張 爽， 鄭 冬， 馬月輝

1.中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京100193；

2.東北林業(yè)大學野生動物資源學院，哈爾濱150040

IL-6在代謝類疾病及癌癥中的功能研究進展

張 爽1，2， 鄭 冬2， 馬月輝1?

1.中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京100193；

2.東北林業(yè)大學野生動物資源學院，哈爾濱150040

由于白細胞介素IL-6在炎癥中廣泛存在，所以其通常被視為一種促炎細胞因子，與腫瘤壞死因子TNF及IL-1β在炎癥中具有同等作用。IL-6能夠通過刺激活化B細胞的增殖而分泌抗體，刺激T細胞的增殖及細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的活化，刺激肝細胞合成急性期蛋白而參與炎癥反應(yīng)，并能促進血細胞發(fā)育。此外，有研究指出IL-6在多種生理條件下包括分辨炎癥功能中具有更大的作用。綜述了IL-6信號調(diào)控炎癥相關(guān)的癌癥及代謝性疾病如肥胖癥、肝臟代謝、骨骼肌代謝及運動中復(fù)雜生物學功能的機理，從多方面闡述了該多效性因子的意義，以期為IL-6在疾病治療中的應(yīng)用提供參考。

IL-6；新陳代謝；癌癥

1 前言

白細胞介素6(IL-6)是一種具有促炎及抗炎作用的細胞介素。在人類中，IL-6由IL6基因編碼，由T細胞及巨噬細胞分泌，能夠促進免疫反應(yīng)，如侵染期間及創(chuàng)傷后的灼傷或其他組織損傷導致的炎癥。IL-6在抗侵染中也具有重要的作用，IL-6被證明在大鼠抗肺炎雙球菌中具有不可或缺的作用。另外，成骨細胞分泌的IL-6能夠促進骨形成，血管中膜的平滑肌細胞能夠產(chǎn)生促炎細胞因子IL-6。炎癥不受控制激活及延時性是很多疾病包括癌癥及肥胖癥相關(guān)代謝性疾病的共同特征。臨床應(yīng)用中，IL-6信號的阻塞，如IL-6受體拮抗劑tocilizumab被證明在炎癥治療(如類風濕性關(guān)節(jié)炎)中具有重要的臨床應(yīng)用價值。然而，雖然被視為促炎因子，IL-6在肥胖癥相關(guān)的炎癥及代謝性疾病中也具有調(diào)節(jié)平衡及抗炎的作用。此外，在健康的環(huán)境中，尤其運動期間，IL-6也可作為不同組織中交流代謝狀態(tài)的媒介[1，2]。癌癥發(fā)生期間，IL-6有一些不利的影響，它經(jīng)常與腫瘤生長、持續(xù)及復(fù)發(fā)相關(guān)[3～5]。

最近的研究通過使用IL-6R干擾小鼠模型的受限組織來定義IL-6如何及何時介導其多效性細胞類型的特異效果[6，7]。本文將主要針對IL-6在炎癥如肥胖癥和癌癥期間不同細胞類型及組織中的角色進行闡述，以期為IL-6在臨床疾病治療中應(yīng)用提供參考。

1.1 肝臟代謝中IL-6的調(diào)控作用

根據(jù)IL-6在肝細胞或緊急情況中的反應(yīng)，IL-6信號在肝臟代謝中引起了巨大的關(guān)注。在人及小鼠肝細胞中，IL-6能夠抑制葡萄糖異生酶葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)以STAT3的方式表達[8]。在大鼠中，肝臟受限的STAT3能導致過量肝葡萄糖(HGP)的產(chǎn)生。增加的HGP是導致肥胖癥相關(guān)高血糖的重要因素之一，一些治療方法主要通過降低HGP來恢復(fù)系統(tǒng)的血糖平衡[9，10]。HGP中抗體介導的中和反應(yīng)及IL-6的遺傳干擾能夠增強肝臟中葡萄糖異生酶的表達。IL-6降低血糖的作用與腦中胰島素反應(yīng)直接相關(guān)。另外，這種腦/肝臟軸的活化被胰島素在開胃基因相關(guān)的胎類表達神經(jīng)元(AgRP)中特異介導。通過分析血糖，利用一種葡萄糖追蹤器在嚙齒動物中用來評估胰島素敏感性及葡萄糖體內(nèi)平衡，發(fā)現(xiàn)帶有AgRP神經(jīng)元受限胰島素受體的大鼠不能增加肝IL-6的表達或有效促進HGP的表達[11]。

