陳露陽，王海峰，張瑾熔，伊斯坎達爾·阿布力米提，潘廣鵬，盧 喜

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科，新疆 烏魯木齊 830011)

放療前貧血對老年食管鱗癌患者的預后影響

陳露陽，王海峰，張瑾熔，伊斯坎達爾·阿布力米提，潘廣鵬，盧 喜

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科，新疆 烏魯木齊 830011)

目的 分析放療前貧血對老年食管鱗癌患者放射治療預后的影響。方法回顧性分析103例年齡≥70歲接受放射治療的食管鱗癌患者，根據(jù)放療前血紅蛋白水平分為貧血組與非貧血組。結果貧血組1、2、3年總生存率(Overall survival，OS)及無病生存率(Disease-free survival，DFS)分別為59.37%、28.15%、6.25%及25.00%、18.75%、6.25%；非貧血組1、2、3年OS及DFS分別為77.46%、46.48%、23.94%及63.38%、35.21%、16.90%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。單因素分析結果顯示：1、2、3年OS及DFS在血紅蛋白、T分期、N分期、M分期、臨床分期方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。多因素預后分析結果示：貧血獨立于T、N分期影響1、2年OS及DFS，獨立于臨床分期、N分期影響3年OS及DFS。結論放療前貧血為影響老年食管鱗癌患者預后的重要因素，其亦可增加復發(fā)或轉移的風險。

老年；食管鱗癌；貧血；放射治療；預后

食管癌是我國較常見的消化道惡性腫瘤，近年來隨著老齡化的進程，我國老年食管癌的發(fā)病率在逐步升高[1]，老年患者在身體功能、耐受情況、免疫狀態(tài)上不同于年輕患者，常不能接受手術和耐受高強度的聯(lián)合化療方案，放療是老年非手術食管癌患者的首選方案，然而影響放療后預后的因素亦有較多，本研究回顧性分析進行放射治療的103例老年食管鱗癌患者，分析放療前貧血的發(fā)生率與其他預后因素之間的關系及其對1、2、3年總生存率和無病生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月1日至2010年12月31日新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治103例接受單純放療或放化療的老年食管鱗癌患者，男性76例，女性27例，年齡70～91歲，中位年齡74歲，KPS＞70分，且無嚴重全身基礎疾病，均經(jīng)病理學診斷為鱗狀細胞癌。根據(jù)我國健康人群血紅蛋白參考值，將貧血定義為血紅蛋白水平男性低于120 g/L、女性低于110 g/L，依據(jù)該定義及放療前血紅蛋白水平將患者分為貧血組與非貧血組，其中放療前貧血者32例，占全部患者的31.06%，輕度貧血者31例，中度貧血者1例；非貧血組71例。分期標準：根據(jù)2009年食管癌UICC標準并依據(jù)CT、食管鋇餐、食管超聲內(nèi)鏡檢查提供的資料進行分期。所有患者均每3個月進行一次隨訪，通過食管鋇餐、CT掃描、電子胃鏡及腫瘤標志物等方法來判斷腫瘤的復發(fā)及轉移。

1.2 放射治療 常規(guī)放療共16例，均采用鋇餐透視下X射線模擬定位，6MV-X射線，其中前半程前后對穿野，后半程改兩斜野照射技術共7例；采用三野等中心照射技術9例，照射野長度分別超過原發(fā)病變上下緣各放3～4 cm、左右緣各放5～6 cm，靶區(qū)劑量為50～66 Gy，分25～33次，5～7周完成。三維適形放射治療(3-DCRT)共87例，采用體部熱塑模固定體位，應用多層螺旋CT模擬定位機定位，在醫(yī)生工作站勾畫靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)為原發(fā)病灶+轉移淋巴結，臨床靶區(qū)(Clinical target volume，CTV)為原發(fā)病灶上下緣各放3～5 cm+累及淋巴結區(qū)域，計劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)為CTV+ 0.5～1.0 cm，靶區(qū)劑量為50～66 Gy。所有患者均采用常規(guī)分割式，DT 1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周。危及器官的限量為兩肺V20≤25%，V30≤20%，脊髓劑量≤45 Gy。

1.3 化學治療 貧血組、非貧血組患者在放療前、中或后配合全身化學治療的分別有18例和38例，其中以順鉑為基礎的化療分別有10例和19例。治療結束時兩組完成1～2周期化療者分別有12例和23例，完成3～4周期化療者分別有4例和12例，完成5～6周期化療者分別有2例和3例。貧血組和非貧血組未行全身化療的患者中年齡≥80歲者6例和3例，病變分期在Ⅱ期未行化療者6例和6例，患者及家屬拒絕化療者2例和24例。

