任紅兵

（江蘇省連云港中醫(yī)藥高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校，江蘇連云港222000）

0 引言

藥用純化水幾乎貫穿于藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，因此，它被喻為藥品生產(chǎn)的“生命線”。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我國(guó)藥用純化水的制備技術(shù)及裝備取得了顯著進(jìn)展。

1 藥用純化水的概述

1.1 藥用純化水的定義

《中華人民共和國(guó)藥典（2010版）》附錄中對(duì)藥用純化水的定義為：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。

1.2 藥用純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在《中華人民共和國(guó)藥典（2010版）》中規(guī)定，純化水檢查項(xiàng)目包括酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。其中，總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。與2005版藥典相比，增加了電導(dǎo)率和總有機(jī)碳的要求，取消了氯化物、硫酸鹽與鈣鹽的檢驗(yàn)項(xiàng)目。在制水工藝中通常采用在線檢測(cè)純化水的電阻率值的大小，來(lái)反映水中各種離子的濃度。

制藥行業(yè)純化水的電阻率應(yīng)≥0.5 MΩ·cm/25 ℃，對(duì)于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)≥1 MΩ·cm/25 ℃。

1.3 藥用純化水的應(yīng)用范圍

純化水可作為非無(wú)菌藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、非無(wú)菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的水源、直接接觸非最終滅菌棉織品的包裝材料粗洗用水等。

純化水還可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

2 藥用純化水的檢驗(yàn)項(xiàng)目

《中華人民共和國(guó)藥典（2010版）》中規(guī)定，純化水的性狀要求為無(wú)色的澄清液體，無(wú)臭、無(wú)味，對(duì)檢查項(xiàng)目規(guī)定如下：

2.1 酸堿度

取本品10 mL，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10 mL，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。

2.2 硝酸鹽

取本品5 mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4 mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5 mL，搖勻，將試管于50 ℃水浴中放置15 min，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163 g，加水溶解并稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100 mL，再精密量取10 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻，即得（每1 mL相當(dāng)于1 μg NO3）]0.3 mL，加無(wú)硝酸鹽的水4.7 mL，用同一方法與處理后的顏色比較，不得更深（0.000 006%）。

2.3 亞硝酸鹽

取本品10 mL，置納氏管中，加對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1 mL及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1 mL，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750 g（按干燥品計(jì)算），加水溶解，稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻，再精密量取1 mL，加水稀釋成50 mL，搖勻，即得（每1 mL相當(dāng)于1 μg NO2）]0.2 mL，加無(wú)亞硝酸鹽的水9.8 mL，用同一方法與處理后的顏色比較，不得更深（0.000 002%）。

2.4 氨

取本品50 mL，加堿性碘化汞鉀試液2 mL，放置15 min；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5 mg，加無(wú)氨水適量使溶解并稀釋成1 000 mL）1.5 mL，加無(wú)氨水48 mL與堿性碘化汞鉀試液2 mL制成的對(duì)照液進(jìn)行比較，不得更深（0.000 03%）。

2.5 電導(dǎo)率

藥用純化水的電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定（附錄ⅧS）。溫度和電導(dǎo)率的限度關(guān)系如表1所示。

表1 溫度和電導(dǎo)率的限度關(guān)系

2.6 總有機(jī)碳

藥用純化水的總有機(jī)碳不得超過(guò)0.50 mg/L（附錄ⅧR）。

2.7 易氧化物

取本品100 mL，加稀硫酸10 mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02 mol/L）0.10 mL，再煮沸10 min，粉紅色不得完全消失。

以上總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

2.8 不揮發(fā)物

取本品100 mL，置105 ℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105 ℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏贸^(guò)1 mg。

2.9 重金屬

取本品100 mL，加水19 mL，蒸發(fā)至20 mL，放冷，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2 mL與水適量使其達(dá)25 mL，加硫代乙酰胺試液2 mL，搖勻，放置2 min，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0 mL加水19 mL，用同一方法與處理后的顏色進(jìn)行比較，不得更深（0.000 01%）。

2.10 微生物限度

取本品，采用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查藥用純化水的微生物限度（附錄ⅪJ），細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1 mL不得超過(guò)100個(gè)。

3 GMP認(rèn)證制藥用純化水設(shè)備要求

（1）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)單、可靠、拆裝簡(jiǎn)便。

（2）為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)盡量采用標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

（3）設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無(wú)死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鉻等表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

（4）制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果進(jìn)行驗(yàn)證。

（5）注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果進(jìn)行驗(yàn)證。

（6）純化水儲(chǔ)存周期不宜大于24 h，其儲(chǔ)罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗(yàn)證無(wú)毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他材料制作。為保護(hù)其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器。儲(chǔ)罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會(huì)形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對(duì)儲(chǔ)罐要定期清洗、消毒滅菌，并對(duì)清洗、滅菌效果進(jìn)行驗(yàn)證。

（7）制藥用水的輸送：1）純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮?dú)鈮核偷募兓妥⑸溆盟膱?chǎng)合，壓縮空氣和氮?dú)庑杞?jīng)過(guò)凈化處理。2）純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗(yàn)證無(wú)毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無(wú)死角的衛(wèi)生級(jí)閥門，輸送純化水應(yīng)標(biāo)明流向。3）輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗(yàn)證合格后方可投入使用。

