本刊記者/李輝

劉昌勝，華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院教授，2003年度國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)及2014年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)獲得者。

在2014年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，華東理工大學(xué)的劉昌勝教授及其團(tuán)隊(duì)以“鈣磷基生物材料的轉(zhuǎn)化機(jī)理及新生物性能研究”項(xiàng)目，獲得國(guó)家自然獎(jiǎng)科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。值得一提的是，這已是劉昌勝在國(guó)家科技獎(jiǎng)層面的“梅開二度”。早在2003年，他的團(tuán)隊(duì)就曾以“自固化磷酸鈣人工骨的研制與應(yīng)用”項(xiàng)目，獲得過國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

劉昌勝兩次獲獎(jiǎng)的項(xiàng)目，都與他一直以來的人工骨研究相關(guān)。人工骨是人體骨的替代者。在中國(guó)，每年因交通事故和生產(chǎn)安全事故所致創(chuàng)傷骨折、脊柱退行性疾病及骨腫瘤、骨結(jié)核等骨科疾病，造成骨缺損或功能障礙患者，據(jù)估計(jì)超過300萬。在人工骨出現(xiàn)之前，對(duì)骨缺陷的治療，最常見的辦法是“剜肉補(bǔ)瘡”：從病人自身其他部位取出不是那么重要的骨頭移植到病患處；或者從他人身體（甚或遺體）截取。而人工骨的出現(xiàn)，則使骨移植手術(shù)的這一不得已之計(jì)有了根本的改變。

自固化人工骨應(yīng)用的歷史并不算長(zhǎng)，在上世紀(jì)80年代，這種新材料隨著生物材料工程的發(fā)展才剛剛出現(xiàn)。在90年代初還是一名研究生時(shí)，劉昌勝了解到國(guó)際上的這一動(dòng)向后迅速切入，成為國(guó)內(nèi)第一批研究人工骨的學(xué)者之一。在此之后二十年的上下追索中，他和他的團(tuán)隊(duì)從無到有研制出了可以醫(yī)用的人工骨，并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化——據(jù)此獲得國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)；又從科學(xué)的角度，解釋了產(chǎn)品制備中材料的物理化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，以及與人體組織接觸后的生物化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，開辟了一個(gè)新的生物醫(yī)學(xué)工程研究方向——據(jù)此獲得國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)。

邂逅“人工骨”

“現(xiàn)在這個(gè)小孩已經(jīng)是20多歲的大人了，”劉昌勝指著他電腦中的一個(gè)病例X光片說道。這個(gè)X光片里是一個(gè)江西男孩，在腫瘤切除后需要移植骨頭。由于小孩自己身體里沒有可取的骨頭，醫(yī)院起初按照傳統(tǒng)的辦法，從其父親盆骨中截取了一塊骨頭移植，但是強(qiáng)烈的排異反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)失?。会t(yī)生再次從其母親盆骨的髂骨取骨進(jìn)行移植，仍然以失敗告終。在萬般無奈之際，他們聽說劉昌勝團(tuán)隊(duì)剛剛研制出人工骨，就發(fā)出了殷切的懇求。劉昌勝緊急從外地調(diào)取了當(dāng)時(shí)產(chǎn)量還不大的產(chǎn)品到了江西，經(jīng)過手術(shù)之后，這個(gè)小孩康復(fù)了！

人工骨的研制基于仿生學(xué)原理。人體骨是一種疏松多孔結(jié)構(gòu)，由一束束膠原蛋白和一層層羥基磷灰石晶體均勻而有序地“鑲嵌”在一起，其中羥基磷灰石是主要成分，占到了活體骨的70%。由此，科學(xué)家們?cè)噲D通過人工合成羥基磷灰石來制作骨替代物。

研制人工骨，除了需要了解骨的成分，還需要理解骨生長(zhǎng)的機(jī)制。在20世紀(jì)60年代，骨科領(lǐng)域的重要人物，加州大學(xué)洛杉磯分校任骨科手術(shù)教授的馬歇爾·尤維斯特（Marshall R.Urist），發(fā)現(xiàn)了骨形成的過程。他的這一發(fā)現(xiàn)促成了大量鈣基骨修復(fù)產(chǎn)品的問世。