1.4 隨訪 根據(jù)門診或病房復診記錄或電話隨訪，生存期從放療當天開始計算，終點事件為復發(fā)、轉移和死亡，失訪者至失訪之日起做死亡統(tǒng)計，隨訪截至2013年12月31日，中位隨訪時間19個月(2～53個月)，總隨訪率為90.38%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件行Kaplan-Meier法計算總生存率和無病生存率，log-rank法檢驗行單因素分析及Cox回歸模型進行多因素分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床資料可比性 貧血組與非貧血組在年齡、民族、腫瘤部位、T分期、N分期、M分期、臨床分期、治療方式方面比較差異均無統(tǒng)計學意義。103例患者中放療前貧血者32例，其中男性28例，女性4例。非貧血組的中位血紅蛋白水平為129 g/L，貧血組為108 g/L。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較(例)

2.2 生存情況 貧血組與非貧血組1、2、3年總生存率分別為59.37%(19/32)、28.15%(9/32)、6.25% (2/32)與77.46%(55/71)、46.48%(33/71)、23.94%(17/ 71)，1、2、3年無病生存率分別為25%(8/32)、18.75% (6/32)、6.25%(2/32)與63.38%(45/71)、35.21%(25/ 71)、16.90%(12/71)。由圖1可見，非貧血組1、2、3年總生存及無病生存情況明顯優(yōu)于貧血組(P＜0.05)。

圖1 103例老年食管鱗癌患者貧血組與非貧血組1、2、3年OS及DFS的Kaplan-Meier法分析曲線。

2.3 單因素分析 兩組患者按血紅蛋白水平、性別、民族、部位、治療方式、T分期、N分期、M分期、臨床分期因素方面進行分析，結果顯示1、2、3年總生存率及無病生存率在性別、民族、腫瘤部位、治療方式方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；在貧血、T分期、N分期、M分期方面差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；放療前貧血為影響老年食管鱗癌患者的不良預后因素，亦可增加復發(fā)或轉移的風險，見表2和表3。

2.4 多因素分析 Cox回歸模型結果顯示，貧血、N分期為影響1、2、3年總生存率和無病生存率的獨立因素，T分期為影響1、2年生總生存率和無病生存率的獨立因素，臨床分期為影響3年總生存率和無病生存率的獨立因素，見表4。

表2 103例老年食管鱗癌患者1、2、3年總生存率的單因素分析

表3 103例老年食管鱗癌患者1、2、3年無病生存率的單因素分析

表4 103例老年食管鱗癌患者1、2、3年生存率及無病生存率的多因素分析

3 討論

貧血在腫瘤患者中很常見，約30%的患者患有貧血[2-3]，本研究中老年食管鱗癌患者放療前貧血的發(fā)生率為31.06%，文獻報道食管鱗癌放療前貧血發(fā)生率為29.1%[4]、19.8%[5]，鼻咽癌貧血的發(fā)生率為30.4%[6]，新輔助放療的直腸癌患者貧血的發(fā)生率為35%，行化療的尤文氏肉瘤患者貧血的發(fā)生率為44%[7-8]。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，貧血為影響惡性腫瘤預后的不良因素且增加復發(fā)的風險[9-10]。Zhang等[4，11]的研究顯示，放療前的食管鱗癌患者中，貧血作為重要的預后因素獨立于TNM分期影響患者的2、5年總生存率和無病生存率，獨立于T分期、N分期影響患者的3年總生存率和無病生存率，本研究與此相符。該項研究生存分析可見，貧血組與非貧血組1、2、3年總生存率分別為59.37%、28.15%、6.25%與77.46%、46.48%、23.94%，1、2、3年無病生存率分別為25%、18.75%、6.25%與63.38%、35.21%、16.90%，非貧血組1、2、3年總生存率及無病生存率均高于貧血組(P＜0.05)。同樣，Grigiene等[12]在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)放療前Hb＜120 g/L的患者總生存率、無病生存率、無復發(fā)生存率均明顯低于Hb＞120 g/L者。MacRae等[13]的研究表明同步放化療期間血紅蛋白水平的下降明顯影響III非小細胞肺癌患者的總生存率。Zhao等[5]研究303例局部晚期進行放療的食管鱗癌患者，血紅蛋白水平與發(fā)病率及死亡率關系的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示放療前貧血明顯降低了患者的5年總生存率及局部控制率。