（8）壓力容器的設(shè)計(jì)，需由有許可證的單位及合格人員承擔(dān)，需按中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《鋼制壓力容器》（GB150—80）及“壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理。

4 藥用純化水設(shè)備對(duì)水質(zhì)的要求

我國(guó)地域遼闊，水資源豐富，水質(zhì)因地域的不同而差異很大。

如果原水是井水，則有機(jī)物負(fù)荷不會(huì)很大；如果是地表水（湖水、河水或水庫(kù)水），可能含有較高水平的有機(jī)物，并且有機(jī)物的組成和數(shù)量可能受季節(jié)變化影響；市政供水（自來(lái)水）通常是經(jīng)過(guò)氯處理的，在去除氯之前，其中微生物的含量是比較低的，且其生長(zhǎng)通常是受到抑制的。

這里需要提及的一點(diǎn)是，原水水質(zhì)應(yīng)達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)，方可作為制藥用水或純化水的起始用水，如果原水達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)，那么就要將原水首先處理到飲用水的標(biāo)準(zhǔn)，再進(jìn)一步處理成為符合藥典要求的純化水。

純化水系統(tǒng)需要進(jìn)行定期的消毒和水質(zhì)的監(jiān)測(cè)以確保所有使用點(diǎn)的水符合藥典對(duì)純化水的要求。

通常情況下，純化水制備系統(tǒng)的配置方式根據(jù)地域和水源的不同而不同，純化水制備系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)不同的原水水質(zhì)情況進(jìn)行分析與計(jì)算，然后配置相應(yīng)的組件來(lái)依次把各指標(biāo)處理到允許的范圍之內(nèi)。目前在國(guó)內(nèi)純化水制備系統(tǒng)的主要配置方式如圖1所示，但并不局限于只有這一種。

圖1 純化水制備方法

5 藥用純化水設(shè)備主要組件

5.1 多介質(zhì)過(guò)濾器

一般稱為多機(jī)械過(guò)濾器或砂濾，過(guò)濾介質(zhì)為不同直徑的石英砂分層填裝，較大直徑的介質(zhì)通常位于過(guò)濾器頂端，水流自上而下通過(guò)逐漸精細(xì)的介質(zhì)層，通常情況下，介質(zhì)床的孔隙率應(yīng)允許去除微粒的尺寸最小為10～40 μm，介質(zhì)床主要用于過(guò)濾除去原水中的大顆粒、懸浮物、膠體及泥沙等，以降低原水濁度對(duì)膜系統(tǒng)的影響，同時(shí)降低SDI（污染指數(shù)）值，出水濁度＜1，SDI＜5，達(dá)到反滲透系統(tǒng)進(jìn)水要求。

根據(jù)原水水質(zhì)的情況，有時(shí)要通過(guò)在進(jìn)水管道投加絮凝劑，采用直流凝聚方式，使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體在多介質(zhì)濾層中截留而去除。

根據(jù)壓差的升高以及時(shí)間的推移，可通過(guò)反向沖洗操作來(lái)去除沉積的微粒，同時(shí)反向沖洗也可以降低過(guò)濾器的壓力。一般情況下，反向沖洗液可以采用清潔的原水，通常以3～10倍設(shè)計(jì)流速?zèng)_洗約30 min，反向沖洗后，再以操作流方向進(jìn)行短暫正向沖洗，使介質(zhì)床復(fù)位。通常情況下反洗泵多采用立式多級(jí)泵。

5.2 活性炭過(guò)濾器

活性炭過(guò)濾器主要用于去除水中的游離氯、色素、微生物、有機(jī)物以及部分重金屬等有害物質(zhì)，以防止它們對(duì)反滲透膜系統(tǒng)造成影響。過(guò)濾介質(zhì)通常由顆?；钚蕴浚ㄈ缫瑲?、褐煤或無(wú)煙煤）構(gòu)成的固定層組成。經(jīng)過(guò)處理后的出水余氯應(yīng)＜0.1 ppm。

微生物的生長(zhǎng)是一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素，出現(xiàn)這種情況的原因是過(guò)濾器內(nèi)部的表面面積大以及相對(duì)低的流速，同時(shí)過(guò)濾介質(zhì)還是一個(gè)細(xì)菌滋生的溫床。由于活性炭過(guò)濾器會(huì)截留住大部分的有機(jī)物和雜質(zhì)等，使其吸附在表面，因此可以采用定期的巴氏消毒來(lái)保證活性炭的吸附作用。其反洗和正洗可參照多介質(zhì)過(guò)濾器。

5.3 軟化器

軟化器通常由盛裝樹(shù)脂的容器、樹(shù)脂、閥或調(diào)節(jié)器以及控制系統(tǒng)組成。介質(zhì)為樹(shù)脂，目前主要是用鈉型陽(yáng)離子樹(shù)脂中可交換的Na+陽(yáng)離子來(lái)交換出原水中的鈣、鎂離子而降低水的硬度，以防止鈣、鎂等離子在RO膜表面結(jié)垢，使原水變成軟化水后出水硬度能達(dá)到＜1.5 ppm。

