類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型及中醫(yī)病因病機(jī)研究概述

成滿福,劉曉艷*

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),長(zhǎng)春 130117)

摘要：目的探討當(dāng)前有關(guān)研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型和中醫(yī)病因病機(jī)，為中醫(yī)進(jìn)一步研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其臨床辨證治療提供有益的借鑒。方法用文獻(xiàn)研究的方法，對(duì)近年來中醫(yī)研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型及其中醫(yī)病因病機(jī)的相關(guān)期刊及學(xué)術(shù)論文進(jìn)行分析，總結(jié)敘述出類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型及中醫(yī)病因病機(jī)的研究現(xiàn)狀。結(jié)果總結(jié)歸納出目前研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用的3種動(dòng)物模型和中醫(yī)病因病機(jī)。結(jié)論目前常用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型主要有佐劑誘發(fā)型和Ⅱ型膠原誘發(fā)型2種；該病屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證，正氣虛弱是該病發(fā)生的基礎(chǔ)，而疾病發(fā)生的初期階段主要以邪實(shí)為主。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；痹證；動(dòng)物模型；病因病機(jī)

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.10.031

中圖分類號(hào)：R255.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

基金項(xiàng)目:吉林省中醫(yī)藥管理局科技項(xiàng)目(2012-036)。

作者簡(jiǎn)介:成滿福(1988-)，男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)病因病機(jī)研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯: 張瑞彬2015-07-07)

*通信作者:劉曉艷，電話-13756046198，電子信箱-liuxiaaoyan@sina.com。

Animal models of rheumatoid arthritis and TCM etiology and pathogenesis research overview

CHENG Manfu，LIU Xiaoyan*

(Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the current animal model of rheumatoid arthritis and the pathogenesis of TCM,and to provide a useful reference for further research on rheumatoid arthritis and its clinical syndrome differentiation..MethodsUsing the method of literature research,the recent research of traditional Chinese medicine rheumatoid joint arthritis animal model and TCM etiology and pathogenesis of relevant journals and academic papers analysis,summarize and describe the research status of rheumatoid arthritis animal model and TCM etiology and pathogenesis.Results Three kinds of animal models of rheumatoid arthritis and the etiology and pathogenesis of traditional Chinese medicine were summarized.ConclusionAt present commonly used rheumatoid joint arthritis animal model mainly adjuvant induced hair and type II collagen induced type two kinds,the disease is the virtual real,sthenia syndrome and healthy weakness is basis of the disease,and the disease occurred in the early stages of mainly to the evil real.

Keywords:rheumatoid arthritis;Bi syndrome;animal models;etiology and pathogenesis

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為滑膜增生、關(guān)節(jié)破壞、功能喪失等。屬于中醫(yī)學(xué)痹病的范疇，又稱為“歷節(jié)”“鶴膝風(fēng)”“白虎病”“尪痹”“頑痹”等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨年齡增大有上升趨勢(shì)[1]。目前大陸約有900萬名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)病率為0.32%～0.36%。利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型探討其病因病機(jī)，指導(dǎo)臨床用藥是治療該病的重要途徑。

1動(dòng)物模型研究

1.1Ⅱ型膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA )模型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎是具有種屬特異性膠原Ⅱ型免疫后所誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。Ⅱ型膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，當(dāng)前使用最廣泛的動(dòng)物有Wistar 大鼠，Sprague-Dawley(SD)大鼠和Wistar-Lewis(自交系)的Ⅱ型膠原免疫大鼠[2]。目前中醫(yī)藥治療 RA 的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道中，CIA模型的選用率正在逐漸上升，因CIA模型其遺傳背景和免疫病理學(xué)改變與臨床類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎極為相似而成為目前研究RA較為理想的動(dòng)物模型，是當(dāng)前研究得最為廣泛和公認(rèn)的RA最佳模型，但其造模成功率較低，造模條件要求較高，成本也相對(duì)較高。

1.2佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA) 是細(xì)菌學(xué)家 Freund 于20世紀(jì)50年代創(chuàng)立，又稱福氏佐劑關(guān)節(jié)炎。AA模型是一種較為典型的免疫性炎癥模型，是研究治療RA藥物的理想病理模型，通常被用于篩選抗炎免疫藥物。福氏佐劑可免疫多種動(dòng)物，如大鼠、小鼠、兔、羊等，佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，動(dòng)物選擇一般主要為SD大鼠、 Wistar大鼠、兔等，雌雄均可。李艷玲等[3]認(rèn)為這種模型建立較早、簡(jiǎn)單易行、耗費(fèi)少，其病理表現(xiàn)也類似于人RA，是目前最經(jīng)典、應(yīng)用最廣泛的RA模型復(fù)制方法，但是病變具有一定自限性，且存在發(fā)病程度不均勻、模型復(fù)制率偏低等問題，影響實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程。