貧血與腫瘤相關性的生物學原理尚不清楚，大多數(shù)研究[14-17]認為有以下3種：(1)貧血可使腫瘤組織乏氧，進而通過相關基因組的不穩(wěn)定性，誘導基因突變導致細胞無序生長[14，17]。對于放療患者而言，腫瘤組織乏氧可通過減少自由基的生成，進而減少放射線引起的DNA損傷，最終導致腫瘤放療抵抗[18]；貧血的頭頸部腫瘤患者預后較差，5年總生存率接近于0[16]。(2)體積較大的腫瘤較體積小的腫瘤更易發(fā)生貧血，如早期宮頸癌患者治療前貧血的發(fā)生率為12.3%，而局部晚期宮頸癌的約為25%[18-20]，亦有相關報道表明放療前及放療中宮頸癌患者的血紅蛋白水平與瘤體大小明顯相關(P＜0.001)[21]。(3)血紅蛋白水平較低者更易出現(xiàn)局部浸潤及疾病進展，Barkati與其同事[22]研究發(fā)現(xiàn)在局部晚期宮頸癌患者中，治療前貧血者更易發(fā)生子宮體的浸潤和淋巴結的轉移。

既往的研究[23]證明影響老年食管鱗癌預后的因素有許多，例如淋巴結狀態(tài)、臨床分期、T分期，本研究中也包含這些因素,并分析了貧血與它們之間的關系。在該項研究中，通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，貧血、T分期、N分期、M分期、臨床分期與1、2、3年總生存率和無病生存率相關。進一步行COX多因素分析結果可見，貧血、N分期為影響1、2、3年總生存率及無病生存率的獨立因素，T分期為影響1、2年總生存率及無病生存率的獨立因素，臨床分期為影響3年總生存率及無病生存率的獨立因素。我們的研究結果與以往的研究結果[4-5，11，24-25]相似。

總之，本研究證實放療前貧血為影響老年食管鱗癌患者1、2、3年總生存率及無病生存率的獨立預后因素，闡述了貧血的發(fā)生率及與其他預后因素之間的關系。當然，為證實上述發(fā)現(xiàn)需作進一步大樣本的臨床研究。

[1]Andrew CC,Julia SL.Resection for esophageal cancer in the elderly[J].Thorac Surg Clin,2009,19(3):333-343.

[2]Caro JJ,Salas M,Ward A,et al.Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer:a systemic,quantitative review[J].Cancer,2001,91(12):2214-2221.

[3]Tesarova P,Kvasnicka J.Treatment of anemia in patients with tumors[J].Cas Lek Cesk,1995,12:647-650.

[4]Zhang F,Han H,Wang C,et al.A retrospective study:the prognostic value of anemia,smoking and drinking in esophageal squamous cell carcinoma with primary radiotherapy[J].World J Surg Oncol, 2013,11:249.

[5]Zhao KL,Liu G,Jiang GL,et al.Association of haemoglobin level with morbidity and mortality of patients with locally advanced oesophageal carcinoma undergoing radiotherapy—a secondary analysis of three consecutive clinical phase III trials[J].Clin Oncol, 2006,18(8):621-627.

[6]黃曉東,易俊林,高 黎,等.放療前貧血對鼻咽癌預后的影響[J].中華放射腫瘤學雜志,2006,15:273-276.

[7]Walter CJ,Bell LT,Parsons SR,et al.Prevalence and significance of anaemia in patients receiving long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal carcinoma[J].Colorectal Dis,2013,15(1): 52-56.

[8]Han K,Sun Y,Zhang J,et al.Cyclophosphamide-hydroxycamptothecin as second-line chemotherapy for advanced Ewing’s sarcoma: experience of a single institution[J].Asia Pac J Clin Oncol,2014, 10(2):e114-117.

[9]Grigiene R,Valuckas KP,Aleknavicius E,et al.The value of prognostic factors for uterine cervical cancer patients treated with irradiation alone[J].BMC Cancer,2007,12:234-243.

[10]Cortinovis D,Beretta G,Piazza E,et al.Chemotherapy-induced anemia and oncologist perception on treatment:results of a web-based survey[J].Tumori,2013,99(1):45-50.

[11]Zhang F,Cheng F,Cao L,et al.A retrospective study:the prevalence and prognostic value of anemia in patients undergoing radiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma[J].World J Surg Oncol,2014,12:244.

