張劍 陳鶴 康劍 周利利

近年來，我國手足口病發(fā)病率升高，而重癥手足口病屢見不鮮，主要表現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，特別是導(dǎo)致腦干腦炎等，進(jìn)而引起神經(jīng)源性肺水腫，病情進(jìn)展迅速、病死率高[1]。早期識(shí)別重癥手足口病、判斷預(yù)后成為臨床降低致殘率及死亡率的重點(diǎn)。臨床一線也迫切需要客觀有效、適合推廣的早期識(shí)別重癥手足口病及全面判斷預(yù)后的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以提高治愈率，減少后遺癥的發(fā)生。血液和腦脊液中S-100β蛋白，作為神經(jīng)方面的生化標(biāo)志物，可用于判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性指標(biāo)，并可用于衡量神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重程度，有助于評(píng)估預(yù)后[2]。頭顱核磁共振檢查可全面、客觀地判斷神經(jīng)系統(tǒng)病變程度及評(píng)估預(yù)后。血清S-100β蛋白結(jié)合頭顱核磁共振檢查對(duì)重癥手足口病的早期識(shí)別及預(yù)后判斷具有顯著的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2013年5月-2014年5月贛州市婦女兒童醫(yī)院確診為手足口病的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用兒科學(xué)》第7版[3]。（2）衛(wèi)生部頒發(fā)的《手足口病診療指南》2010年版[4]。（3）≤3歲的患兒。排除無效病例，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及損傷的患兒。（2）有心臟系統(tǒng)疾病的患兒。（3）近3個(gè)月進(jìn)行手術(shù)或伴有其他嚴(yán)重感染性疾病的患兒。（4）>3歲的患兒。把收集的有效病例分按衛(wèi)生部手足口病2010版診療指南中重癥病例診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床表現(xiàn)分類為普通手足口病組及重癥手足口病組，另外收集無神經(jīng)系統(tǒng)感染的非手足口病患兒作為陰性對(duì)照組。本研究共納入70例患兒，其中無神經(jīng)系統(tǒng)感染的非手足口病陰性對(duì)照組20例（28.6%），男10例，女10例，平均月齡（20.40±6.23）個(gè)月；普通手足口病組25例（35.7%），男12例，女13例，平均月齡（19.60±5.94）個(gè)月；重癥手足口病組25例（35.7%），男11例，女14例，平均月齡（21.44±8.73）個(gè)月，各組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 采集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒急性期（起病1~2 d）及恢復(fù)期（6~9 d）血液標(biāo)本，收集血清1.0 mL，凍存于-20 ℃冰箱。陰性對(duì)照組患兒于發(fā)病后1~2 d采靜脈血收集血清1.0 mL，凍存-20 ℃冰箱。

1.2.2 檢測方法 使用人S-100β蛋白ELISA檢測試劑盒嚴(yán)格按程序測定S-100β蛋白含量，由專人按操作說明進(jìn)行檢測。操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，手足口病例完善頭顱核磁共振檢查。頭顱核磁共振檢查采用東芝11 5T超導(dǎo)型核磁共振掃描儀，掃描范圍均包括全腦及上頸髓。小嬰兒口服10%水合氯醛液（0.5 mL/kg）鎮(zhèn)靜后進(jìn)行檢查。

1.2.3 治療方法 按衛(wèi)生部頒發(fā)的《手足口病診療指南》診療：普通手足口病組及重癥手足口病組經(jīng)診斷均按傳染病要求進(jìn)行報(bào)告及隔離，普通手足口病組給予一般抗病毒、對(duì)癥治療治療。重癥手足口病組除一般治療外，根據(jù)受累情況積極給予相應(yīng)治療，具體如下，（1）神經(jīng)系統(tǒng)受累的治療：控制顱內(nèi)高壓，限制入量，積極給予甘露醇降顱壓治療，每次0.5~1.0 g/kg，4~8 h/次，20~30 min快速靜脈注射。根據(jù)病情調(diào)整給藥間隔時(shí)間及劑量，酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，參考劑量：甲基潑尼松龍1~2 mg/（kg·d）。酌情應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白，總量2 g/kg，分2~5 d給予。（2）呼吸、循環(huán)衰竭的治療：保持呼吸道通暢，吸氧，確保兩條靜脈通道通暢，監(jiān)測呼吸、心率、血壓和血氧飽和度。呼吸功能障礙時(shí)及時(shí)氣管插管使用正壓機(jī)械通氣，根據(jù)血壓、循環(huán)的變化可選用米力農(nóng)、多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性藥物，酌情應(yīng)用利尿藥物治療[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組的S-100β蛋白比較 重癥手足口病組急性期S100-β蛋白高于陰性對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。重癥手足口患者組恢復(fù)期S100-β蛋白高于普通手足口病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。重癥手足口患者組急性期S100-β蛋白高于普通手足口病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表1。