1.3中醫(yī)病癥結(jié)合模型中醫(yī)認(rèn)為RA屬于中醫(yī)“痹病”的范疇，中醫(yī)治療都是經(jīng)辨證論治，即辨病與辨證相結(jié)合的方式進(jìn)行，但是RA 動(dòng)物模型并不完全代表中醫(yī)痹證，故在 RA 動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)行中醫(yī)痹證的研究，是在動(dòng)物模型的誘導(dǎo)階段給予風(fēng)寒濕熱等刺激。此模型在RA中醫(yī)病因病機(jī)風(fēng)寒濕三氣雜至合而成痹及邪侵正虛之體的指導(dǎo)下進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床治療并進(jìn)一步完善其中醫(yī)病因病機(jī)。RA 動(dòng)物模型并不能完全與中醫(yī)痹證分型相一致，還存在許多問題，在目前的研究中未能廣泛應(yīng)用。

2中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等邪，滯留在肢體筋脈、關(guān)節(jié)、肌肉，經(jīng)絡(luò)閉阻，不通則痛，是痹癥發(fā)生的基本病機(jī)。其病因有外因、內(nèi)因和其他一些相關(guān)因素。

2.1病初以邪實(shí)為主RA初起，邪在經(jīng)脈，累及筋骨，肌肉，關(guān)節(jié)，致使經(jīng)脈氣血痹阻不通，發(fā)為本病，以邪實(shí)為主。

2.1．1感受風(fēng)寒濕邪感受風(fēng)寒濕邪致痹一直被眾醫(yī)家所公認(rèn)，因久居潮濕之地、水中作業(yè)、汗出于水、貪涼臥露等，風(fēng)寒濕邪注于肌腠經(jīng)絡(luò)，滯留于關(guān)節(jié)筋骨，導(dǎo)致氣血痹阻而發(fā)為風(fēng)寒濕痹，根據(jù)其感邪偏盛又有行痹、痛痹、著痹之分?！秲?nèi)經(jīng)》云“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”， 王振全等[4]認(rèn)為RA病機(jī)在于風(fēng)寒濕邪稽留關(guān)節(jié)、痹阻氣血，從而引發(fā)各種臨床癥狀，并通過臨床觀察針對(duì)風(fēng)寒濕邪閉阻治療的蠲痹通絡(luò)飲，發(fā)現(xiàn)其治療效果明顯優(yōu)于雷公藤制劑。胡攸水等[5]明確分析了風(fēng)寒濕邪致痹的過程,即寒借風(fēng)力內(nèi)犯，風(fēng)又借寒凝之積，使邪附病位成傷人致病之基。濕邪借風(fēng)之疏泄，寒邪收引，風(fēng)寒又隨濕邪黏著之性，造成經(jīng)絡(luò)壅塞，氣血運(yùn)行不暢，從而使筋脈失養(yǎng)，絀急而痛發(fā)為本病。

2.1．2感受風(fēng)濕熱邪劉曉艷等[6]通過文獻(xiàn)研究指出了濕熱之邪致痹的病機(jī)。風(fēng)寒濕痹,經(jīng)久不愈,邪氣留于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié),郁而化熱；嗜酒辛辣，臟腑積熱，外感風(fēng)寒濕邪，從陽(yáng)化熱或誤用辛溫香燥之品，使外感邪氣熱化；久居炎熱潮濕之地，外感風(fēng)濕熱邪，痹阻氣血經(jīng)絡(luò)，滯留于關(guān)節(jié)筋骨，都可發(fā)為風(fēng)濕熱痹。李艷等[7]通過觀察研究指出偏熱型患者的關(guān)節(jié)腫脹度和對(duì)壓痛的敏感度均高于偏寒型，指出其“熱者拒按”的特點(diǎn)。張建華等[8]認(rèn)為濕熱痹阻是本病活動(dòng)期的核心病機(jī)，提出以清熱利濕，清熱解毒，清熱活血法等組方治療該病，并觀察了宣痹湯合三妙散治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻證，效果明顯?？梢姖駸嶂耙矠橹卤缘闹匾蛩?。

