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        白細(xì)胞介素-21 抗腫瘤作用研究進(jìn)展▲

        2015-04-16 08:40:28覃建穎曾建業(yè)審校
        廣西醫(yī)學(xué) 2015年9期
        關(guān)鍵詞:活化毒性細(xì)胞因子

        覃建穎 曾建業(yè) 審校

        (1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市第一人民醫(yī)院心胸外科,南寧市 530022,E-mail:496581998@qq.com;2 廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院心胸外科,南寧市 530031)

        細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的一類蛋白質(zhì),主要影響淋巴細(xì)胞生成、增殖、分化的細(xì)胞因子群屬于Ⅰ型細(xì)胞因子,其中包括白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、IL-4、IL-9、IL-15和IL-7[1]。2000 年,Ozaki 等[2]發(fā)現(xiàn)了一種新型Ⅰ類細(xì)胞因子受體-新穎的白介素受體(novel interleukin receptor,NILR);隨后,Parrish-Novak 等[3]通過功能性克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)了NILR 的配體,并命名為IL-21 和IL-21R。IL-21 屬于IL-2 細(xì)胞因子家族的一員,IL-21 受體與IL-4、IL-7、IL-9和IL-15 受體一樣,有一條共同的γ 鏈[4]。研究表明,IL-21 可調(diào)節(jié)機(jī)體的先天性和獲得性免疫反應(yīng),參與自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)和炎癥的發(fā)生發(fā)展,并具有重要的抗腫瘤作用。本文主要就IL-21 的抗腫瘤作用及其在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

        1 IL-21 及其受體的分子結(jié)構(gòu)及信號(hào)通路

        IL-21 是一種具有四螺旋束的細(xì)胞因子,人IL-21 的基因位于染色體4q26-q27 上,成熟的IL-21 多肽包含131 個(gè)氨基酸殘基;鼠與人的IL-21 在基因結(jié)構(gòu)上具有約60%的同源性[3]。像其他IL-2 類細(xì)胞因子一樣,如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9 和IL-15[5],IL-21R 由a 鏈(ac)和γ鏈(γc)組成,其中a 鏈為CD360,γ 鏈為CD132,其基因位于染色體16p11;IL-21 受體同樣是一種酪氨酸激酶,當(dāng)與IL-21 結(jié)合,主要募集和活化兩面神激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)傳導(dǎo)通路。首先,IL-21R活化JAK1 和JAK3,JAK 使下游的STAT 聚集和磷酸化(主要活化STAT3,也部分活化STAT1 和短暫活化STAT5a、STAT5b)[6];然后STAT3 二聚體進(jìn)入細(xì)胞核,激活目的基因轉(zhuǎn)錄,包括顆粒酶A(Gzma)、顆粒酶B(Gzmb)、B 細(xì)胞淋巴瘤6 蛋白(Bcl6)、孤獨(dú)核受體gt(Rorgt)、抑癌基因Bim、Prdm1、細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1 和3(Socs1、Socs3)、IL-10、Maf、脫中胚蛋白(Eomes)等,行使相應(yīng)的生物效應(yīng);其中Socs1、Socs3 還可下調(diào)JAK/STAT通路活性,起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[7]。促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和磷脂酰肌醇(-3)激酶(phosphotidylinositol3-kinase,PI3K)傳導(dǎo)通路也部分介導(dǎo)IL-21 的信號(hào)傳導(dǎo)[8](圖1)。

        圖1 IL-21 的信號(hào)通路

        2 IL-21 的產(chǎn)生及IL-21R 的表達(dá)

        IL-21 主要由CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生,另外自然殺傷T 細(xì)胞(natural killer T cell,NKT 細(xì)胞)、輔助性濾泡狀T(Tfh)細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞也可部分分泌,部分淋巴造血細(xì)胞也可少量分泌[9-12]。研究證明,IL-21R 主要分布于脾、胸腺、外周血和淋巴結(jié)[13],并廣泛表達(dá)于骨髓系和淋巴系細(xì)胞群,主要表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞表面,角質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK 細(xì)胞)、NKT 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞也可表達(dá)IL-21R[5]??梢姡瑱C(jī)體內(nèi)的IL-21 失衡主要是引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常。

