL－21R［5］?？梢姡瑱C(jī)體內(nèi)的IL－21 失衡主要是引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常。

3 IL－21 的抗腫瘤作用

IL－21 具有多效應(yīng)性，可影響機(jī)體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，包括NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等［4，7］，甚至內(nèi)皮細(xì)胞(圖2)，調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，抑制腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷作用。體內(nèi)抗腫瘤的細(xì)胞主要有NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞。研究證明，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移具有非常的重要作用［14］。然而，腫瘤微環(huán)境內(nèi)分泌的乳酸或各種酶可下調(diào)抗腫瘤細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)［15］。相關(guān)研究顯示，增強(qiáng)體內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)和記憶性CD8+T 細(xì)胞的活性可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，起到抗腫瘤的作用［16］。IL－21 可提高NK細(xì)胞、NKT 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

圖2 IL－21 對(duì)各種細(xì)胞的影響

3.1 IL－21 對(duì)CD8+T 細(xì)胞的影響 IL－21 可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增生和提高其抗腫瘤活性。Zeng 等［17］的實(shí)驗(yàn)研究表明，IL－21 可促進(jìn)老鼠記憶性和幼稚型CD8+T 細(xì)胞的增生，促使其分泌干擾素(IFN)－γ，特別是與IL－15 協(xié)同時(shí)其影響更強(qiáng);而敲除IL－21R 基因的老鼠，CD8+T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性功能受損。近年的研究發(fā)現(xiàn)，在IL－27的誘導(dǎo)和刺激下，人的幼稚型CD8+T 細(xì)胞可分泌IL－21，增加IFN－γ 分泌;IL－21 可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞分泌顆粒酶B［18］。Williams 等［19］的實(shí)驗(yàn)研究顯示，受HIV－1 型病毒感染的CD8+T 細(xì)胞可分泌IL－21。由此可推斷，IL－21可通過CD8+T 細(xì)胞表面的IL－21R 受體，刺激和活化CD8+T 細(xì)胞，促進(jìn)IFN－γ、顆粒酶B 的產(chǎn)生，提高細(xì)胞毒性反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞，起到抗腫瘤作用，同時(shí)可促進(jìn)IL－21 的產(chǎn)生，起到自分泌的作用。

3.2 IL－21 對(duì)NK 細(xì)胞的影響 Parrish－Novak 等［3］早期發(fā)現(xiàn)IL－21 可促進(jìn)NK 細(xì)胞的增殖與成熟。隨后的研究表明，IL－21 可促進(jìn)NK 細(xì)胞的分化與成熟，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，使IFN－γ 和穿孔素分泌增加，提高其抗腫瘤活性［4，7］。NK 細(xì)胞的抗腫瘤作用一直都是研究的熱點(diǎn)，但NK 細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的比例小、體外擴(kuò)增培養(yǎng)困難及其在體內(nèi)存活時(shí)間有限等因素，限制著NK 細(xì)胞的抗腫瘤療效。Denman 等［20］指出，膜集合IL－21 的抗原提呈細(xì)胞可增強(qiáng)NK 細(xì)胞的增殖能力，提高細(xì)胞毒性作用，有效殺傷多種腫瘤細(xì)胞。Roda 等［21］發(fā)現(xiàn)，IL－21 可通過IL－21R促進(jìn)NK 細(xì)胞分泌IFN－γ，增強(qiáng)NK 細(xì)胞對(duì)抗體包被腫瘤細(xì)胞的溶解及殺傷。由此可見，IL－21 可使NK 細(xì)胞的增值能力增強(qiáng)，并促進(jìn)其分泌IFN－γ，增強(qiáng)NK 細(xì)胞的抗腫瘤作用。