2.1．3瘀血內(nèi)停瘀血是機(jī)體運(yùn)化失常所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，與臟腑功能減退有密切的關(guān)系。婁多峰[9]明確提出瘀血致痹的病機(jī)，即“因閃挫暴力，引起局部經(jīng)絡(luò)組織損傷，血行不暢或血溢脈外，留滯局部，而致局部筋脈失養(yǎng)，抗御外邪能力低下，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，加重脈絡(luò)閉阻，導(dǎo)致痹證?！碧锛研堑萚10]認(rèn)為瘀血留于筋骨關(guān)節(jié)，阻礙經(jīng)脈通暢，最終導(dǎo)致“惡血留內(nèi)，發(fā)為痹痛”。 應(yīng)森林等[11]根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察提出活動(dòng)性RA的病機(jī)可概括為“邪毒，痰飲，血瘀”膠結(jié)為病，并指出解毒化瘀法治療活動(dòng)性RA有較好的臨床效果。章平衡等[12]認(rèn)為血瘀貫穿于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程的始終，而脾虛是血瘀產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。張凱等[13]提出正虛致瘀，因虛可致瘀，寒熱之邪等均可致瘀，因此本病可從瘀論治，可見本病可產(chǎn)生瘀血這種病理產(chǎn)物，瘀血反過來又可以影響本病的發(fā)展。

2.1．4痰濁內(nèi)阻中醫(yī)認(rèn)為“百病多由痰作祟”“怪病生于一痰”。外感濕邪，飲食失節(jié),損傷脾胃,脾失健運(yùn)或素體脾氣虛,運(yùn)化無力，日久氣虛及陽(yáng)，脾陽(yáng)不振，不能溫化水濕；瘀血阻滯，經(jīng)脈不利，水道不暢，都可聚濕成痰；素體陰虛，陰虛生內(nèi)熱，內(nèi)熱蒸化津液也可成痰。痰飲作為病理產(chǎn)物性病因能直接或間接的地作用于各臟腑組織器官，導(dǎo)致氣機(jī)失常，陰陽(yáng)失衡而引起各種疾病，其流注筋脈關(guān)節(jié)，閉阻氣血,發(fā)為本病，且病情纏綿，難以根除。劉蓮芳[14]、喬建玲[15]等認(rèn)為痰濁既是致痹病因，又是使痹證纏綿難愈的一個(gè)重要病理因素，人體可因感邪致痰，可因虛致痰，也可因免疫功能異常形成痰。杜明瑞等[16]認(rèn)為痹病日久氣血閉阻，津液停聚成痰濁，風(fēng)寒濕熱與痰濁相互搏結(jié)，凝結(jié)為患，滯留于肌肉筋骨，導(dǎo)致病情更加復(fù)雜。

2.2正虛為發(fā)病的基礎(chǔ)正氣虧虛為內(nèi)因，風(fēng)寒濕熱之邪為致痹的外在因素，內(nèi)因?yàn)楸静“l(fā)生的基礎(chǔ)，尤其是肝腎不足、氣血虧虛為發(fā)病之本。由于勞逸不當(dāng)，或久病體虛導(dǎo)致機(jī)體正氣不足，外邪入侵，邪正相爭(zhēng)，正氣不能抵御邪氣而發(fā)?。徽龤馓澨?，易感外邪，感受外邪后，正虛無力祛邪外出，外邪由表入里，停滯于筋脈關(guān)節(jié)，使氣血痹阻不通，而成本?。黄⑻摬荒芑鷼庋?，使氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，或脾陽(yáng)虛弱，損及肝腎是本病發(fā)生的重要原因。文輝[17]研究認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)，以正氣虛衰為其本，濕邪滯留為其標(biāo)，并認(rèn)為在臨床上大致可分為以邪實(shí)為主的活動(dòng)期和以正虛為主的緩解期，二者常交替出現(xiàn)。汪東濤等[18]提出臟器虧虛是RA發(fā)生的內(nèi)在因素，并可發(fā)展為絡(luò)病，以五臟虛衰為本，絡(luò)病為標(biāo)。靖衛(wèi)霞等[19]也提出了正虛是絡(luò)病致痹的內(nèi)在要素，提倡以補(bǔ)為“通”，以絡(luò)治痹。曹永賀等[20]提出本病可因氣血虧虛，正氣不足所致，因脾胃為“后天之本”“氣血生化之源”，從而從脾胃論治以培補(bǔ)正氣。

3結(jié)語(yǔ)

綜上所述， RA主要是由稟賦不足、正氣虛損，又感外邪而引起臟腑功能失調(diào)、經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢的全身性綜合病證。本病多屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，外邪即非發(fā)病的必然因素，也非病變的本質(zhì)所在，多數(shù)只是起病或加重病情的誘因，正氣虧虛是發(fā)病的基礎(chǔ)，影響著發(fā)病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。因此在臨床治療時(shí)應(yīng)在祛風(fēng)散寒化濕等散外邪的同時(shí)，加以補(bǔ)養(yǎng)氣血等。為了進(jìn)一步研究，RA所用動(dòng)物模型主要有Ⅱ型膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型，佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型，中醫(yī)病癥結(jié)合模型，不同的模型都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在研究過程中需要結(jié)合研究的特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡染C合選擇。

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