張德福，付緒磊，張 明，楊文慧，楊慧盈， 湯軼偉，高 雪，徐永霞，勵建榮,*

（1.渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，遼寧省食品安全重點實驗室，遼寧 錦州 121013；2.渤海大學(xué)新能源學(xué)院，遼寧 錦州 121013；3.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所，病原微生物生物安全國家重點實驗室，北京 100071）

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副溶血弧菌毒力因子及致病機理的研究進展

張德福1，付緒磊1，張 明2，楊文慧3，楊慧盈3， 湯軼偉1，高 雪1，徐永霞1，勵建榮1,*

（1.渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，遼寧省食品安全重點實驗室，遼寧 錦州 121013；2.渤海大學(xué)新能源學(xué)院，遼寧 錦州 121013；3.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所，病原微生物生物安全國家重點實驗室，北京 100071）

摘 要：副溶血弧菌為一種嗜鹽性革蘭氏陰性短桿菌，是引發(fā)人食源性疾病的主要致病菌之一，主要分布在海洋環(huán)境中。副溶血弧菌的毒力因子主要包括黏附因子、侵襲因子、溶血性毒素、尿素酶、脂 多糖、外膜蛋白、蛋白酶、Ⅲ型分泌系統(tǒng)和攝鐵系統(tǒng)等。本文就副溶 血弧菌的主要毒力因子及其致病機理的研究進展進行綜述，可為進一步研究該菌的分子致病機理、制定快速精確的檢測方法等提供參考。

關(guān)鍵詞：副溶血弧菌；毒力因子；致病機理；溶血素；Ⅲ型分泌系統(tǒng)

副溶血弧菌（Vibrio parahaemolyticus，Vp）是一種嗜鹽性革蘭氏陰性短桿菌，是世界范圍內(nèi)重要的食源性致病菌，主要分布在海洋環(huán)境中，尤其是沿海地區(qū)的海水、海底沉積物和海產(chǎn)品中[1-2]。人類食用被致病性Vp污染的或未煮熟的海產(chǎn)品會引起急性腸胃炎，通常發(fā)病的潛伏期為1～4 d不等，大多為10 h左右。患者會出現(xiàn)腹瀉、腹部痙攣、惡心、嘔吐和發(fā)熱等現(xiàn)象，嚴重時甚至出現(xiàn)脫水、昏迷等癥狀[2-3]。Vp引起的食源性疾病已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題之一。近年來，在亞洲（尤其是東南亞地區(qū)）、歐洲和北美洲均多次爆發(fā)了Vp導(dǎo)致的食源性疾病[4-7]。據(jù)我國食源性疾病監(jiān)測網(wǎng)1992—2001年統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)顯示，Vp引起的食源性疾病居微生物食源性疾病的首位[8]，因此Vp的毒力因子和致病機理的研究越來越受到人們的重視。目前，國內(nèi)外學(xué)者利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)對Vp毒力因子及致病機理的研究取得了很大進展，為科學(xué)防治Vp所引發(fā)的疾病奠定了良好的基礎(chǔ)。本文擬對Vp的毒力因子，包括黏附因子、侵襲因子、溶血性毒素、尿素酶、脂多糖、外膜蛋白、蛋白酶、Ⅲ型分泌系統(tǒng)和攝鐵系統(tǒng)等對宿主的致病性和致病機理的最新研究進展作綜合介紹。

1　黏附因子（adherence factors）

病原菌的黏附作用與其致病性密切相關(guān)，是病原菌接觸和感染宿主的第一步，也是導(dǎo)致感染的首要條件，其實質(zhì)就是病原菌表面的特殊結(jié)構(gòu)和蛋白與宿主靶細胞表面受體黏附并相互作用，但目前對Vp如何定殖于人的腸道還不十分明確[9]。

Gingras等[10]發(fā)現(xiàn)神奈川陽性（Kanagawa phenomonon positive，KP＋）菌株和神奈川陰性（Kanagawa phenomonon negative，KP－）菌株對人腸道上皮細胞的黏附?jīng)]有顯著差異，表明Vp普遍具有對人腸道上皮細胞的黏附能力。Nakasone等[11]發(fā)現(xiàn)純化的Vp Ha 7 株菌毛能夠黏附兔腸道上皮細胞，用菌毛抗體的Fab片段處理Vp或用純化的菌毛處理兔腸道后，Vp都不能再繼續(xù)黏附腸道。這表明Vp的菌毛在其黏附和定殖于腸道的過程中具有重要作用。