        3 IL-21 的抗腫瘤作用

        IL-21 具有多效應(yīng)性,可影響機(jī)體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞,包括NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等[4,7],甚至內(nèi)皮細(xì)胞(圖2),調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫,抑制腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng),對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷作用。體內(nèi)抗腫瘤的細(xì)胞主要有NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞。研究證明,腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移具有非常的重要作用[14]。然而,腫瘤微環(huán)境內(nèi)分泌的乳酸或各種酶可下調(diào)抗腫瘤細(xì)胞的活性,使腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)[15]。相關(guān)研究顯示,增強(qiáng)體內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)和記憶性CD8+T 細(xì)胞的活性可抑制腫瘤的生長(zhǎng),起到抗腫瘤的作用[16]。IL-21 可提高NK細(xì)胞、NKT 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤活性,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

        圖2 IL-21 對(duì)各種細(xì)胞的影響

        3.1 IL-21 對(duì)CD8+T 細(xì)胞的影響 IL-21 可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增生和提高其抗腫瘤活性。Zeng 等[17]的實(shí)驗(yàn)研究表明,IL-21 可促進(jìn)老鼠記憶性和幼稚型CD8+T 細(xì)胞的增生,促使其分泌干擾素(IFN)-γ,特別是與IL-15 協(xié)同時(shí)其影響更強(qiáng);而敲除IL-21R 基因的老鼠,CD8+T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性功能受損。近年的研究發(fā)現(xiàn),在IL-27的誘導(dǎo)和刺激下,人的幼稚型CD8+T 細(xì)胞可分泌IL-21,增加IFN-γ 分泌;IL-21 可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞分泌顆粒酶B[18]。Williams 等[19]的實(shí)驗(yàn)研究顯示,受HIV-1 型病毒感染的CD8+T 細(xì)胞可分泌IL-21。由此可推斷,IL-21可通過CD8+T 細(xì)胞表面的IL-21R 受體,刺激和活化CD8+T 細(xì)胞,促進(jìn)IFN-γ、顆粒酶B 的產(chǎn)生,提高細(xì)胞毒性反應(yīng),殺傷腫瘤細(xì)胞,起到抗腫瘤作用,同時(shí)可促進(jìn)IL-21 的產(chǎn)生,起到自分泌的作用。

        3.2 IL-21 對(duì)NK 細(xì)胞的影響 Parrish-Novak 等[3]早期發(fā)現(xiàn)IL-21 可促進(jìn)NK 細(xì)胞的增殖與成熟。隨后的研究表明,IL-21 可促進(jìn)NK 細(xì)胞的分化與成熟,增強(qiáng)其細(xì)胞毒性,使IFN-γ 和穿孔素分泌增加,提高其抗腫瘤活性[4,7]。NK 細(xì)胞的抗腫瘤作用一直都是研究的熱點(diǎn),但NK 細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的比例小、體外擴(kuò)增培養(yǎng)困難及其在體內(nèi)存活時(shí)間有限等因素,限制著NK 細(xì)胞的抗腫瘤療效。Denman 等[20]指出,膜集合IL-21 的抗原提呈細(xì)胞可增強(qiáng)NK 細(xì)胞的增殖能力,提高細(xì)胞毒性作用,有效殺傷多種腫瘤細(xì)胞。Roda 等[21]發(fā)現(xiàn),IL-21 可通過IL-21R促進(jìn)NK 細(xì)胞分泌IFN-γ,增強(qiáng)NK 細(xì)胞對(duì)抗體包被腫瘤細(xì)胞的溶解及殺傷。由此可見,IL-21 可使NK 細(xì)胞的增值能力增強(qiáng),并促進(jìn)其分泌IFN-γ,增強(qiáng)NK 細(xì)胞的抗腫瘤作用。

        3.3 IL-21 對(duì)NKT 細(xì)胞的影響 與NK 細(xì)胞相似,IL-21可促進(jìn)NKT 細(xì)胞的分化和延長(zhǎng)其存活時(shí)間,使顆粒酶B數(shù)量及大小增加,增強(qiáng)其細(xì)胞毒性,提高其抗腫瘤活性[4-5]。研究發(fā)現(xiàn),IL-21 可與IL-2 或IL-15 具有協(xié)同作用,促進(jìn)NKT 細(xì)胞的增殖及延長(zhǎng)其存活時(shí)間,促進(jìn)顆粒酶B 的產(chǎn)生;在CD3/CD8 抗體的刺激下,NKT 細(xì)胞還可通過自分泌產(chǎn)生更多IL-21[22]。Sakurai 等[23]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在過敏性鼻炎患者中,NKT 細(xì)胞可通過產(chǎn)生IL-21 和IFN-γ 來發(fā)揮抗過敏的作用。然而,最新的臨床研究顯示,在IV 期惡性黑色素瘤患者中,NKT 細(xì)胞比例下調(diào);而通過IL-21 治療,可使機(jī)體內(nèi)NKT 細(xì)胞維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定水平,但卻引起NKT 細(xì)胞分泌IFN-γ 和TNF 減 少[24]。不 過,IL-21 是 促 進(jìn) 或 是 抑 制NKT 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 尚存在爭(zhēng)議,這可能與疾病及細(xì)胞來源不同有關(guān),有待更多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

