周蘇鍵，彭慧平 (福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122)

高壓氧對腦損傷后神經(jīng)功能損害的治療作用，越來越引起人們的關(guān)注?，F(xiàn)對高壓氧促進(jìn)腦損傷后功能恢復(fù)的機(jī)制、臨床應(yīng)用及影響療效的因素作一綜述。分析目前其在腦損傷的基礎(chǔ)及臨床研究中存在的問題，并對其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的治療前景進(jìn)行展望。

高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)醫(yī)學(xué)是從潛水醫(yī)學(xué)發(fā)展而來的一門邊緣學(xué)科，近年來在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用迅猛發(fā)展。在HBO 的特殊環(huán)境中，除對機(jī)體的功能進(jìn)行調(diào)整外，其對功能喪失和結(jié)構(gòu)損傷的組織，尤其是腦損傷后功能障礙的治療作用，越來越引起人們的關(guān)注。現(xiàn)就HBO 對神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的機(jī)制及其對各功能治療的作用作一綜述。

1 HBO 促進(jìn)功能恢復(fù)的機(jī)制

1.1 HBO 提高損傷后腦組織氧分壓、降低顱內(nèi)壓:腦損傷后腦組織缺血缺氧是繼發(fā)性腦損傷的主要因素，因此改善腦損傷后腦組織缺氧狀態(tài)是功能恢復(fù)的關(guān)鍵。在0.2 MPa(2ATA)下，腦血流量減少21%，顱內(nèi)壓下降36%。同時，在此情況下，血氧分壓可以達(dá)到1 400 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)，血氧彌散距離也會成倍增加，這樣使腦有氧代謝恢復(fù)，ATP 生成增加，腦細(xì)胞鈉一鉀泵運(yùn)轉(zhuǎn)恢復(fù)，腦腫脹消除，保護(hù)腦細(xì)胞的功能，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)［1］，但要使高壓氧治療能降低顱內(nèi)壓，其前提條件是必須保證腦血管運(yùn)動未發(fā)生功能性麻痹(即對吸入二氧化碳有反應(yīng))，也就是高壓氧治療必須在腦水腫高峰前介入。否則，一旦腦水腫高峰形成，血管運(yùn)動發(fā)生功能性麻痹，則高壓氧作用非常有限。

1.2 HBO 減輕損傷后炎性反應(yīng):腦損傷后局部神經(jīng)組織的變性壞死、腦血流自身調(diào)節(jié)功能的改變及血管性和細(xì)胞性的腦水腫發(fā)生、損傷區(qū)域神經(jīng)組織生化代謝紊亂等都與炎性反應(yīng)有著密切的關(guān)系。包長順等［2］通過觀察HBO 治療對大鼠重型腦創(chuàng)傷后血清中炎癥細(xì)胞因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)HBO治療后的大鼠與對照組相比，外周血中炎癥細(xì)胞的活性、各炎癥細(xì)胞因子的水平均明顯降低。眾多研究均表明，HBO 可通過抑制細(xì)胞間黏附分子(intracellular adhesion molecule－1，ICAM－1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular adhesion molecule－1，VCAM－1)、白介素1β(interleukin －1β，IL－1β)等炎癥因子的表達(dá)減輕腦水腫［3－4］。

1.3 HBO 抑制損傷后氧自由基生成:氧自由基增多是神經(jīng)細(xì)胞損傷的一個重要因素。過多的氧自由基攻擊細(xì)胞膜磷脂和不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng);氧自由基增多還可誘發(fā)細(xì)胞凋亡。畢長柏等［5］發(fā)現(xiàn)HBO 治療能明顯提高缺血再灌注損傷大鼠腦組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，有效抑制氧自由基生成、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對腦組織的結(jié)構(gòu)與功能起一定的保護(hù)作用。國外研究［6］也表明HBO 可通過阻止或減輕自由基在缺血再灌注中對神經(jīng)元的損傷，從而使顱腦損傷患者神經(jīng)功能得到恢復(fù)。