首個(gè)經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的合成骨植入物于1992年問世，名為Pro Osteon。它以珊瑚（主要成分是碳酸鈣和少量有機(jī)質(zhì)）為原料，經(jīng)過熱化學(xué)過程，制備出與羥基磷灰石結(jié)構(gòu)類似的鈣磷酸鹽材料。

由于Pro Osteon保留了多孔結(jié)構(gòu)，可作為天然骨細(xì)胞和血管的支架結(jié)構(gòu)。新生骨不斷形成，逐漸修復(fù)斷裂處，并且能吸收掉合成骨。這種為新生骨“搭橋過河，過河拆橋”的思路，也奠定了后來各種人工骨研制的方法論基礎(chǔ)。

1992年的劉昌勝，剛剛在華東理工大學(xué)生物工程專業(yè)碩士畢業(yè)，留校當(dāng)助教的他，選擇了在職攻讀化學(xué)工程專業(yè)博士學(xué)位?！拔覀儗W(xué)校的化學(xué)工程是最好的，所以我想學(xué)?！币簿褪沁@時(shí)，他了解到國(guó)際上的人工骨——這一兼具生物工程和化學(xué)工程的交叉產(chǎn)物——研究和研制的動(dòng)向，由此開始了自己的研究。

在劉昌勝的研究開始之際，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)界的需求已經(jīng)提出。劉昌勝人工骨研究的重要領(lǐng)路人和合作者是陳中偉院士。這位在醫(yī)學(xué)界大名鼎鼎的手術(shù)大師，在上世紀(jì)60年代為青年工人王存柏接活斷手，由此開創(chuàng)了被認(rèn)為是世界醫(yī)學(xué)史上具有里程碑意義的斷手再植術(shù)。然而作為一名骨科醫(yī)生，陳中偉看到更多的是因?yàn)闆]有可移植骨源而帶來的無法挽回的殘疾。他和眾多的同行，迫切希望人工骨盡早面世。由于研究工作的互補(bǔ)性，陳中偉和劉昌勝很快成為了工作上的合作伙伴和生活中的“忘年交”。他們一同討論問題，一同申請(qǐng)項(xiàng)目，熱情地期待著早日研制出可以醫(yī)用的人工骨。

●名詞解釋●

自固化磷酸鈣人工骨，又稱磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)，是由幾種超細(xì)磷酸鈣鹽組成的混合粉劑，用生理鹽水或其它固化液調(diào)和后呈糊狀，能夠根據(jù)骨缺損部位準(zhǔn)確塑型，并且在人體溫度和環(huán)境下自行固化，其成份最終轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，與人體硬組織的無機(jī)成份相同。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：研制出“水泥”般可自固化的人工骨

選擇一定的鈣類化合物，將其轉(zhuǎn)化為人骨的主要成分羥基磷灰石，是人工骨的制備原則。劉昌勝把這個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化描述為從“料”到“材”的過程。實(shí)現(xiàn)這一過程的技術(shù)路線是多元的。

陳志波等[35]通過對(duì)糯扎渡堆石壩心墻料的不同摻礫量的寬級(jí)配礫質(zhì)土進(jìn)行了重型擊實(shí)試驗(yàn)，分別從摻礫量、含水率和顆粒破碎情況分析并研究寬級(jí)配礫質(zhì)土的擊實(shí)特性，結(jié)果顯示，隨礫石含量與粗粒料的増加，心墻料的最大干密度呈先上升后下降的變化趨勢(shì)，擊實(shí)后隨粗粒含量的増大顆粒破碎量增多。

由骨科傳奇人物、美國(guó)得克薩斯大學(xué)的化學(xué)教授理查德·拉戈（Richard J.Lagow）發(fā)明的生物陶瓷骨是頗為著名的一種路線。生物陶瓷的合成方法并不復(fù)雜：將處理過的鈣鹽和磷酸鹽在一定條件下反應(yīng)，再經(jīng)700至850攝氏度的熱處理反應(yīng)，就可以制備出類似羥基磷灰石。它的多孔性可誘導(dǎo)血管和細(xì)胞逐漸進(jìn)入，逐漸分解植入物，誘導(dǎo)天然骨的生長(zhǎng)。

