徐 清 張玉琦 程灶火

中國.南京醫(yī)科大學附屬無錫精神衛(wèi)生中心(江蘇無錫) 214151 △通訊作者 E-mail:4510777@qq.com

精神分裂癥多在青壯年期發(fā)病，多數(shù)患者表現(xiàn)為間歇性發(fā)病或遷延不愈病程，其中很多患者發(fā)展為慢性精神分裂癥，主要以陰性癥狀為主，如情感淡漠、意志缺乏、社交興趣減退、行為懶散、退縮，抗精神病藥治療陰性癥狀的療效欠佳［1］，導致患者社會功能減退，給家庭及社會帶來沉重的負擔。

重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種新興的無創(chuàng)性技術，目前已用于治療多種精神疾病，如抑郁癥［2］、強迫癥［3］、精神分裂癥幻聽癥狀［4］，也有研究嘗試改善精神分裂癥患者陰性癥狀，但治療參數(shù)及刺激部位不一，所得的結果也不一致［5-6］。神經(jīng)影像學研究提示，精神分裂癥患者的陰性癥狀與左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)(Dorsolateral prefrontal codex，DLPFC)活性呈負相關，高頻(＞1Hz)能增強皮層興奮性。有研究發(fā)現(xiàn)，刺激左側(cè)DLPFC 可改善精神分裂癥的陰性癥狀，但采用的頻率較高，達10Hz～20Hz［5］，刺激頻率越高發(fā)生的不良事件可能性就越高，如誘發(fā)癲癇發(fā)作。Hajak 等［7］采用10Hz 頻率刺激精神分裂癥患者左側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)治療后患者的陽性癥狀加重。目前國內(nèi)外采用5Hz 頻率改善精神分裂癥陰性癥狀鮮有報道。故本研究探討5Hz、10Hz 頻率rTMS模式對慢性精神分裂癥陰性癥狀的影響，探討其療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

2014年2－12月在無錫市精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥患者。入組標準:①符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM－IV)精神分裂癥的診斷標準;②年齡18～65 周歲，性別不限;③病程至少持續(xù)2年;④近1月病情及用藥相對穩(wěn)定;⑤陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽性癥狀因子總分＜24 分，陰性癥狀因子總分≥20 分，其中N1～N7中至少有一項≥4 分(代表中度或重度)或者陰性癥狀評定量表(SANS)≥35 分［8］;⑥受試者或監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準:①體內(nèi)有金屬物品的;②做過導管支架介入手術者、耳蝸植入物者;③合并其他嚴重精神疾病;④一月內(nèi)有腦卒中者;⑤有腦外傷史、有癲癇史;⑥患有嚴重或不穩(wěn)定的軀體疾病;⑦入組前1 個月內(nèi)進行過改良電抽搐治療;⑧試驗開始前30 天內(nèi)酗酒或者試驗前6 個月內(nèi)存在酒精或藥物依賴者。本研究通過無錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查批準。

本研究共收集符合入組標準的慢性精神分裂癥患者90例，所有患者按隨機數(shù)字法分為5Hz組、10Hz組、偽刺激組。①5Hz組，男16例，女14例;平均年齡(44.41±6.22)歲;平均病程(11.82±3.63)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(275.54±15.62)mg/d;②10Hz組，男15例，女15例;平均年齡(46.81±6.67)歲;平均病程(11.62±3.71)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(277.52±14.15)mg/d;③偽刺激組，男17例，女13例;平均年齡(44.70±6.43)歲;平均病程(12.82±3.48)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(275.19±15.50)mg/d。3組患者性別、年齡、平均病程、藥物治療劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 3組患者使用原有抗精神病藥物種類和劑量不變，采用丹麥Tonica Elektvonik A/S公司生產(chǎn)的MagPro R30 型經(jīng)顱磁刺激器，線圈為蝶形線圈MCF－B65，線圈表面產(chǎn)生1.2T 的磁場。治療環(huán)境以安靜、舒適為宜。患者靜仰臥于床上，全身放松，頭部保持不動，治療前去除患者身上的眼鏡、手表、信用卡、手機、戒指、硬幣等金屬物品。開機檢測運動閾值。線圈正面放在左側(cè)DLPFC 部位并與治療部位頭皮相切。每天1 次，每周5 次，共2 周，刺激強度為80%運動閾值(MT)。5Hz組刺激頻率為5Hz，每個序列連續(xù)刺激50 次，每個序列刺激時間9.8 秒，使用50 個治療序列，序列間隔10.4 秒，每次治療共計2500 次刺激;10Hz組刺激頻率為10Hz，每個序列連續(xù)刺激50 次，每個序列刺激時間4.9 秒，使用50 個治療序列，序列間隔10 秒，每次治療共計2500 次刺激;偽刺激組采用假刺激，即反轉(zhuǎn)刺激磁頭，與頭皮成180 度，其他參數(shù)的設置方法和10Hz組一致。

1.2.2 量表評定 采用PANSS 量表和SANS 量表評定療效，由不參加治療且有經(jīng)驗的1名主治醫(yī)師在治療前1 天、治療后當天或第2 天各評定1 次。PANSS 總分包括陽性因子分、陰性因子分和一般精神病理因子分，每個條目均從無癥狀到極嚴重，按1～7 級評分。SANS 量表共24 項，每項按0～5 級評分。

1.2.3 安全性評估 入組患者治療前后分別檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖各1 次。每次治療前及治療結束時測心率、血壓。

