劉偉

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）又名過(guò)敏性咳嗽、咳型哮喘或隱匿性哮喘，主要的臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽。其實(shí)質(zhì)是氣道存在慢性炎癥，咳嗽多存在誘發(fā)因素，如氣道感染、吸入過(guò)敏原、吸入刺激性氣體、運(yùn)動(dòng)等[1]。其本質(zhì)為一種特殊類型的支氣管哮喘。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為咳嗽變異性哮喘主要是由于Th1/Th2功能失衡，致使其產(chǎn)生炎癥因子失衡而導(dǎo)致的氣道炎癥，因此采用糖皮質(zhì)激素抗炎效果較好[2-3]。近些年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)一部分患者采用糖皮質(zhì)激素效果不佳，研究發(fā)現(xiàn)在哮喘發(fā)病中Th17/IL-17有重要作用[4]，尤其是抵抗糖皮質(zhì)激素。筆者在中醫(yī)藥理論下采用蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的效果良好，并研究其對(duì)IL-4、IFN-γ、IL-17等免疫炎癥因子的影響，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月-2014年10月在本院進(jìn)行治療的102例咳嗽變異性哮喘患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組51例。觀察組51例患者中，男31例，女20例；年齡29~41歲，平均（35.3±3.8）歲；病程2~6年，平均（3.1±1.1）年。對(duì)照組51例患者中，男28例，女23例；年齡27~42歲，平均（35.9±2.6）歲；病程1~7年，平均（2.9±1.2）年。本研究入選患者均無(wú)心、肝、腎功能障礙，無(wú)惡性腫瘤，無(wú)免疫系統(tǒng)疾病。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究均征得患者同意，簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的咳嗽的診斷與治療指南中關(guān)于咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；（3）支氣管舒張劑治療有效。

1.3 治療方法 兩組患者均給予改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑，糾正酸堿平衡紊亂，補(bǔ)充電解質(zhì)。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用蘇黃止咳膠囊，主要由麻黃、紫蘇葉、紫蘇子、前胡、牛蒡子、地龍、蟬蛻、枇杷葉、五味子組成，3粒/次，3次/d，共服用4周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，（1）顯效：在經(jīng)過(guò)治療后患者咳嗽、喘息癥狀1周內(nèi)消失以及患者的肺功能指標(biāo)1周內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，并且沒(méi)有患者在用藥后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；（2）好轉(zhuǎn)：在1周內(nèi)咳嗽、喘息癥狀減輕，在半個(gè)月至1個(gè)月內(nèi)消失以及肺功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，沒(méi)有患者在用藥后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；（3）無(wú)效：沒(méi)有明顯咳嗽，喘息癥狀變化或肺功能指標(biāo)沒(méi)有好轉(zhuǎn)。總有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肺功能 治療前后囑患者安靜休息20 min以上，呼吸平穩(wěn)后，采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Master Screen Diffusion型肺功能儀測(cè)定第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力吸氣肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）。

1.5.2 血清IL-4、IFN-γ、IL-17的測(cè)定 兩組均在治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用1500 r/min離心5 min，提取血清，統(tǒng)一待測(cè)，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，符合正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，兩樣本比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 經(jīng)治療后，觀察組的總有效率96.1%明顯高于對(duì)照組的82.4%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.9930，P=0.0255），見(jiàn)表 1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后肺功能比較 兩組患者治療前FEV1、FVC、PEF比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療后FEV1、FVC、PEF均明顯高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后以上指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能比較（x-±s）

2.3 兩組治療前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的變化 兩組治療前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均無(wú)明顯差異（P>0.05）；兩組治療后血清IL-4、IL-17均明顯降低，且與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后降低更顯著（P<0.05）；兩組治療后血清IFN-γ均明顯升高，并且與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后升高更顯著（P<0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組治療前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的變化（x-±s） pg/mL