軟化器通常的配備是兩個(gè)，當(dāng)一個(gè)進(jìn)行再生時(shí)，另一個(gè)可以繼續(xù)運(yùn)行，確保生產(chǎn)的連續(xù)性。容器的簡(jiǎn)體部分通常由玻璃鋼或碳鋼內(nèi)部襯膠制成。通常使用PVC或PP/ABS或不銹鋼材質(zhì)的管材和多接口閥門對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行連接。通過(guò)PLC控制系統(tǒng)對(duì)軟化器進(jìn)行控制。系統(tǒng)提供一個(gè)鹽水儲(chǔ)罐和耐腐蝕的泵，用于樹(shù)脂的再生。

5.4 膜技術(shù)

5.4.1 微濾

微濾是用于去除細(xì)微顆粒和微生物的膜工藝。在微濾工藝中沒(méi)有廢水流產(chǎn)生。如果濾芯的尺寸相同，微孔過(guò)濾器的殼體是可以通用的，只不過(guò)是濾芯的材料和孔徑不同。在最終過(guò)濾的過(guò)濾器中，孔徑的大小通常是0.04～0.45 μm。微濾應(yīng)用的范圍很廣，包括不進(jìn)行最終滅菌藥液的無(wú)菌過(guò)濾。

微孔過(guò)濾器一般應(yīng)用于純化水系統(tǒng)中一些組件后的微生物的截留，那里可能存在微生物的增長(zhǎng)，微孔過(guò)濾器在這個(gè)區(qū)域內(nèi)的效果非常明顯，但是必須要采取適當(dāng)?shù)牟僮鞑襟E來(lái)保證在安裝和更換膜的過(guò)程中過(guò)濾器的完整性，從而確保其固有的性能。微孔過(guò)濾器最適合應(yīng)用于純化水制備系統(tǒng)的中間過(guò)程，而不適用于循環(huán)分配系統(tǒng)。過(guò)濾器在系統(tǒng)中不應(yīng)是唯一的微生物控制單元，它們應(yīng)當(dāng)是全面微生物控制措施當(dāng)中的一部分。減少微孔過(guò)濾器位置及數(shù)量使維護(hù)更容易些。

微濾在減少微生物方面的效率和超濾一樣，但不會(huì)產(chǎn)生廢水。但是，微濾不能像超濾一樣降低溶解有機(jī)物的水平，由于孔徑大小不一樣，微濾不能去除超濾所能去除的更小的微粒。如果選擇合適的材料，微孔過(guò)濾器可以耐受加熱和化學(xué)消毒。

5.4.2 超濾

超濾系統(tǒng)可作為反滲透的前處理，用于去除水中的有機(jī)物、細(xì)菌，以及病毒和熱原等，確保反滲透進(jìn)水品質(zhì)。超濾與反滲透采用相似的錯(cuò)流工藝，進(jìn)水通過(guò)加壓平行流向多孔的膜過(guò)濾表面，通過(guò)壓差使水流過(guò)膜，微粒、有機(jī)物、微生物、熱原和其他的污染物不能通過(guò)膜，進(jìn)入濃縮水流中（通常是給水的5%～10%）排掉，這使過(guò)濾器可以進(jìn)行自清潔，并減少更換過(guò)濾器的頻率。和反滲透一樣，超濾不能抑制低分子量的離子污染。

超濾系統(tǒng)的設(shè)備主要包括原水箱、原水泵、盤式過(guò)濾器、超濾裝置、超濾產(chǎn)水箱、反洗泵、氧化劑加藥裝置等。

膜的材質(zhì)是聚合體或陶瓷物質(zhì)。聚合膜元件可以是卷式和中空纖維的結(jié)構(gòu)。陶瓷的模塊可以是單通道或多通道結(jié)構(gòu)。

超濾膜可以用很多種方式消毒。大多數(shù)聚合膜能承受多種化學(xué)藥劑清洗，如次氯酸鹽、過(guò)氧化氫、高酸、氫氧化鈉及其他藥劑，有些聚合膜能用熱水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。陶瓷超濾材料能承受所有普通的化學(xué)消毒劑、熱水、蒸汽消毒或除菌工藝中的臭氧消毒。

超濾不能完全去除水中的污染物。離子和有機(jī)物的去除隨著不同的膜材料、結(jié)構(gòu)和孔隙率的不同而不同，對(duì)于許多不同的有機(jī)物分子的去除非常有效。超濾不能阻隔溶解的氣體。

大多數(shù)超濾通過(guò)連續(xù)的廢水流來(lái)除去污染物，通常情況下廢水流是變化的，通常是2%～10%的變化。有些超濾系統(tǒng)運(yùn)行可能導(dǎo)致堵塞，要及時(shí)地進(jìn)行處理。

超濾流通量和清潔頻率根據(jù)進(jìn)水的水質(zhì)和預(yù)處理的不同而變化。很多超濾膜是耐氯的，不需要從進(jìn)水中去除氯。

超濾系統(tǒng)的主要處理裝置為超濾裝置。超濾膜分離技術(shù)具有占地面積小、出水水質(zhì)好（出水SDI＜3）、自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)。