表1 三組病例的急性期及恢復(fù)期S-100β蛋白的比較（x-±s） μg/L

2.2 兩組的頭顱核磁異常與后遺癥比較 本次研究中重癥手足口病腦干腦炎影像學(xué)特征多表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)或單發(fā)性病灶，多見于腦干及延髓，多為不對(duì)稱分布，病灶形態(tài)多為斑片狀改變，在T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈略高及高信號(hào)，邊界模糊，信號(hào)均勻，無占位效應(yīng)。22例患兒MRI腦內(nèi)有異常表現(xiàn)，單發(fā)病灶者17例，多發(fā)病灶者5例（累及腦干8例、延髓6例、腦橋1例、延髓+腦干5例、中腦1例、脊髓1例）。發(fā)生頭顱核磁共振檢出異常，重癥手足口患者組為72.0%明顯高于普通手足口病組的16.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=15.909，P=0.000）。重癥手足口病容易引起后遺癥，在本研究中主要表現(xiàn)為球麻痹、肢體無力、跛行及輕度面癱，與相關(guān)文獻(xiàn)[5]相符。重癥手足口患者組發(fā)生后遺癥的為24.0%，普通手足口病組無后遺癥發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.735，P=0.030），見表 2。

表2 兩組的頭顱核磁異常與后遺癥比較 例（%）

2.3 患兒的頭顱核磁共振檢查與S-100β蛋白及發(fā)生后遺癥的分析 頭顱核磁共振檢查異?；純旱募毙云诩盎謴?fù)期S-100β蛋白明顯高于頭顱核磁共振無異常的患兒，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；頭顱核磁共振檢查異?；純喊l(fā)生后遺癥為27.3%，頭顱核磁共振無異常的患兒無后遺癥發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），見表3。

表3 患兒的頭顱核磁共振檢查與S-100β蛋白及發(fā)生后遺癥的分析

3 討論

近年來手足口病在我國及亞太地區(qū)有流行趨勢，手足口病可引起的急性腦膜腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎等，致殘及病死率較高[6]。相關(guān)研究表明危重癥病例絕大部分為腸道病毒導(dǎo)致腦干腦炎所致，但手足口病導(dǎo)致腦炎有其特殊性，與其他腦炎不同，早期診斷及腦損傷程度判定客觀指標(biāo)缺乏，常使診治缺乏客觀依據(jù)[7]。目前相關(guān)研究一般依據(jù)臨床表現(xiàn)、普通生化指標(biāo)、腦電圖、頭顱CT來評(píng)估重癥手足口病腦損傷程度，但上述幾項(xiàng)都不能早期客觀判斷是否有大腦損[8-9]。S-100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞及施萬細(xì)胞中，被認(rèn)為是特異性神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記蛋白。S-100β蛋白變化可反映腦膠質(zhì)細(xì)胞損傷及嚴(yán)重程度，顱腦損傷后常伴有腦細(xì)胞破壞和血腦屏障損害，從而使S-100β蛋白進(jìn)入血液循環(huán)。因此，通過檢測外周血中S-100β蛋白的濃度可反映腦損害嚴(yán)重程度。Ingebrigtsen等[10]發(fā)現(xiàn)，腦損傷2.6 h后血清S-l00β蛋白最能反映原發(fā)性腦損害，預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后的特異性為82%，敏感性為75%，而腦損傷12 h后S-l00β蛋白升高反映膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和/或持續(xù)死亡引起遲發(fā)性或進(jìn)行性釋放，重癥手足口病患兒存在不同程度的腦部損傷，重癥手足口病多為侵犯腦干，引起腦干腦炎，而腦干大部分感覺神經(jīng)和小腦核有大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分布。姜琴等[11]研究表明手足口病患兒腦脊液與血清NSE、S-100β可早期診斷是否合并中樞神經(jīng)感染，并可評(píng)估腦損傷程度及預(yù)后。手足口病患兒起病急，進(jìn)展快，少數(shù)病例可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)展為重癥，其病原學(xué)、血清學(xué)檢查、頭顱CT影像真正陽性改變?cè)缙诓坏湫停蜿栃员憩F(xiàn)多需要數(shù)天甚至數(shù)十天，待出現(xiàn)高血糖、驚跳、呼吸節(jié)律改變、肢體抖動(dòng)等常提示病變已累及顱腦腦干。頭顱核磁檢查是診斷重癥手足口病合并腦干腦炎癥較敏感的影像學(xué)檢查方法，可客觀地觀察到病變的部位、范圍及程度[12]。