3.3 IL－21 對(duì)NKT 細(xì)胞的影響 與NK 細(xì)胞相似，IL－21可促進(jìn)NKT 細(xì)胞的分化和延長(zhǎng)其存活時(shí)間，使顆粒酶B數(shù)量及大小增加，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，提高其抗腫瘤活性［4－5］。研究發(fā)現(xiàn)，IL－21 可與IL－2 或IL－15 具有協(xié)同作用，促進(jìn)NKT 細(xì)胞的增殖及延長(zhǎng)其存活時(shí)間，促進(jìn)顆粒酶B 的產(chǎn)生;在CD3/CD8 抗體的刺激下，NKT 細(xì)胞還可通過自分泌產(chǎn)生更多IL－21［22］。Sakurai 等［23］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性鼻炎患者中，NKT 細(xì)胞可通過產(chǎn)生IL－21 和IFN－γ 來發(fā)揮抗過敏的作用。然而，最新的臨床研究顯示，在IV 期惡性黑色素瘤患者中，NKT 細(xì)胞比例下調(diào);而通過IL－21 治療，可使機(jī)體內(nèi)NKT 細(xì)胞維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定水平，但卻引起NKT 細(xì)胞分泌IFN－γ 和TNF 減 少［24］。不 過，IL－21 是 促 進(jìn) 或 是 抑 制NKT 細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ 尚存在爭(zhēng)議，這可能與疾病及細(xì)胞來源不同有關(guān)，有待更多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

3.4 IL－21 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用 腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的必需條件，因此抑制或阻斷腫瘤內(nèi)血管的生成是治療腫瘤的方法之一。Castermans 等［25］的研究顯示，IL－21R 可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，與IL－21 結(jié)合，抑制腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)，起到限制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用［25］。IL－21 也可通過抑制促血管生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)來抑制血管的生成;IL－21 可使內(nèi)皮細(xì)胞的STAT3 磷酸化水平功能降低;而STAT3在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的促進(jìn)調(diào)節(jié)作用［26－27］。

4 IL－21 在腫瘤治療中的作用

早期的瘤鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)運(yùn)用IL－21 轉(zhuǎn)基因技術(shù)，通過對(duì)黑色素瘤和腎癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，IL－21 主要是通過活化NK 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性反應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移［28］。與其他I 類細(xì)胞因子相比，如IL－2、IL－15，IL－21 有更強(qiáng)的活化CD8+T 細(xì)胞毒性作用，可激發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤作用［29］;IL－21 與IL－7 或IL－15 具有協(xié)調(diào)作用，可增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤作用［17］。Strengell 等［30］的研究表明，IL－21 與IL－18 具有協(xié)調(diào)作用，可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞分泌IFN－γ。目前，IL－2 具有較好的擴(kuò)增TIL 的功能［31］，并有提高放療療效的作用［32］，因而常用于腎癌和黑色素瘤的免疫學(xué)治療［33］。然而，大劑量的IL－2 使用產(chǎn)生的毒性作用可對(duì)患者的心臟、肺、腎及神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，常常限制其臨床的廣泛使用［33－34］。相關(guān)研究表明，IL－21 對(duì)機(jī)體的損害和毒性作用較IL－2 ?。?1］。Sivakumar 等［35］在老鼠模型抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL－2 可引起嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏綜合征，而同劑量的IL－21 則明顯降低這一不良反應(yīng)，具有良好的耐受性。目前，IL－21 已進(jìn)入臨床治療性研究階段。研究發(fā)現(xiàn)，IL－21 對(duì)于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)性惰性非霍奇金淋巴瘤等具有較好的臨床效果［36－38］，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Steele 等［39］用西妥昔單抗和IL－21 對(duì)15 例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果60%患者病情穩(wěn)定，具有良好耐受性。

5 小 結(jié)

IL－21 對(duì)機(jī)體的先天性和獲得性免疫都具有重要的調(diào)節(jié)作用，主要涉及自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及抗腫瘤等諸多方面的研究。在抗腫瘤研究中，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外研究發(fā)現(xiàn)，IL－21 主要是通過CD8+T細(xì)胞、NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子，殺傷腫瘤細(xì)胞，起到抗腫瘤的作用;同時(shí)IL－21 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，限制腫瘤內(nèi)血管的生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。目前，IL－21 的臨床抗腫瘤試驗(yàn)主要圍繞于黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的研究，部分涉及直腸癌、非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤、白血病和卵巢癌，而有關(guān)其他類型的腫瘤和癌癥，如肺癌、肝癌、胃癌等的研究則較少見報(bào)告。IL－21 在其他腫瘤或癌癥人體內(nèi)的分布情況，及其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤活性等是否一致，有待更多的研究證實(shí)。雖然IL－21 對(duì)機(jī)體的毒性作用，如對(duì)心臟、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等的損害，較IL－2 小，可仍會(huì)使少部分患者發(fā)生重度的肝損傷及粒細(xì)胞的減少［36］。IL－21 對(duì)機(jī)體抗腫瘤的安全性和最佳劑量選擇等尚需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

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