SFP超濾裝置采用全流過(guò)濾、頻繁反洗的全自動(dòng)連續(xù)運(yùn)行方式，運(yùn)行60 min，反沖洗60～120 s。系統(tǒng)采用PLC控制。化學(xué)清洗頻率1～3個(gè)月，化學(xué)清洗時(shí)間60～90 min。

SFP超濾裝置的主要特點(diǎn)：

（1）中空纖維外表面活化層孔隙率高，故纖維單位面積產(chǎn)水量大；（2）中空纖維強(qiáng)度高，采用反向沖洗和氣洗工藝，使組件可在全流過(guò)濾狀態(tài)下工作，化學(xué)清洗周期大大延長(zhǎng)；（3）較低的操作成本；（4）操作、維護(hù)簡(jiǎn)單。

采用超濾系統(tǒng)作為反滲透的預(yù)處理，系統(tǒng)可適應(yīng)較大范圍的進(jìn)水水質(zhì)變化，濁度＜50 NTU的情況下均可使用，且產(chǎn)水水質(zhì)較好，產(chǎn)水SDI＜3。超濾的采用可以更有效地保護(hù)反滲透裝置，使反滲透膜免受污染，通常情況下使用壽命可從3年延長(zhǎng)至5年，甚至更長(zhǎng)時(shí)間；同時(shí)可提高反滲透膜的設(shè)計(jì)通水量，即在產(chǎn)水量不變的前提下可減少膜的使用數(shù)量，從而減少反滲透裝置的設(shè)備投資。

5.4.3 納濾

納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動(dòng)膜分離方法，納濾膜的理論孔徑是1 nm（10-9m）。納米膜有時(shí)被稱為“軟化膜”，能去除陰離子和陽(yáng)離子，較大陰離子（如硫酸鹽）要比較小陰離子（氯化物）更易于去除。納米過(guò)濾膜對(duì)二價(jià)陰離子鹽以及分子量大于200的有機(jī)物有較好的截留作用，這包括有色體、三鹵甲烷前體細(xì)胞以及硫酸鹽。它對(duì)一價(jià)陰離子或分子量大于150的非離子的有機(jī)物的截留較差，但是也有效。

與其他壓力驅(qū)動(dòng)型膜分離工藝相比，納濾出現(xiàn)較晚。納濾膜大多從反滲透膜衍化而來(lái)，如CA、CTA膜、芳族聚酰胺復(fù)合膜和磺化聚醚砜膜等。但與反滲透相比，其操作壓力要求更低，一般為（4.76～10.2）×105Pa，因此納濾又被稱作“低壓反滲透”或“疏松反滲透”。

經(jīng)過(guò)納濾的最終產(chǎn)水的電導(dǎo)率范圍是40～200 μS/cm，但這還取決于進(jìn)水的溶解總固體含量和礦物質(zhì)的種類，一個(gè)單通道RO單元的產(chǎn)水電導(dǎo)率是5～20 μS/cm。

目前在我國(guó)的純化水制備系統(tǒng)當(dāng)中，納濾還沒(méi)有普遍使用。

5.4.4 反滲透系統(tǒng)

反滲透系統(tǒng)承擔(dān)了主要的脫鹽任務(wù)。典型的反滲透系統(tǒng)包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、5 μm精密過(guò)濾器、一級(jí)高壓泵、一級(jí)反滲透裝置、CO2脫氣裝置或NaOH加藥裝置、二級(jí)高壓泵、二級(jí)反滲透裝置以及反滲透清洗裝置等。

5.4.4.1 阻垢劑加藥裝置

阻垢劑加藥系統(tǒng)在反滲透進(jìn)水中加入阻垢劑，防止反滲透濃水中碳酸鈣、碳酸鎂、硫酸鈣等難溶鹽濃縮后析出結(jié)垢堵塞反滲透膜，從而損壞膜元件的應(yīng)用特性，因此在進(jìn)入膜元件之前設(shè)置了阻垢劑加藥裝置。阻垢劑是一種有機(jī)化合物質(zhì)，除了能在朗格利爾指數(shù)（LSI）=2.6情況下運(yùn)行之外，還能阻止SO42-的結(jié)垢，它的主要作用是相對(duì)增加水中結(jié)垢物質(zhì)的溶解性，以防止碳酸鈣、硫酸鈣等物質(zhì)對(duì)膜的阻礙，同時(shí)它也可以降低鐵離子堵塞膜。

系統(tǒng)中是否要安裝阻垢劑加藥裝置，這取決于原水水質(zhì)與使用者要求的實(shí)際情況。

5.4.4.2 NaOH加藥裝置

如果采用的是雙級(jí)反滲透，在二級(jí)反滲透高壓泵前加入NaOH溶液，用以調(diào)節(jié)進(jìn)水pH值，使二級(jí)反滲透進(jìn)水中CO2氣體以離子形式溶解于水中，并通過(guò)二級(jí)反滲透去除，使產(chǎn)水滿足EDI裝置進(jìn)水要求，減輕EDI的負(fù)擔(dān)。