生物陶瓷骨可以暫時(shí)性替代人體骨，并能促進(jìn)人體骨骼的生長(zhǎng)，但是也面臨著一個(gè)致命的問題?！疤沾墒窃显?00度的溫度下燒成。陶瓷一旦定型，就不可以隨便改變形狀，但是每個(gè)病人的骨患傷口都有自己的特點(diǎn)，很難與批量化生產(chǎn)的規(guī)定尺寸的陶瓷人工骨剛好吻合，”劉昌勝說。這也確實(shí)是臨床醫(yī)生頭疼的問題。

陳中偉等專家給劉昌勝描述了他們心目中最理想的材料——它既要像泥土一樣可以隨意塑成各種形狀，又要具有一定強(qiáng)度可以支撐身體或肢體的重量。同時(shí)，它還須與人體組織的生物相容性好，植入人體后能被逐步降解吸收并引導(dǎo)新骨形成。

“將粉末狀的鈣磷化合物等原料，與液體混合成糊狀物，像水泥一樣，然后灌入傷口。在傷口處填充后，在人體的溫度下——而不是高溫環(huán)境，自然固化，生成羥基磷灰石?！眲⒉齽偃缡墙忉屗麄冏鞒龌貞?yīng)的制備方案。“我們做的不是‘陶瓷’，而是‘水泥’，是自然固化的，”劉昌勝?gòu)?qiáng)調(diào)說?！皠e看人工骨堅(jiān)硬，當(dāng)人體的細(xì)胞不斷生長(zhǎng)，新的骨頭長(zhǎng)出來后，人工骨就會(huì)被人體吸收掉，也可以‘過河拆橋’?！?/p>

事實(shí)上，磷酸鈣具有自行硬化的特性，且它的成分最終會(huì)轉(zhuǎn)化成與人體骨骼成分相似的羥基磷灰石，當(dāng)時(shí)美國(guó)一家實(shí)驗(yàn)室據(jù)此已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一種人工骨技術(shù)。劉昌勝的單位華東理工大學(xué)及上海市有關(guān)單位最早的想法是引進(jìn)該技術(shù)。他們?yōu)榇嘶I辦了合資公司，但是最終沒有談成功，不得已只好自主研發(fā)。自主研發(fā)的選擇也逼得劉昌勝走出了新的路線，與國(guó)外流行的以磷酸三鈣為“料”不同，劉昌勝項(xiàng)目組開發(fā)出了磷酸四鈣制備方法。

鈣磷材料植入動(dòng)物體內(nèi)的降解成骨過程。劉昌勝課題組認(rèn)為，鈣磷材料在體內(nèi)是以溶解為主，以多核巨噬細(xì)胞吞噬為輔的過程。結(jié)合相關(guān)的研究結(jié)果，他們將鈣磷材料體內(nèi)的降解成骨過程歸結(jié)為：材料植入后先溶出鈣、磷離子，然后被細(xì)胞吞噬；溶解后的微小顆粒有的直接沉積在局部，參與局部類骨質(zhì)的鈣化；有的進(jìn)入骨髓腔，隨體液流入遠(yuǎn)處骨質(zhì)內(nèi)沉積或分解成鈣、磷離子而進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)代謝。

這一國(guó)產(chǎn)人工骨的問世，在骨科臨床也引起了不小的轟動(dòng)。相較長(zhǎng)期以來骨缺損治療中取自體骨的“挖肉補(bǔ)瘡”模式，人工骨免去了病人二次手術(shù)的痛苦，也降低了感染率。在一系列嚴(yán)格的國(guó)家生物安全評(píng)審后，“自固化磷酸鈣人工骨”在國(guó)內(nèi)同類研究中第一個(gè)獲得了臨床批件。

身在中山醫(yī)院的陳中偉院士牽頭組織了全國(guó)各地的一些醫(yī)院，包括上海的新華醫(yī)院、甘泉醫(yī)院、第九人民醫(yī)院、市牙病防治所等，一起開展了人工骨的臨床應(yīng)用研究。在收集了共計(jì)208例病例，并經(jīng)過最長(zhǎng)達(dá)34個(gè)月的考察后，臨床醫(yī)師們給出了“令人滿意”的結(jié)論。