1.4 HBO 抑制損傷處興奮氨基酸的產(chǎn)生:興奮性氨基酸可引起鈣超載、K+大量流出細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)水Na+潴留，導(dǎo)致急性神經(jīng)元腫脹、壞死。HBO 治療能夠穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)興奮氨基酸的水平，同時穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca+水平，防止鈣超載及過量的興奮性氨基酸造成的神經(jīng)細(xì)胞變性壞死［7］。侯燕芝等［8］研究說明了高壓氧可能通過抑制由全腦缺血再灌注所誘導(dǎo)的興奮性氨基酸的過度釋放來保護(hù)缺血再灌注腦損傷。

1.5 HBO 抑制損傷后細(xì)胞凋亡:細(xì)胞凋亡主要出現(xiàn)在傷灶四周的缺血、缺氧區(qū)，即所謂半暗區(qū)內(nèi)遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡。劉勇等［9］通過建立大鼠自由落體腦損傷模型，探討早期HBO對腦損傷大鼠相關(guān)基因Bcl－2、Bax 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)早期HBO 治療能明顯促進(jìn)顱腦損傷后Bcl－2 的高表達(dá)，抑制Bax的表達(dá)，能有效抑制顱腦損傷后細(xì)胞凋亡?；舴f浩［10］通過研究還發(fā)現(xiàn)，HBO 抑制細(xì)胞凋亡，也可能是通過抑制興奮性氨基酸的產(chǎn)生，從而抑制了最終通路Caspase－3 的活性表達(dá)。多數(shù)的研究均證實(shí)HBO 可減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［11－12］。

1.6 HBO 促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化:內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有多向分化潛能，能自我更新，可以分化成神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)前體細(xì)胞。當(dāng)中樞神經(jīng)損傷時內(nèi)源性的NSCs 可被激活，對損傷的腦組織起到修復(fù)作用，但其修復(fù)能力有限，需要適當(dāng)?shù)拇碳げ拍芴岣咴鲋承迯?fù)能力［13］。王曉莉、楊于嘉等［14］研究表明HBO 能夠促進(jìn)缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic ischemic brain damage，HIBD)新生大鼠NSCs 的增殖，并且其機(jī)制與Wnt 信號活化有關(guān)。在他們后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)HBO 可促進(jìn)HIBD 新生大鼠內(nèi)源性NSCs 遷移到大腦皮層并分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞［15］。

1.7 HBO 能增加椎基底動脈血供:經(jīng)HBO 治療后頸動脈血流減少而椎動脈血流反增加，有效打斷腦缺血腦水腫間的惡性循環(huán)，并激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，加速覺醒。

2 HBO 對各種功能恢復(fù)的治療作用

2.1 HBO 對損傷后運(yùn)動功能的恢復(fù)作用:腦損傷所致的功能障礙嚴(yán)重影響患者的日?；顒樱\(yùn)動功能及日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)的殘損是致殘的主要原因。王愛曾等［16］將50 例大面積腦梗死恢復(fù)期患者分成HBO治療組和常規(guī)治療組，兩組患者均給予常規(guī)藥物治療，HBO 治療組另加入HBO 治療(2ATA，100 min，1 次/d，共20 次)，療程結(jié)束后，兩組各項(xiàng)功能評分均較治療前有明顯改善(P ＜0.05)，HBO 組療效優(yōu)于常規(guī)治療組(P ＜0.05)，說明了在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上增加HBO 治療能明顯促進(jìn)大面積腦梗死患者運(yùn)動功能的恢復(fù)。蔣功達(dá)等［17］研究顯示，顱腦外傷后，HBO 聯(lián)合康復(fù)功能訓(xùn)練組患者運(yùn)動功能及ADL 改善程度比單純康復(fù)功能訓(xùn)練組大。Predrag 等［18］通過動物研究表明，HBO 可通過促進(jìn)軸突再生及突觸重塑，從而加快腦外傷模型大鼠運(yùn)動功能的恢復(fù)。總之，HBO 可通過增加腦缺血半影區(qū)局部腦血流，挽救缺血半影區(qū)的功能，抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和壞死，從而改善該缺血半影區(qū)所支配的運(yùn)動功能。