綜上，研究指出代謝通路及炎癥信號間，即胰島素和IL-6存在直接的調(diào)控關(guān)系。但是，帶有IL-6R肝細胞特異性干擾的大鼠顯示:血糖正常期間STAT3的活化及胰島素介導的HGP仍未改變，這說明還存在其他的調(diào)控腦-胰島素/肝臟-IL-6軸HGP的機制[12]。帶有肝細胞特異性IL-6R分化的大鼠能夠抑制增長的系統(tǒng)性炎癥，還能夠在正常身體及飲食導致的肥胖癥中降低葡萄糖的耐受性，這也證實了IL-6在代謝系統(tǒng)中抗炎癥因子的作用[7，12]。

1.2 IL-6在骨骼肌代謝及運動中的作用

最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-6可能作為一種代謝的內(nèi)分泌調(diào)控因子。最初的證據(jù)源于人運動后血漿細胞因子濃度的評價。系統(tǒng)的內(nèi)毒素血癥以快速提升細胞因子血漿濃度為特征，與敗血癥患者中經(jīng)典的炎癥特征不同。內(nèi)毒素血癥與鍛煉誘導的細胞因子主要區(qū)別為后者缺少增長的TNF及IL-1β。然而，最關(guān)鍵的是兩種情況下血漿IL-6的濃度具有可比性。IL-6為自分泌方式，能夠通過促進骨骼肌脂類及肝糖分解而增加基質(zhì)如葡萄糖和脂肪滴的可利用性[13]。雖然，IL-6不是上述過程中的主要因子，但是能夠有效的增強肌肉生長效果。不過，IL-6作為肌細胞因子能遠遠超過其在骨骼肌中的自分泌效果。Donath實驗室指出，運動誘導血漿 IL-6的增加導致胰高血糖素樣肽(GLP-1)從腸L細胞及胰腺a細胞中分泌并最終作用于胰腺β細胞從而促進胰島素的釋放，最終調(diào)控高血糖[1]。因此，相比于分解代謝的胰高血糖素通路，IL-6更傾向于合成代謝的胰島素通路。

最近的研究發(fā)現(xiàn)肌肉來源的IL-6能夠調(diào)控整個身體葡萄糖代謝的相關(guān)機制。保護素DX為一種二十二碳六烯酸(DHA)代謝物，可以選擇性的增加骨骼肌釋放的IL-6，從而抑制STAT3中HGP[2]。因而，肌肉來源的IL-6被運動誘導或通過促分泌釋放，均代表肝葡萄糖代謝的重要調(diào)控子。綜上，IL-6在運動及之后可能作為一種自我平衡的調(diào)控子來影響胰島素的分泌[1]。

1.3 IL-6在癌癥及肥胖癥中的作用

IL-6在肝重建中的重要作用最初基于IL-6缺陷小鼠不能應(yīng)對肝重建手術(shù)并表現(xiàn)加重的肝壞死。這些早期實驗為研究IL-6在肝細胞癌中的作用建立了基礎(chǔ)。加入二乙基亞硝胺(DEN)為一種常見的實驗技術(shù)用來誘導HCC，并會導致小鼠循環(huán)系統(tǒng)中IL-6的增加。相反，IL-6的遺傳干擾在很大程度上降低了肝癌的發(fā)生率，表明IL-6產(chǎn)生的信號對于HCC的發(fā)育是必要的。事實上，IL-6的過度產(chǎn)生在多種癌癥細胞中普遍存在，同時在癌癥患者中伴隨著血清中IL-6濃度的上升。另外，肝細胞腫瘤突變子功能的增加經(jīng)常靶向IL-6信號轉(zhuǎn)到gp130，導致STAT3信號的活化[14]。IL-6及STAT3信號不僅對肝臟中癌癥的發(fā)展是必要的而且在其他組織如肺、乳腺、小腸上皮及造血系統(tǒng)中也具有重要作用[3，15]。IL-6缺陷小鼠極大地削弱了化學物質(zhì)耐受性腫瘤細胞的定位[4]。綜上，IL-6信號在癌癥細胞中具有極強的潛能來促進腫瘤的生長、發(fā)展及釋放。