        3.4 IL-21 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用 腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的必需條件,因此抑制或阻斷腫瘤內(nèi)血管的生成是治療腫瘤的方法之一。Castermans 等[25]的研究顯示,IL-21R 可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,與IL-21 結(jié)合,抑制腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng),起到限制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用[25]。IL-21 也可通過抑制促血管生長(zhǎng)相關(guān)基因的表達(dá)來抑制血管的生成;IL-21 可使內(nèi)皮細(xì)胞的STAT3 磷酸化水平功能降低;而STAT3在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的促進(jìn)調(diào)節(jié)作用[26-27]。

        4 IL-21 在腫瘤治療中的作用

        早期的瘤鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)運(yùn)用IL-21 轉(zhuǎn)基因技術(shù),通過對(duì)黑色素瘤和腎癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),IL-21 主要是通過活化NK 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞,增強(qiáng)其細(xì)胞毒性反應(yīng),抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[28]。與其他I 類細(xì)胞因子相比,如IL-2、IL-15,IL-21 有更強(qiáng)的活化CD8+T 細(xì)胞毒性作用,可激發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤作用[29];IL-21 與IL-7 或IL-15 具有協(xié)調(diào)作用,可增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤作用[17]。Strengell 等[30]的研究表明,IL-21 與IL-18 具有協(xié)調(diào)作用,可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞分泌IFN-γ。目前,IL-2 具有較好的擴(kuò)增TIL 的功能[31],并有提高放療療效的作用[32],因而常用于腎癌和黑色素瘤的免疫學(xué)治療[33]。然而,大劑量的IL-2 使用產(chǎn)生的毒性作用可對(duì)患者的心臟、肺、腎及神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害,常常限制其臨床的廣泛使用[33-34]。相關(guān)研究表明,IL-21 對(duì)機(jī)體的損害和毒性作用較IL-2 ?。?1]。Sivakumar 等[35]在老鼠模型抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),IL-2 可引起嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏綜合征,而同劑量的IL-21 則明顯降低這一不良反應(yīng),具有良好的耐受性。目前,IL-21 已進(jìn)入臨床治療性研究階段。研究發(fā)現(xiàn),IL-21 對(duì)于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)性惰性非霍奇金淋巴瘤等具有較好的臨床效果[36-38],均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Steele 等[39]用西妥昔單抗和IL-21 對(duì)15 例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療,結(jié)果60%患者病情穩(wěn)定,具有良好耐受性。

        5 小 結(jié)

        IL-21 對(duì)機(jī)體的先天性和獲得性免疫都具有重要的調(diào)節(jié)作用,主要涉及自身免疫性疾病、過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及抗腫瘤等諸多方面的研究。在抗腫瘤研究中,大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外研究發(fā)現(xiàn),IL-21 主要是通過CD8+T細(xì)胞、NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用,分泌相應(yīng)的細(xì)胞因子,殺傷腫瘤細(xì)胞,起到抗腫瘤的作用;同時(shí)IL-21 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),限制腫瘤內(nèi)血管的生成,抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。目前,IL-21 的臨床抗腫瘤試驗(yàn)主要圍繞于黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的研究,部分涉及直腸癌、非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤、白血病和卵巢癌,而有關(guān)其他類型的腫瘤和癌癥,如肺癌、肝癌、胃癌等的研究則較少見報(bào)告。IL-21 在其他腫瘤或癌癥人體內(nèi)的分布情況,及其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤活性等是否一致,有待更多的研究證實(shí)。雖然IL-21 對(duì)機(jī)體的毒性作用,如對(duì)心臟、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等的損害,較IL-2 小,可仍會(huì)使少部分患者發(fā)生重度的肝損傷及粒細(xì)胞的減少[36]。IL-21 對(duì)機(jī)體抗腫瘤的安全性和最佳劑量選擇等尚需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

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