1.3 統(tǒng)計處理

2 結 果

2.1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較

3組治療前，PANSS 總分及各因子分、SANS 評分差異無統(tǒng)計學意義(F = 0.26～1.61，P 均＞0.05)。3組治療后比較，陽性因子分、一般精神病理因子分差異無統(tǒng)計學意義(F =0.33，1.56;P 均＞0.05);3組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分差異有統(tǒng)計學意義(F=22.99，39.73，31.90;P 均＜0.05)，3組兩兩比較后，5Hz組與偽刺激組PANSS總分、陰性因子分、SANS 評分差異無統(tǒng)計學意義(q=-0.63，0.10，-0.27;P 均＞0.05)，10Hz組較偽刺激組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分低，差異有統(tǒng)計學意義(q =-5.60，-5.70，-7.67;P 均＜0.05);10Hz組較5Hz組PANSS 總分、陰性因子分、SANS評分低，差異有統(tǒng)計學意義(q =-4.97，-5.80，-7.40;P 均＜0.05)。與治療前比較，5Hz組和偽刺激組PANSS 總分及各因子分、SANS 評分差異無統(tǒng)計學意義(P 均＜0.05);10Hz組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分低降低，差異有統(tǒng)計學意義(t =-5.45，-7.03，-7.23;P 均＜0.05)，陽性因子分、一般精神病理因子分差異無統(tǒng)計學意義(t =0.79，-1.55;P 均＞0.05)，見表1。

表1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較(±s)

表1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較(±s)

注:與治療前比較* P ＜0.05

項 目 偽刺激組(n=30)5Hz組(n=30)10Hz組(n=30)治療后PANSS 總分 68.57±4.06 69.03±3.56 68.97±4.24 68.40±3.52 68.23±3.39 63.43±3.43治療前 治療后治療前 治療后治療前*陽性因子分 15.10±1.32 14.87±1.48 14.63±1.45 14.70±1.02 15.23±1.31 14.97±1.33陰性因子分 25.20±2.67 25.93±2.52 26.03±3.15 26.03±3.09 25.33±2.60 20.23±3.01*一般精神病理因子分 23.90±1.81 24.03±2.00 23.80±1.94 23.25±1.83 23.27±1.84 24.03±1.97 SANS 總分 44.13±3.80 43.33±4.01 42.90±4.17 43.07±4.29 43.00±3.45 35.67±4.90*

2.2 安全性分析

在治療過程中，3組腦電圖較治療前無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)明顯棘波、慢波等，未有癲癇發(fā)作發(fā)生，偶有短期一過性頭部不適(10Hz組1例，5Hz組2例，偽刺激組1例)外，未見有其他不適反應。3組每次治療前后血壓、心率均無明顯異常。這些不良反應的發(fā)生率3組間比較無統(tǒng)計學差異。不良反應均為輕度，所有患者均能耐受并完成治療。

3 討 論

rTMS 是在經(jīng)顱磁刺激(TMS)基礎上發(fā)展起來的新的神經(jīng)電生理治療技術。將rTMS 作用于特定的大腦皮層區(qū)域，能改善局部腦血流，進而改善腦代謝。有研究［9-10］顯示TMS 能夠調(diào)節(jié)大腦的多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結合力等，如多巴胺、多巴胺受體、5－羥色胺(5－HT)及γ－氨基丁酸(γ－GABA)。Zangen 等［11］發(fā)現(xiàn)，TMS 可以增加大鼠額葉區(qū)多巴胺和谷氨酸的釋放，但不會影響乙酰膽堿的釋放。目前認為大腦前額葉區(qū)的多巴胺代謝功能低下與精神分裂癥患者的陰性癥狀有關。rTMS還可以改變個體大腦的興奮/抑制性遞質(zhì)水平，例如能直接調(diào)節(jié)GABA 類神經(jīng)元相關運動中樞的興奮性［9］。當個體谷氨酸濃度含量很低時，短期和長期rTMS 都可以明顯增加谷氨酸的濃度［12］。這些研究就在一定程度上解釋了為什么rTMS 能改善精神分裂癥患者陰性癥狀。

目前研究發(fā)現(xiàn)，10Hz rTMS、20Hz rTMS、θ 短陣快速脈沖模式能改善精神分裂癥患者陰性癥狀［5］，但刺激頻率越高，刺激間隔時間越短，刺激串數(shù)越多，甚至有些研究嘗試雙側(cè)刺激，安全性就越差。也有研究發(fā)現(xiàn)，20Hz rTMS 模式未能改善精神分裂癥患者陰性癥狀［6］，故使用rTMS 治療精神分裂癥患者陰性癥狀并不是頻率越高就一定能取得療效，故我們嘗試采用5Hz 頻率rTMS 改善精神分裂癥的陰性癥狀，在本研究中未能發(fā)現(xiàn)5Hz rTMS組對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀有明顯改善作用，可能與本次研究對象為慢性精神分裂癥患者，病程較長，以及本研究僅對患者進行了10 次治療，而趙素華等［5］進行了20 次治療有關。10Hz rTMS組治療精神分裂癥患者陰性癥狀效果顯著，與鄭麗娜等［6］研究一致，且在陰性癥狀改善的同時，并未加重患者的陽性癥狀。

在本研究中，3組患者治療后腦電圖較治療前無明顯變化，均未有癲癇發(fā)生，一過性頭部不適可能與頭皮肌肉緊張性收縮有關，持續(xù)時間不長，對患者心率、血壓等無明顯影響，說明rTMS 作為一種無創(chuàng)、無痛的治療手段，有較好的安全性。

綜上所述，10Hz rTMS 模式能改善慢性精神分裂癥患者陰性癥狀，有較好的安全性，但刺激強度、刺激序列數(shù)、每個序列刺激時間、序列間隔時間、總刺激數(shù)還需要進一步摸索。本研究樣本量小，時間較短，未作隨訪，故遠期療效不確定，還需作進一步深入研究。

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