2.2 HBO 對損傷后認(rèn)知功能的恢復(fù)作用:認(rèn)知功能障礙是腦損傷后患者最常見的障礙之一，嚴(yán)重影響患者的全面康復(fù)，成為康復(fù)治療中的一大難題。趙麗茹等［19］以腦外傷后認(rèn)知功能障礙患者為觀察對象，隨機(jī)分為對照組與試驗(yàn)組，兩組患者均接受常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者同時接受高壓氧治療，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者認(rèn)知功能改善情況顯著優(yōu)于對照組，考慮與高壓氧治療能夠改善患者側(cè)支循環(huán)，改善缺氧癥狀，擴(kuò)大氧彌散半徑等有關(guān)。王曉紅等［20］采用隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)觀察HBO 對顱腦損傷患者認(rèn)知功能和ADL 的影響，發(fā)現(xiàn)HBO 可以安全有效地改善顱腦損傷患者認(rèn)知功能，并且在定向力、注意力和語言方面改善尤為顯著，提高患者的ADL 能力。王文春等［21］進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)顱腦傷后7 天～1 個月HBO 治療患者的ADL 和認(rèn)知功能恢復(fù)顯著優(yōu)于傷后1 ～3 個月和傷后3 個月。此外，相關(guān)研究顯示HBO 聯(lián)合頭針電刺激［22］、綜合康復(fù)訓(xùn)練［23］可起到協(xié)同效應(yīng)，提高療效。

2.3 HBO 對損傷后抑郁的作用:腦損傷后的抑郁癥常與軀體功能障礙同時存在，不僅加重了患者的痛苦，還妨礙其神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加軀體疾病治療的復(fù)雜性，延長住院時間，并使死亡率和致殘率上升。Hua 等［24］將60 例腦出血恢復(fù)期抑郁的患者分為對照組及HBO 治療組，HBO 治療組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予每日一次HBO 治療(2ATA，80 min)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO 治療組漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD)及神經(jīng)功能缺損評分(NSS)均優(yōu)于對照組(P ＜0.05)。李文［25］以腦卒中后抑郁者為研究對象，分高壓氧干預(yù)組及常規(guī)治療組，發(fā)現(xiàn)高壓氧干預(yù)組在治療1 個月后即可開始顯效且經(jīng)過3 個月治療后抑郁改善情況好于常規(guī)治療組。林香玉等［26］通過觀察HBO 對急性腦梗死后抑郁癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)HBO 治療對患者情感、神經(jīng)功能恢復(fù)以及增加腦血流量，具有非常明顯的作用，尤其對情感的恢復(fù)、腦血流量的增加作用更明顯，治療中還發(fā)現(xiàn)很多患者睡眠改善，精神好轉(zhuǎn)，記憶力增強(qiáng)，思維能力提高。尤志琚等［27］的研究也進(jìn)一步證實(shí)HBO 對腦卒中患者抑郁狀態(tài)的改善作用，并且認(rèn)為HBO 可能通過減輕腦梗死急性期繼發(fā)的炎性損傷發(fā)揮治療作用。此外，還有一系列的研究證實(shí)HBO 聯(lián)合綜合的康復(fù)方法，對于抑郁癥的改善更加明顯［28－29］。

2.4 HBO 對損傷后言語功能的恢復(fù)作用:言語功能障礙是腦損傷后常見的后遺癥之一。陳卓銘等［30］將40 例失語癥患者按人院次序分為治療組及對照組，對照組患者給予常規(guī)治療，治療組患者則在此基礎(chǔ)上于發(fā)病7 d 后加用HBO 干預(yù)，治療15 d 為1 個療程，每療程中間休息3 d，共治療3 個療程。在每一個療程結(jié)束后檢測兩組患者的語言能力，發(fā)現(xiàn)HBO 治療能促進(jìn)失語癥患者語言功能康復(fù)，患者經(jīng)1 ～2 個療程治療后其語言功能改善較明顯，治療3 個療程與治療2 個療程時比較，患者各項(xiàng)語言功能改善均不顯著(P ＞0.05)。陳艷麗［31］對34 例腦卒中后失語癥患者康復(fù)的治療方法進(jìn)行療效比較，觀察到語言訓(xùn)練聯(lián)合HBO 治療能顯著提高腦血管病后失語癥患者的療效。