3 討論

咳嗽變異性哮喘是一種特殊類型的支氣管哮喘，患者一般無(wú)喘息癥狀，其主要或唯一的臨床表現(xiàn)為咳嗽。目前尚未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，但是由于其仍屬于支氣管哮喘的范疇，因此其發(fā)病機(jī)理與支氣管哮喘可以等同，氣道炎癥仍是其發(fā)病本質(zhì)[7]?？人宰儺愋韵R床治療主要采用β2受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素，但是長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑容易產(chǎn)生耐藥性，甚至出現(xiàn)心律失常；而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素增加了感染、高血壓、糖脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的發(fā)生率。并且臨床有許多患者在采用糖皮質(zhì)激素后療效欠佳，需要采用其他的方式進(jìn)行治療。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺為嬌臟，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，風(fēng)邪易合并其他病邪侵犯機(jī)體，首先犯肺，肺虛失調(diào)，宣發(fā)肅降功能失調(diào)，無(wú)法化飲歸膀胱而生痰，風(fēng)痰交結(jié)，阻遏氣道而咳嗽，由于基本病機(jī)為正虛邪戀，故咳嗽反復(fù)發(fā)作。蘇黃止咳膠囊是依據(jù)風(fēng)邪犯肺導(dǎo)致的咳嗽而制成，方選麻黃為君藥，不僅可以疏風(fēng)散寒，并且可以止咳平喘；紫菀止咳化痰，久咳損傷肺氣，五味子能收斂肺氣；佐以前胡、紫蘇子加強(qiáng)升降協(xié)作增強(qiáng)麻黃疏風(fēng)之力；地龍、蟬蛻為使不僅可以利咽止癢，進(jìn)一步加強(qiáng)疏散風(fēng)邪功效，因此能夠用于咳嗽變異性哮喘[8]。本研究顯示，觀察組的總有效率96.1%明顯高于對(duì)照組的82.4%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.9930，P=0.0255）。兩組治療后 FEV1、FVC、PEF均明顯高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后以上指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，加用蘇黃止咳膠囊后可以明顯提高咳嗽變異性哮喘患者的療效。

蘇黃止咳膠囊采用中醫(yī)理論研制而成，其對(duì)于患者免疫反應(yīng)及免疫炎癥因子有何影響，鮮有報(bào)道。T細(xì)胞主要由兩個(gè)亞群組成，二者可以分泌不同的細(xì)胞因子，進(jìn)而介導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)。其中，Th1分泌的細(xì)胞因子主要有IFN-γ、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等，可介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，而Th2分泌的細(xì)胞因子主要有IL-4、白細(xì)胞介素-5（IL-5）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）等，可介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和IgE依賴的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[9]。有研究報(bào)道，Th1/Th2的比例失衡在支氣管哮喘發(fā)作中扮演了重要的角色，其中Th1分泌的細(xì)胞因子減少，Th2分泌的細(xì)胞因子增加[10-12]。IL-4經(jīng)Th2細(xì)胞分泌后可通過(guò)多種作用機(jī)制將Ⅰ型超敏反應(yīng)增強(qiáng)，并可刺激成纖維細(xì)胞和黏液細(xì)胞的生長(zhǎng)，在一定程度上影響了支氣管哮喘的氣道重塑，而IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌后可抑制Th2細(xì)胞的增殖、分化和成熟，進(jìn)而抑制產(chǎn)生IL-4。

但是，最近學(xué)者們發(fā)現(xiàn)單純通過(guò)調(diào)整Th1/Th2的平衡，仍有一部分患者的病情無(wú)法得到緩解，研究發(fā)現(xiàn)在哮喘的發(fā)病和調(diào)節(jié)中有IL-17的參與，IL-17是一種由Th17細(xì)胞分泌的前炎性因子，文獻(xiàn)[13]報(bào)道，哮喘患者痰中、肺泡灌洗液和支氣管活檢中均有IL-17的表達(dá)，由此推測(cè)IL-17作為重要成員之一參與到哮喘發(fā)病相關(guān)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中。經(jīng)研究顯示，IL-17可以誘導(dǎo)氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)促進(jìn)形成氣道高反應(yīng)性[14]；另一方面IL-17可以招募中性粒細(xì)胞，激活中性粒細(xì)胞和形成哮喘氣道慢性炎癥，誘發(fā)哮喘氣道炎癥[15]。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，哮喘模型的小鼠氣道中炎癥與增加了的IL-17mRNA表達(dá)有密切關(guān)系，并且通過(guò)采用IL-17單克隆抗體可以將氣道炎癥反應(yīng)顯著抑制[16]。Laura等[17]發(fā)現(xiàn)，將Th17細(xì)胞注射給小鼠可誘導(dǎo)氣道中性粒細(xì)胞升高，增強(qiáng)了氣道高反應(yīng)性，并且這種高反應(yīng)性在采用地塞米松后并不能得到緩解，提示在上述的類固醇抵抗型哮喘發(fā)病中Th17細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用。本研究顯示，兩組治療前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均無(wú)明顯差異（P>0.05）；兩組治療后血清IL-4、IL-17均明顯降低，且與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后降低更顯著（P<0.05）；兩組治療后血清IFN-γ均明顯升高，并且與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療后升高更顯著（P<0.05）。因此，加用蘇黃止咳膠囊后不僅可以明顯改善咳嗽變異性哮喘患者的Th1/Th2平衡，而且可以降低Th17的作用。

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