不止于此。

研制人工骨者的責(zé)任在于研制出可以醫(yī)用的材料，醫(yī)生的職責(zé)在于應(yīng)用這些材料時(shí)做好相應(yīng)的醫(yī)治。在和陳中偉的一次談話中，在聽到人工骨植入后還要考慮其他藥物的跟進(jìn)時(shí)，劉昌勝突發(fā)靈感，也許人工骨可以不僅僅是骨骼的替代，還可以作為藥物的載體——在人工骨里加入后期需要使用的藥物。

而這一改進(jìn)，為骨移植的手術(shù)向前促進(jìn)了一大步。一般情況下打針，藥物對(duì)全身發(fā)生作用，相當(dāng)于全身用藥，而藥物能夠到達(dá)傷口位置的，已經(jīng)只是很小的比例。況且，慢性骨髓炎傷口處一般會(huì)產(chǎn)生一層纖維膜，阻擋藥物的進(jìn)入。但是在植入人工骨時(shí)直接載藥，“藥的火力一直壓制著傷口的細(xì)菌，可以很快殺菌，持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)，”劉昌勝說道。

從臨床回歸實(shí)驗(yàn)室：發(fā)現(xiàn)料、材與人骨之間的轉(zhuǎn)換機(jī)理

憑借從無到有的人工骨研制以及在臨床上的成功應(yīng)用，劉昌勝獲得了2003年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。這已是對(duì)技術(shù)研發(fā)的很高認(rèn)可，但是這一領(lǐng)域的科學(xué)研究似乎才剛剛開始。在產(chǎn)品得到廣泛應(yīng)用之后，日益增多的臨床應(yīng)用也呈現(xiàn)出了許多新的亟待解決的問題。

人工骨可以在傷口處直接塑性，如同水泥涂上墻自然會(huì)固化，但是，“用水泥涂墻，它的固化需要一定的時(shí)間。但是病人在手術(shù)臺(tái)上切開傷口后，十分鐘或者二十分鐘內(nèi)，灌入的人工骨水泥必須固化。如何根據(jù)要求去控制固化時(shí)間的問題在剛開始的產(chǎn)品研制中并沒有很好地問答。”

這一看似臨床特殊要求的問題，其實(shí)蘊(yùn)含著工程放大面臨的工藝科學(xué)化難題。“打鐵師傅，今天燒火打鐵，可以打出一把非常好的劍。明天再打，卻不一定還能打出來。所以說打鐵靠的是經(jīng)驗(yàn)，而不是科學(xué)原理。”劉昌勝用這樣一個(gè)類比，說明骨水泥面臨同樣的問題，“料”在千差萬別的溫度、酸堿環(huán)境下，會(huì)有不同的化學(xué)反應(yīng)，雖然肯定可以固化并生成羥基磷灰石，但是固化的時(shí)間不一定，還可能生成其他不需要的化合物，引發(fā)炎癥。

為了解決這一問題，劉昌勝團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)。他指著電腦屏幕上的一個(gè)個(gè)化學(xué)反應(yīng)式，解釋每一個(gè)反應(yīng)代表一種什么樣的情況。正是這一個(gè)個(gè)化學(xué)反應(yīng)式，讓他們得以確保在特定環(huán)境下多長(zhǎng)時(shí)間可以固化出人工骨，并且確保沒有副產(chǎn)品。有了可控的生產(chǎn)過程，也就保證了醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的需求。

人工骨材料植入后引發(fā)炎癥，可能因?yàn)槿斯す遣牧腺|(zhì)量不過關(guān)，也可能因?yàn)椴煌∪说纳眢w素質(zhì)不同。這是臨床上面臨的另一個(gè)問題。這就意味著，不僅要控制“料”到“材”的過程，還要控制“材”到“骨”的過程。后一過程是人工骨植入后與人體環(huán)境的交互結(jié)果。