已有研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥是一些癌癥細胞發(fā)展的重要誘因。小鼠中的第一證據(jù)通過肝細胞中NF-kB必要調(diào)控子(NEMO)干擾獲得[6]，雖然在苗條動物中也具有較強的肝炎癥及自發(fā)的肝癌，但是在高熱量飼養(yǎng)的動物體內(nèi)，上述參數(shù)均顯著增強，尤其是敏感性發(fā)展的腫瘤會伴隨著IL-6水平的升高及后續(xù)STAT3的過度活化而增強。這些結(jié)果第一次指出肥胖癥能作為炎癥小鼠腫瘤形成的增強子，并進一步增強了IL-6的產(chǎn)生及STAT3的活化。在肥胖癥、癌癥發(fā)生與IL-6的直接聯(lián)系之后被建立。Park等[5]指出C57BL/6小鼠中 DEN (二乙基亞硝胺)誘導的HCC發(fā)展中肥胖癥的效果。在飲食誘導或遺傳誘導的肥胖癥小鼠中，DEN的加入可將腫瘤發(fā)生率提高到80%。與之前報道的IL-6在癌癥形成中的作用一致，IL-6缺陷能在很大程度上保護小鼠免受肥胖癥相關(guān)腫瘤的壓力[5]。值得注意的是，上述研究中均沒有提及體內(nèi)特異細胞類型中IL-6信號在癌癥發(fā)生中的作用。根據(jù)腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜的微環(huán)境[16]，定義腫瘤特異細胞類型中IL-6信號的作用及理解這些細胞類型導致的疾病過程很重要。最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-6Ra缺陷等位基因能夠?qū)е录毎鸌L-6信號在特異細胞類型中以Cre/loxP方式被干擾[12]。Wunderlich實驗室通過將這些動物的IL-6R基因穿插到Cre-刪除小鼠中，指出這些肥胖小鼠IL-6R信號的完全消除能產(chǎn)生相似于對照動物的DEN誘導的HCC[7]。這說明 IL-6R缺陷不能預(yù)防飲食腫瘤的發(fā)生[5]。一種可能的解釋是將肥胖IL-6R缺陷小鼠發(fā)病機制歸結(jié)于肥胖癥中IL-6R信號通路抗凋亡的特性被廢除。這些發(fā)現(xiàn)指出另一個不同的IL-6受體可能存在，但是僅表達或使用于促腫瘤發(fā)生條件下，如肥胖癥。因此推測，IL-6及IL-6R傳播的另一種通路可能存在。

另一個最近的報道指出IL-6與淋巴瘤發(fā)生的預(yù)防并促進造血的不同階段有關(guān)[17]。IL-6能夠促進轉(zhuǎn)基因、促進腫瘤發(fā)生期間造血干細胞的增殖，同時也促進成熟B細胞的形成，成熟B細胞能夠抑制腫瘤的發(fā)展[17]。這些發(fā)現(xiàn)指出癌癥發(fā)生中IL-6復(fù)雜作用的同時，更迫切的需要更復(fù)雜的遺傳工具來分析不同細胞類型中IL-6信號的作用及腫瘤微環(huán)境中除IL-6以外的因子。

2 展望

初始發(fā)現(xiàn)IL-6后的30年，IL-6仍被證明為生理及疾病中的多效調(diào)控因子。雖然IL-6在組織間聯(lián)系的作用越來越清晰，但仍需要更多的遺傳模型出現(xiàn)。盡管要弄清其在生理上的作用還需要很大的努力，但距離提供系統(tǒng)行為模式的完整藍圖越來越近。尤其在體內(nèi)能量平衡中，有價值的觀點需要從條件性或誘導的IL-6R缺陷組織特異IL-6耐受性小鼠的使用中獲得。另外，考慮到IL-6效果隨著細胞類型改變的特點，特定的IL-6缺陷如骨骼肌或免疫細胞類型中，將提供有價值的觀點到模型的多效性行為中。綜上，IL-6的兩面性使得其作為治療干擾的精巧靶向的同時還需要更多的研究來弄清其本質(zhì)的復(fù)雜性。

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Progress on Function Reseach of IL-6 in Metabolic Diseases and Cancer

ZHANG Shuang1，2，ZHENG Dong2，MA Yue-hui1?
1.Institute ofAnimal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China；
2.College of Wildlife Resources，Northeast Forestry University，Harbin 150040，China

Interleukin IL-6 is widely exist in inflammatory，and it is frequently viewed as a proinflammatory cytokine.IL-6 has parallel functions with tumor necrosis factor(TNF)and IL-1βin the context of inflammation.IL-6 can stimulate activation of B cell proliferation and secrete antibody，can stimulate T cell proliferation and CTL activation，can stimulate synthesis acute phase proteins of the liver cells and participate in inflammation，can promote the blood cells development.However，accumulating evidence points to a broader role of IL-6 in a variety of(patho)physiological conditions，including functions related to the resolution of inflammation.This paper reviewed recent findings on the complex biological functions governed by IL-6 signaling，focused on its role in inflammation-associated cancer and metabolic disorders such as obesity，liver metabolism，skeletalmuscle metabolism and exercise.Finally，the paper outlined important areas of inquiry towards understanding this pleiotropic cytokine，which was expected to provide reference for IL-6 application in disease treatment.

IL-6；metabolism；cancer

10.3969/j.issn.2095-2341.2015.05.04

2015-04-05；接受日期:2015-05-11

中國農(nóng)業(yè)科學院科技創(chuàng)新工程項目(cxgc-ias-01)資助

張 爽，碩士研究生，主要從事干細胞研究。E-mail:zhangshuang1194＠126.com。?通信作者:馬月輝，教授，博士，博士生導師，主要從事動物基因資源發(fā)掘、評價、保護和創(chuàng)新利用研究。E-mail:yuehui.ma＠263.net