5.4.4.3 反滲透裝置

反滲透（RO）是壓力驅(qū)動(dòng)工藝，利用半滲透膜去除水中溶解鹽類，同時(shí)去除一些有機(jī)大分子、前階段沒(méi)有去除的小顆粒等。半滲透的膜可以滲透水，而不可以滲透其他的物質(zhì)，如很多鹽、酸、沉淀、膠體、細(xì)菌和內(nèi)毒素。通常情況下，反滲透膜單根膜脫鹽率可大于99.5%。

反滲透單元如圖2所示。

圖2 反滲透單元示意圖

預(yù)處理系統(tǒng)的產(chǎn)水進(jìn)入反滲透膜組，在壓力作用下，大部分水分子和微量其他離子透過(guò)反滲透膜，經(jīng)收集后成為產(chǎn)品水，通過(guò)產(chǎn)水管道進(jìn)入后序設(shè)備；水中的大部分鹽分、膠體和有機(jī)物等不能透過(guò)反滲透膜，殘留在少量濃水中，由濃水管道排出。

在反滲透裝置停止運(yùn)行時(shí)，自動(dòng)沖洗3～5 min，以去除沉積在膜表面的污垢，對(duì)裝置和反滲透膜進(jìn)行有效的保養(yǎng)。

反滲透膜經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)行后會(huì)沉積某些難以沖洗的污垢，如有機(jī)物、無(wú)機(jī)鹽結(jié)垢等，造成反滲透膜性能下降，這類污垢必須使用化學(xué)藥品進(jìn)行清洗才能去除，以恢復(fù)反滲透膜的性能?；瘜W(xué)清洗使用反滲透清洗裝置進(jìn)行，裝置通常包括清洗液箱、清洗過(guò)濾器、清洗泵以及配套管道、閥門和儀表，當(dāng)膜組件受污染時(shí)，可以用清洗裝置進(jìn)行RO膜組件的化學(xué)清洗。

目前市場(chǎng)上反滲透膜多數(shù)采用卷式結(jié)構(gòu)作為制藥用水生產(chǎn)用。膜可以從兩種基本的材料中生產(chǎn)：醋酸纖維素和薄膜狀合成物（聚酰胺）。典型膜操作參數(shù)如表2所示。

反滲透不能完全去除水中的污染物，很難甚至不能去除極小分子量的溶解有機(jī)物。但是反滲透能大量去除水中細(xì)菌、內(nèi)毒素、膠體和有機(jī)大分子。

表2 典型RO膜操作參數(shù)表

反滲透不能完全純化進(jìn)料水，通常是用濃水流來(lái)去除被膜截留的污染物。很多反滲透的用戶利用反滲透單元的濃水作為冷卻塔的補(bǔ)充水或壓縮機(jī)的冷卻水等。

二氧化碳可以直接通過(guò)反滲透膜，反滲透產(chǎn)水的二氧化碳含量和進(jìn)水的二氧化碳含量一樣。反滲透產(chǎn)水中過(guò)量的二氧化碳可能會(huì)引起產(chǎn)水的電導(dǎo)率達(dá)不到藥典的要求。二氧化碳將增加反滲透單元后面的混床中陰離子樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)，所以在進(jìn)入反滲透前可以通過(guò)加NaOH除去二氧化碳，如果水中的二氧化碳水平很高，可通過(guò)脫氣將其濃度降低到大約5～10 ppm，脫氣有增加細(xì)菌負(fù)荷的可能性，應(yīng)將其安裝在有細(xì)菌控制措施的地方，例如將脫氣器安在一級(jí)與二級(jí)反滲透之間。

反滲透在實(shí)際操作中有溫度的限制。大多數(shù)反滲透系統(tǒng)對(duì)進(jìn)水的操作都是在5～28 ℃之間進(jìn)行的。

反滲透膜必須防止水垢的形成、膜的污染和膜的退化。水垢的控制通常是通過(guò)膜前水的軟化過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)。反滲透膜污垢的減少可通過(guò)前期可靠的預(yù)處理來(lái)減少雜質(zhì)及微生物污染。

引起膜的退化的主要原因是某個(gè)膜單元的氧化和加熱退化。膜一般來(lái)說(shuō)不耐氯，通常要用活性炭和NaHSO3去除氯。

所有的反滲透膜都能用化學(xué)劑消毒，這些化學(xué)劑因膜的選擇不同而不同。特殊制造的膜可以采用80 ℃左右的熱水消毒。

5.5 離子交換（DI）

離子交換系統(tǒng)包括陽(yáng)離子和陰離子樹(shù)脂及相關(guān)的容器、閥門、連接管道、儀表及再生裝置等，主要作用是去除鹽類。

陽(yáng)離子和陰離子交換樹(shù)脂分別被酸和堿性溶液再生。當(dāng)水經(jīng)過(guò)離子交換床，水流中的離子交換了樹(shù)脂中的氫和氫氧離子，在濃度的驅(qū)動(dòng)下，這些交換是很容易發(fā)生的。因此，再生工藝是受高的化學(xué)品濃度的驅(qū)動(dòng)。在此系統(tǒng)的重要的參數(shù)包括樹(shù)脂質(zhì)量、再生系統(tǒng)、容器的襯里及廢水中和系統(tǒng)。通過(guò)監(jiān)測(cè)產(chǎn)水的電導(dǎo)率或電阻可以監(jiān)控系統(tǒng)的操作。