[12]Grigiene R,Aleknavicius E,et al.Prognostic value of anemia for patients with cervical cancer treated with irradiation[J].Clin Oncol. 2005,12:916-924.

[13]MacRae R,Shyr Y,Johnson D,et al.Declining hemoglobin during chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer is significant[J].Radiother Oncol,2002,64(1):37-40.

[14]Becker A,Stadler P,Lavey RRS,et al.Severe anaemia is associated with poor tumour oxygenation in head and neck squamous cell carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,12:459-466.

[15]Harrison LB,Chadra M,Hill RJ,et al.Impact of tumor hypoxia on radiation therapy outcomes[J].Oncologist,2002,12:492-508.

[16]Nordsmark M,Bentzen SM,Rudat V,etal.Prognostic value of tumor oxygenation in 397 head and neck tumors after primary radiation therapy:an international multi-center study[J].Radiother Oncol,2005,12:18-24.

[17]申文江.放射治療與貧血[J].癌癥進展雜志,2004,10(2):78-82.

[18]Obermair A,Cheuk R,Horwood K,et al.Anemia before and during concurrent chemoradiotherapy in patients with cervical carcinoma: effect on progression-free survival[J].Int J Gynecol Cancer,2003, 13(5):633-639.

[19]Seo Y,Yoo SY,Kim MS,et al.Nomogram prediction of overall survival after curative irradiation for uterine cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(3):782-787.

[20]Shin NR,Lee YY,Kim SH,et al.Prognostic value of pretreatment hemoglobin level in patients with early cervical cancer[J].Obstet Gynecol Sci,2014,57(1):28-36.

[21]Fyles AW,Milosevic M,Pintilie M,et al.Anemia,hypoxia and transfusion in patients with cervix cancer:a review[J].Radiother Oncol,2000,12:13-19.

[22]Barkati M,Fortin I,Mileshkin L,et al.Hemoglobin level in cervical cancer:a surrogate for an infiltrative phenotype[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(4):724-729.

[23]盧曉旭,吳 慧,成 灝,等.351例老年食管鱗癌放射治療長期生存多因素分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(20):1596-1599.

[24]Schoppmann SF,Jesch B,Zacherl J,et al.Lymphangiogenesis and lymphovascular invasion diminishes prognosis in esophageal cancer [J].Surgery,2013,153(4):526-534.

[25]Wang K,Ma W,Wang J,et al.Tumor-stroma ratio is an independent predictor for survival in esophageal squamous cell carcinoma [J].J Thorac Oncol,2012,7(9):1457-1461.

Effect of anemia on the prognosis of elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radiotherapy.

CHEN Lu-yang,WANG Hai-feng,ZHANG Jin-rong,Yisikandaer·Abulimiti,PAN Guang-peng,LU Xi. Department of Thoracoabdominal Radiotherapy,the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo analyze the effect of anemia on the prognosis of elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)undergoing radiotherapy.MethodsThe clinical data of 103 elderly(≥70 years old)patients with ESCC undergoing radiotherapy were retrospectively reviewed.The patients were divided into two groups according to hemoglobin levels before radiotherapy:the anemic group and non-anemic group.ResultsThe 1-,2-,3-year overall survival(OS)were 59.37%,28.15%,6.25%in the anemic group,and 77.46%,46.48%,23.94% in the non-anemic group,respectively.The 1-,2-,3-year disease-free survival(DFS)were 25.00%,18.75%,6.25%in the anemic group,and 63.38%,35.21%,16.90%in the non-anemic group,respectively.The differences were statistically significant between the two groups(P＜0.05).According to univariate analysis,1-,2-,3-year OS and DFS showed statistically significant differences between different hemoglobin,T-staging,N-staging,M-staging,and clinical staging(P＜0.05).In a multivariate analysis,anemia was identified as a highly significant prognostic factor for 1-, 2-year OS and DFS(P＜0.05)independent of T-staging and N-staging,and for 3-year OS and 3-year DFS(P=0.011) independent of clinical staging and N-staging.ConclusionAnemia before radiotherapy is associated with poor prognosis and an increased risk of relapse or metastasis.

Elderly;Esophageal squamous cell carcinoma;Anemia;Radiotherapy;Prognosis

R735.1

A

1003—6350（2015）19—2857—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.19.1040

2014-11-14)

張瑾熔。E-mail：zjr8043@yahoo.com.cn