2.5 HBO 對損傷后吞咽功能的恢復(fù)作用:腦損傷后的吞咽障礙和飲水嗆咳兩個癥狀相輔相成極易引起吸人性肺炎和營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響患者的整體康復(fù)。劉光健等［32］為了觀察聯(lián)合采用HBO、吞咽訓(xùn)練及針刺風(fēng)池穴治療腦卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障礙的臨床療效，將75 例腦卒中后假性延髓麻痹所致吞咽障礙患者隨機(jī)分為對照組、HBO 組、吞咽訓(xùn)練組、針刺組及聯(lián)合治療組。分別于治療前及治療后第3，6，9，12，15，18 及21 天時，采用改良吞咽功能分級標(biāo)準(zhǔn)評價患者吞咽功能改善情況，發(fā)現(xiàn)除對照組患者以外，其他各組患者吞咽功能評分均較治療前顯著改善(P ＜0.05);進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，各組患者吞咽功能療效順序和起效先后順序如下:聯(lián)合治療組＞針刺組＞吞咽訓(xùn)練組＞HBO 組＞對照組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，說明了HBO 單獨(dú)運(yùn)用于吞咽障礙的療效較差，需與多種康復(fù)方法聯(lián)合使用，進(jìn)一步提高臨床療效，促進(jìn)患者吞咽功能恢復(fù)。

3 療效影響因素

除了年齡、性別、病因等不可改變的因素外，目前認(rèn)為HBO 介入時間及療程對腦損傷后各能障礙的恢復(fù)影響較大。王文春等［21］研究發(fā)現(xiàn)在腦外傷后7 天～1 個月介入HBO 治療患者的ADL 和認(rèn)知功能恢復(fù)顯著優(yōu)于傷后1 ～3 個月和3個月以后的患者，并認(rèn)為早期介入HBO 治療能明顯改善輕中度顱腦損傷后認(rèn)知功能。王冰［33］的研究同樣證明腦外傷后2周接受高壓氧治療的患者療效顯著，1 個月后再做高壓氧者，只能起到康復(fù)治療作用，不能發(fā)揮其病因治療及對癥治療作用。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明［34］，HBO 治療的時間最好在腦外傷后12 h 內(nèi)完成，并且宜盡早實(shí)施。張艷平等［35］同時研究了不同介入時機(jī)和療程對腦外傷后認(rèn)知功能障礙的影響，認(rèn)為在腦外傷后越早開始HBO 治療效果越好，并且療程越長療效越佳。

4 總結(jié)

腦損傷后的功能障常受多種因素制約，所以針對該類患者的康復(fù)治療不僅僅只局限于HBO 干預(yù)，同時還要結(jié)合功能康復(fù)訓(xùn)練、心理治療、針灸及藥物等諸多干預(yù)措施。在高壓氧治療時還要充分考慮其介入的合理時間及療程。臨床大量研究表明，HBO 作為輔助治療手段在腦損傷后的功能恢復(fù)方面起著舉足輕重的作用，但是研究的樣本量較小，尚缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)作支撐。近幾年的研究使人們對HBOT 治療神經(jīng)損傷的機(jī)制有了更多的認(rèn)識。但是，目前對HBO 治療腦損傷的分子機(jī)制還沒有完全知曉。同時，還應(yīng)將HBO 引起的微觀細(xì)胞及分子的變化研究，同宏觀的生物行為學(xué)和功能學(xué)改善的相關(guān)性研究更多地聯(lián)系起來，這樣會使HBO 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷的治療作用更具實(shí)際應(yīng)用的意義。

總之，對HBO 對腦損傷的作用尚需更深入的認(rèn)識，以便使HBO 能更好地應(yīng)用于臨床的疾病治療中。

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