離子交換樹(shù)脂有在線和離線再生系統(tǒng)，在線再生需要化學(xué)處理，但是允許內(nèi)部工藝控制和微生物控制；離線再生可以通過(guò)更換一次新樹(shù)脂完成，或通過(guò)現(xiàn)有樹(shù)脂的反復(fù)再生完成。新樹(shù)脂具有更大的處理能力和較好的質(zhì)量控制等優(yōu)點(diǎn)，但是成本相對(duì)較高一些。樹(shù)脂的再生操作成本相對(duì)較低，但是可能引起質(zhì)量控制問(wèn)題，如樹(shù)脂分離和再生質(zhì)量等。

由于離子交換樹(shù)脂的再生對(duì)環(huán)境的污染和操作比較繁瑣，所以目前在國(guó)內(nèi)不建議使用離子交換裝置，而趨向于使用連續(xù)電去離子裝置即通常我們所說(shuō)的EDI（下面將作介紹）。

5.6 電去離子裝置（EDI）

EDI系統(tǒng)主要功能是為了進(jìn)一步除鹽。EDI系統(tǒng)中的設(shè)備主要包括反滲透產(chǎn)水箱、EDI給水泵、EDI裝置及相關(guān)的閥門、連接管道、儀表及控制系統(tǒng)等。電去離子利用電的活性介質(zhì)和電壓來(lái)達(dá)到離子的運(yùn)送目的，從水中去除電離的或可以離子化的物質(zhì)。電去離子與電滲析或通過(guò)電的活性介質(zhì)來(lái)進(jìn)行氧化/還原的工藝是有區(qū)別的，EDI的工作原理如圖3所示。

圖3 EDI的工作原理

電的活性介質(zhì)在電去離子裝置當(dāng)中用于交替收集和釋放可以離子化的物質(zhì)，便于利用離子或電子替代裝置來(lái)連續(xù)輸送離子。電去離子裝置包括永久的或臨時(shí)的填料，操作可能是分批式、間歇的或連續(xù)的。對(duì)裝置進(jìn)行操作可以引起電化學(xué)反應(yīng)，可能包括電活性膜，如半滲透的離子交換膜或兩極膜。這些電化學(xué)反應(yīng)是專門設(shè)計(jì)來(lái)達(dá)到或加強(qiáng)其輸送離子的性能的目的。

連續(xù)的電去離子（EDI）工藝區(qū)別于收集/排放工藝（如電化學(xué)離子交換或電容性去離子），這個(gè)工藝過(guò)程是連續(xù)的，而不是分批的或間歇的。相對(duì)于離子的能力而言，活性介質(zhì)的離子輸送特性是一個(gè)主要的選型參數(shù)。典型連續(xù)的電離子裝置包括半滲透離子交換膜、永久通電的介質(zhì)和用來(lái)產(chǎn)生直流電的電源。

EDI單元是由兩個(gè)相鄰的離子交換膜或由一個(gè)膜和一個(gè)相鄰的電極組成。EDI單元一般有交替離子損耗和離子集中單元，這些單元可以用相同的進(jìn)水源，也可以用不同的進(jìn)水源。水在EDI裝置中通過(guò)離子轉(zhuǎn)移被純化。被電離的或可電離的物質(zhì)從經(jīng)過(guò)離子損耗的單元的水中分離出來(lái)而流入到離子濃縮單元的濃縮水中。

在EDI單元中被純化的水只經(jīng)過(guò)通電的離子交換介質(zhì)，而不是通過(guò)離子交換膜。離子交換膜能透過(guò)離子化的或可電離的物質(zhì)，而不能透過(guò)水。

純化單元一般在一對(duì)離子交換膜中能永久地對(duì)離子交換介質(zhì)進(jìn)行通電。在陽(yáng)離子和陰離子膜之間，通過(guò)有些單元混合（陽(yáng)離子和陰離子）離子交換介質(zhì)來(lái)組成純化單元；有些單元在離子交換膜之間通過(guò)陽(yáng)離子和陰離子交換介質(zhì)結(jié)合層形成了純化單元；其他的裝置通過(guò)在離子交換膜之間的單一離子交換介質(zhì)產(chǎn)生單一的純化水單元（陽(yáng)離子或陰離子）。EDI單元可以是板框結(jié)構(gòu)或螺旋卷式結(jié)構(gòu)。

通電時(shí)在EDI裝置的陽(yáng)極和陰極之間產(chǎn)生一個(gè)直流電場(chǎng)，原料水中的陽(yáng)離子在通過(guò)純化單元時(shí)被吸引到陰極，通過(guò)陽(yáng)離子交換介質(zhì)來(lái)輸送，其輸送或是通過(guò)陽(yáng)離子滲透膜或是被陰離子滲透膜排斥；陰離子被吸引到陽(yáng)極，并通過(guò)陰離子交換介質(zhì)來(lái)輸送，其輸送或是通過(guò)陰離子滲透膜或是被陽(yáng)離子滲透膜排斥。離子交換膜包括在濃縮單元中在純化單元中去除的陽(yáng)離子和陰離子，因此離子污染就從EDI單元里去除了。有些EDI單元利用濃縮單元中的離子交換介質(zhì)。