而這些問題，已經(jīng)不完全是劉昌勝和他的團(tuán)隊(duì)所能解決的了。在醫(yī)學(xué)現(xiàn)場(chǎng)，不同的病例會(huì)產(chǎn)生不同的臨床現(xiàn)象。而這些，成為了醫(yī)學(xué)研究者們的題目?！搬t(yī)學(xué)界有很多研究生，以我們的人工骨為研究對(duì)象，做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床觀察，從而完成他們的碩士論文或者博士論文?！薄叭缃?，在中外醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志中，發(fā)表的標(biāo)明應(yīng)用‘自固化磷酸鈣人工骨’治療各種骨缺損的臨床學(xué)術(shù)論文已超過240余篇?！薄八麄兊难芯砍晒催^來也對(duì)我們的研發(fā)提供了生物醫(yī)學(xué)上的支撐。”令人感嘆，當(dāng)年陳中偉院士極力向同行宣傳的這一新的骨移植材料，已經(jīng)衍生出了一個(gè)新的臨床醫(yī)學(xué)方向。

研究的過程中也總會(huì)有意料之外的發(fā)現(xiàn)。項(xiàng)目組率先發(fā)現(xiàn)他們的研究對(duì)象——納米羥基磷灰石能特異性抑制不同類型腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的特性，并探究了其中的機(jī)理。他們的這一研究成果，也為抗腫瘤治療提供了新思路，或許這更不是起初研究人工骨時(shí)所料想到的了。

在前些年的一次采訪中，劉昌勝談到了自己曾經(jīng)的一次艱難選擇。那是1998年，“自固化磷酸鈣人工骨”研制成功時(shí)，劉昌勝面臨著一個(gè)“難題”：是申請(qǐng)新的課題，開展新的研究；還是在“自固化磷酸鈣人工骨”的研究成果基礎(chǔ)上，推動(dòng)其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。前者對(duì)于當(dāng)時(shí)的他來說輕車熟路，后者則意味一個(gè)全新的挑戰(zhàn)。他最終選擇了后者，成立了公司，開始了教授與企業(yè)家同時(shí)并行的職業(yè)生涯。

然而在今天看來，當(dāng)時(shí)糾結(jié)的這個(gè)問題似乎已經(jīng)不再是問題。在產(chǎn)品應(yīng)用的過程中遇到問題，重新回頭進(jìn)行科學(xué)上的基礎(chǔ)研究，不僅使得產(chǎn)品的性能更加優(yōu)質(zhì)，也使得他們?cè)诨瘜W(xué)、醫(yī)學(xué)的交叉領(lǐng)域做出了新的成果。

下一步……

當(dāng)我問及那接下來是否還有人工骨方面的計(jì)劃時(shí)，他說，“當(dāng)然了?！?012年，劉昌勝獲得國(guó)家“973”項(xiàng)目資助，繼續(xù)研究骨修復(fù)材料及機(jī)理。劉昌勝解釋說，盡管“骨水泥”已能適用于近半數(shù)的骨科疾患，但對(duì)于大段的骨缺損還顯得力不從心。為了與人體自身骨組織融合，在大塊人工骨內(nèi)必須布置一個(gè)密布細(xì)小孔隙的空腔，以利于新生的組織和血管長(zhǎng)入，增加缺損部位骨再生的營(yíng)養(yǎng)輸送。但是骨缺損越大，需要營(yíng)養(yǎng)傳輸?shù)木嚯x越長(zhǎng)，孔隙結(jié)構(gòu)也越復(fù)雜。要做出這種骨頭，靠醫(yī)生在手術(shù)臺(tái)上臨時(shí)植入的骨水泥，已經(jīng)幾乎不可能。這一項(xiàng)目已經(jīng)開展兩年有余，劉昌勝采用多種制造技術(shù)，包括當(dāng)下熱門的3D打印技術(shù)，正在為完成這一新的目標(biāo)而努力。相信假以時(shí)日定會(huì)有高水平的成果出現(xiàn)。

美籍華裔物理學(xué)家、科學(xué)學(xué)家歐陽瑩之女士，曾經(jīng)在《工程學(xué)——無盡的前沿》一書中論述道：隨著21世紀(jì)的曙光來臨，以“發(fā)現(xiàn)未知”為目標(biāo)的自然科學(xué)家，和以“創(chuàng)造未有”為目標(biāo)的工程師，正在經(jīng)歷一種前所未有的一體化趨同過程。劉昌勝先后獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)和國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)的人工骨研制及研究，恰如其分地詮釋了這一過程。而正如這本書的書名所展示的，劉昌勝教授及其團(tuán)隊(duì)研究的課題，在一次次地解決問題之后，仍然還在向著未知和未有的世界，沖擊著“無盡的前沿”。