目前，對(duì)于手足口病，各國學(xué)者及醫(yī)師主要從以下幾方面進(jìn)行更深一步地研究：（1）HFMD病毒疫苗的研究；（2）特異、高效抗病毒藥物的發(fā)掘；（3）重癥病例的早期識(shí)別及規(guī)范化處理[13]。目前疫苗研究及抗病毒藥物發(fā)掘進(jìn)展緩慢，針對(duì)早期識(shí)別重癥手足口病、手足口病的免疫改變、手足口病的神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制、重癥手足口病預(yù)后及影響因素已有一系列研究，但對(duì)手足口病相關(guān)病毒感染后早期有無腦損傷及其損傷程度缺乏可靠的臨床參考指標(biāo)[14-15]。本研究結(jié)果：重癥手足口病組急性期S-100β蛋白高于陰性對(duì)照組，重癥手足口病組急性期及恢復(fù)期S-100β蛋白均高于普通手足口病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示S-100β蛋白可作為早期識(shí)別手足口病重癥的客觀指標(biāo)之一。重癥手足口患者組頭顱核磁共振檢出異常明顯高于普通手足口病組，在發(fā)生后遺癥方面，重癥手足口患者組明顯高于普通手足口病組，急性期及恢復(fù)期S-100β蛋白在頭顱核磁共振檢查異常病例組明顯高于頭顱核磁共振無異常病例組，頭顱核磁共振檢查異常病例發(fā)生后遺癥高于頭顱核磁共振無異常的病例，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示檢測手足口病患兒血清S-100β蛋白同時(shí)結(jié)合頭顱核磁可為評(píng)估手足口病分期、治療療效及轉(zhuǎn)歸提供可靠參考，將兩者相結(jié)合能作為臨床一線適合推廣、客觀、有效的早期識(shí)別重癥手足口病及全面判斷預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，能更好地判斷危重癥，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高診治水平，減少后遺癥的發(fā)生，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、提高患者滿意度，可取得較好的社會(huì)效益。

本研究的局限性：手足口病可有20多種腸道病毒感染引起，近幾年發(fā)生較大范圍流行及引起重癥手足口病的多為EV71、CA16等腸道病毒引起，本研究中血清S-100β蛋白升高、核磁共振異常與手足口感染的不同病原體導(dǎo)致顱腦損傷及預(yù)后有無相關(guān)性需進(jìn)一步研究觀察。

[1]史艷平.重癥和危重癥手足口病患兒血清及腦脊液S-100β蛋白的表達(dá)及意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（4）：500-501.

[2]符瑩.手足口病患兒血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S-100β蛋白的含量及臨床價(jià)值分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（32）：141-142.

[3]胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：759-926.

[4]中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南（2010年版）[J].國際呼吸雜志，2010，30（24）：1473-1475.

[5]婁瑩，尚瑩，梁鵬.重癥手足口病并腦干腦炎MRI臨床分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（24）：81-82.

[6]何建業(yè)，符瑩，郝建華，等.手足口病患兒血清中S-100β蛋白含量的分析[J].中國臨床研究，2012，25（10）：996-997.

[7]黃漢先，溫素琴.手足口病死亡病例的流行病學(xué)特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（2）：128-129.

[8]高運(yùn)金.手足口病臨床研究進(jìn)展探析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（13）：153-154.

[9]吳金敏.29例兒童手足口病合并腦炎腦電圖檢測的臨床意義[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（24）：144-145.

[10] Ingebrigtsen T，Romner B，Marupensens，et al.The clinical value of serum S100 protein measurements in minor head injury：a Scandinavian multicentre study[J].Brain Inj，2000，14（12）：1047-1055.

[11]姜琴，劉興莉，曾冬生，等.腸道病毒71型腦炎神經(jīng)元特異性烯醇化酶S-100β變化及其臨床意義分析[J].中國實(shí)用兒科雜志，2012，27（8）：612-614.

[12]黃瑜，龍莉玲，蔣牧良，等.重癥手足口病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI表現(xiàn)[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2011，27（5）：765-767.

[13]劉春峰，熊小雨.小兒重癥手足口病診治進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（18）：1377-1380.

[14]曾慶生，林奕波，杜天仁，等.重癥手足口病患兒預(yù)后及影響因素分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（13）：58-59.

[15]宋麗麗，管玉潔，毛彥娜，等.重癥，危重癥手足口病患兒外周血淋巴細(xì)胞亞群的臨床研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（1）：36-37.