EDI技術(shù)是將電滲析和離子交換相結(jié)合的除鹽工藝，該裝置取電滲析和混床離子交換兩者之長(zhǎng)，彌補(bǔ)對(duì)方之短，即可利用離子交換做深度處理，且不用藥劑進(jìn)行再生，利用電離產(chǎn)生的H+和OH-達(dá)到再生樹(shù)脂的目的。由于純化水流中的離子濃度降低了水離子交換介質(zhì)界面的高電壓梯度，導(dǎo)致水分解為離子（H+和OH-），在純化單元的出口末端，H+和OH-離子連續(xù)產(chǎn)生，分別重新生成陽(yáng)離子和陰離子交換介質(zhì)。離子交換介質(zhì)的連續(xù)高水平的再生使CEDL工藝中可以產(chǎn)生高純水（1～8 MΩ）。

通常EDI有如下特點(diǎn)：

（1）可連續(xù)生產(chǎn)符合用戶要求的合格超純水，產(chǎn)水穩(wěn)定；

（2）無(wú)需化學(xué)藥品進(jìn)行再生，沒(méi)有化學(xué)物質(zhì)排放，屬綠色環(huán)保產(chǎn)品；

（3）結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積小，制水成本低；

（4）出廠前完成裝置調(diào)試，現(xiàn)場(chǎng)安裝調(diào)試簡(jiǎn)單；

（5）運(yùn)行操作簡(jiǎn)單，勞動(dòng)強(qiáng)度極低，培訓(xùn)容易。

好的EDI還具有如下獨(dú)到之處：

（1）獨(dú)特先進(jìn)的卷式結(jié)構(gòu)，流道暢通，壓降低；

（2）全封閉設(shè)計(jì)，完全杜絕泄漏，日常維護(hù)、保養(yǎng)簡(jiǎn)便；

（3）特殊材料外殼，絕緣性能好，輕巧美觀，更換便利；

（4）獨(dú)有的元件和膜殼可分離結(jié)構(gòu)，可方便地更換樹(shù)脂與元件；

（5）更寬松的進(jìn)水指標(biāo)，適應(yīng)性更廣；

（6）模塊化組合，便于系統(tǒng)水量的調(diào)整；

（7）運(yùn)行電壓低能耗小。

EDI單元不能去除水中所有的污染物，主要是去除離子的或可離子化的物質(zhì)。CEDI單元不能完全純化進(jìn)水流，系統(tǒng)中的污染物是通過(guò)濃縮水流來(lái)排掉。CEDI在實(shí)際操作中是有溫度限制的，大多數(shù)EDI單元是在10～40 ℃進(jìn)行操作。

EDI單元必須避免水垢的形成，還要避免污垢和受熱或氧化退化。預(yù)處理及反滲透裝置能明顯地降低硬度、有機(jī)物、懸浮固體和氧化劑，從而達(dá)到可以接受的水平。

EDI單元主要用一些化學(xué)劑消毒，包括無(wú)機(jī)酸、碳酸鈉、氫氧化鈉、過(guò)氧化氫等。特殊制造的EDI模塊可以采用80 ℃左右的熱水消毒。

5.7 紫外燈

紫外燈使用方便，是一種非常普遍地用來(lái)抑制微生物生長(zhǎng)的裝置，通常配有強(qiáng)度指示器或時(shí)間記錄器。水以控制的流速暴露在紫外燈下，紫外燈發(fā)出紫外線可以消滅微生物（細(xì)菌、病毒、酵母、真菌或藻類）并穿透它們的外膜修改DNA并阻止其復(fù)制，使細(xì)菌減少。在預(yù)處理系統(tǒng)中，當(dāng)使用氯/氯胺以及加熱法無(wú)效或不可行時(shí)，可以使用紫外燈，進(jìn)入紫外燈的給水必須去除懸浮固體，因?yàn)樗鼈兛梢浴罢诒堋奔?xì)菌，阻止了細(xì)菌與紫外線的充分接觸。紫外燈通常用于控制RO單元的給水，如果給水是不能用氯或不能進(jìn)行加熱消毒的，還用于控制在系統(tǒng)閑置時(shí)的非氯處理水的再循環(huán)。

紫外燈的特點(diǎn)：

（1）紫外線不能完全“滅菌”；

（2）對(duì)水的流速有嚴(yán)格的要求；

（3）帶來(lái)的輻射的再污染值得關(guān)注；

（4）紫外燈管壽命有限。

5.8 換熱器

換熱器可以是板式的或列管式的，主要用于預(yù)處理部分、反滲透裝置及EDI裝置的消毒。

6 典型純化水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)過(guò)程概述

6.1 設(shè)計(jì)依據(jù)

原水水質(zhì)和工藝用水水質(zhì)要求。

6.2 原水水源及水質(zhì)

原水水源：見(jiàn)用戶提供的水質(zhì)報(bào)告單。鑒于季節(jié)對(duì)水質(zhì)的很大影響，應(yīng)有一年四季的原水水質(zhì)分析報(bào)告。

6.3 設(shè)計(jì)規(guī)模

產(chǎn)水量：根據(jù)客戶提供的用水量統(tǒng)計(jì)或要求而定。

6.4 工藝用水水質(zhì)

滿足相關(guān)藥典質(zhì)量要求的水。如采用RO+EDI的純水制備系統(tǒng)，最終純水質(zhì)量符合最新版的歐盟藥典、美國(guó)藥典和中國(guó)藥典的質(zhì)量要求。

6.5 公用系統(tǒng)要求

（1）原水應(yīng)滿足或處理成飲用水標(biāo)準(zhǔn)，其供給能力大于純水設(shè)備的生產(chǎn)能力；

（2）如果系統(tǒng)中配置換熱器進(jìn)行消毒，一般需要3×105Pa以上的工業(yè)蒸汽；

（3）用于控制系統(tǒng)的壓縮空氣的壓力一般為（5.5～8）×105Pa；用于預(yù)處理部分反洗的壓縮空氣壓力一般為2×105Pa，不同生產(chǎn)能力的設(shè)備對(duì)電源功率的要求不一樣。

6.6 控制系統(tǒng)

控制系統(tǒng)通常采用PLC自動(dòng)控制和手動(dòng)控制。如果設(shè)備正常運(yùn)行時(shí)采用PLC控制，遇到緊急情況或設(shè)備處于非正常工作時(shí)系統(tǒng)可采用手動(dòng)控制?？刂葡到y(tǒng)要監(jiān)控操作參數(shù)，如進(jìn)水的pH值、進(jìn)水電導(dǎo)率、進(jìn)水溫度和終端產(chǎn)品質(zhì)量（如pH、電導(dǎo)率和溫度等），這些參數(shù)可校驗(yàn)并可用追蹤的儀表來(lái)測(cè)量，可以用手寫或電子記錄，包括有紙的或無(wú)紙的記錄系統(tǒng)來(lái)記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。

通常情況下，控制系統(tǒng)要求如下：

（1）符合或接近CE要求，保證電器安全和儀表的可靠。自控系統(tǒng)的建立體系可參考GAMP。

（2）要有過(guò)程參數(shù)的顯示、檢測(cè)、記錄及報(bào)警。

通常的檢測(cè)項(xiàng)目及報(bào)警如表3所示。

6.7 常用的工藝流程

醫(yī)藥行業(yè)制備的純化水主要的工藝過(guò)程可描述為預(yù)處理+脫鹽+后處理，從工藝主要分成以下3種，可在實(shí)際中根據(jù)不同的工藝要求選擇合適的制備方法。

表3 通常的檢測(cè)項(xiàng)目及報(bào)警

（1）原水→原水加壓泵→石英砂過(guò)濾器→活性炭過(guò)濾器→軟水器（可選）→保安過(guò)濾器→一級(jí)反滲透設(shè)備→無(wú)菌純水箱→純水增壓泵→紫外線殺菌器→微孔過(guò)濾器→EDI系統(tǒng)→無(wú)菌純化水箱→臭氧殺菌器→純化水增壓泵→臭氧殺菌器→紫外線殺菌器→微孔過(guò)濾器→用水點(diǎn)。

（2）原水→原水加壓泵→石英砂過(guò)濾器→活性炭過(guò)濾器→軟水器（可選）→保安過(guò)濾器→一級(jí)反滲透設(shè)備→純水箱→純水增壓泵→二級(jí)反滲透→無(wú)菌純化水箱→臭氧殺菌器→純化水增壓泵→臭氧殺菌器→紫外線殺菌器→微孔過(guò)濾器→用水點(diǎn)。

（3）原水→原水加壓泵→石英砂過(guò)濾器→活性炭過(guò)濾器→軟水器（可選）→保安過(guò)濾器→一級(jí)反滲透→純水箱→純水增壓泵→二級(jí)反滲透→無(wú)菌純化水箱→純水增壓泵→紫外線殺菌器→微孔過(guò)濾器→EDI系統(tǒng)→無(wú)菌純化水箱→臭氧殺菌器→純化水增壓泵→臭氧殺菌器→紫外線滅菌器→微孔過(guò)濾器→用水點(diǎn)（原水水質(zhì)電導(dǎo)率1 000 μS/cm以上建議使用此工藝流程）。

6.8 典型的工藝流程

其中一種典型的工藝流程如圖4所示。

圖4 典型的工藝流程圖

7 結(jié)語(yǔ)

藥用純化水是保證藥品質(zhì)量和安全的重要前提，要實(shí)現(xiàn)藥品的質(zhì)量達(dá)標(biāo)，首先應(yīng)確保藥用純化水的制備和滅菌處理滿足工藝標(biāo)準(zhǔn)要求。要獲得質(zhì)量合格的藥用純化水，不能單靠批檢來(lái)保證，而是要通過(guò)合理設(shè)計(jì)、精心安裝且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的程序來(lái)控制，并建立日常監(jiān)控、檢測(cè)和報(bào)告制度。

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