Nagayama等[12]通過對Vp細胞相關(guān)血凝素（cellassociated hemagglutinin of Vibr io parahaemolyticus，cHA）與Vp對兔腸上皮細胞黏附能力關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Vp細胞經(jīng)D-甘露糖和經(jīng)純化的血凝素免疫球蛋白G的Fab段處理后，能夠劑量依賴性地抑制其對兔腸上皮細胞的黏附能力；兔腸上皮細胞經(jīng)純化的血凝素預(yù)處理后能夠抑制Vp的黏附，而血凝素位于菌體細胞表面且與菌毛不相關(guān)。這些結(jié)果表明，cHA參與了Vp黏附到腸上皮細胞，血凝素的腸上皮細胞受體可能是含有D-甘露糖的復(fù)合物。

O’Boyle等[13]研究表明，甘露糖敏感血凝素（mannose-sensitive haemagglutinin，MSHA）菌毛是影響細菌-宿主細胞黏附及致病性的一個重要因素。MSHA突變株對Caco-2細胞黏附能力顯著下降的同時，誘導(dǎo)Caco-2裂解和IL-8分泌的能力等也明顯下降。MSHA對結(jié)構(gòu)相近的唾液酸GM1神經(jīng)節(jié)苷脂等多糖具有高度親和性，這些物質(zhì)可能是腸道中MSHA的受體，促進其定殖于腸道上皮細胞。

σ因子rpoN是控制鞭毛合成的調(diào)控基因。Whitaker等[9]發(fā)現(xiàn)，敲除rpoN的Vp突變株對小鼠腸道的定殖能力提高了，表明RpoN可能顯著影響Vp對宿主的定殖。

Jiang Wei等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在Vp表面表達的烯醇酶具有人血纖維蛋白溶酶原結(jié)合活性，通過黏附和抑制實驗表明，烯醇酶在上皮細胞黏附中具有重要作用，可以作為候選疫苗。

Krachler等[15-16]的研究表明，一種廣泛分布于革蘭氏陰性菌的MAM7通過與宿主細胞膜上的纖連蛋白和膜磷脂酸結(jié)合，在宿主細胞表面組裝成一個三分子聚合物，介導(dǎo)病原菌黏附宿主細胞的起始階段。在非致病性大腸桿菌中表達MAM7，可以使大腸桿菌與宿主細胞黏附；抑制MAM7的表達，則可以使Vp的黏附能力與毒力均下降。這一現(xiàn)象也存在于其他含MAM7的革蘭氏陰性菌中，MAM7的生物學(xué)特性為治療Vp和其他革蘭氏陰性致病菌的感染提供了理論基礎(chǔ)。

對黏附因子的深入研究將為解釋Vp如何定殖于腸道、導(dǎo)致感染的機理奠定基礎(chǔ)，并為進一步的藥物與疫苗開發(fā)、探索新的治療方法、尋找細菌的抑制劑或受體阻斷劑等提供理論依據(jù)。

2　侵襲因子（invasiveness）

侵襲力是Vp的一種細菌毒力，使其可以突破宿主的免疫屏障而進行繁殖和擴散。Boutin等[17]將具有不同溶血現(xiàn)象的Vp海產(chǎn)品和臨床分離株分別接種新西蘭大白兔結(jié)扎回腸絆中，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，所有的菌株都能進入回腸固有層，而且在肝臟、心臟和胰臟組織中都能分離到感染的菌株。這表明Vp菌株不僅僅定殖于腸道的表面，還可能通過淋巴系統(tǒng)或者循環(huán)系統(tǒng)侵入更深的組織。Akeda等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Vp的侵襲能夠被細胞松弛素D、諾考達唑和染料木黃酮抑制?；谶@3 種物質(zhì)的生物學(xué)功能推測，酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、肌動蛋白微絲和細胞骨架可能在侵襲過程中具有重要作用。Akeda等[19]另一研究結(jié)果表明，表達Rho家族小GTP酶顯性失活的Caco-2細胞可以促進Vp侵襲，這說明Vp的侵襲機制可能與已報道的其他侵襲性細菌不同。Zhang Lingling等[20]研究表明，Ⅲ型分泌系統(tǒng)2（type Ⅲ secretion system 2，T3SS2）的效應(yīng)蛋白VopC在介導(dǎo)包括Vp在內(nèi)的弧菌侵襲宿主細胞的過程中具有重要作用。VopC通過61位谷氨酰胺的脫酰氨基作用活化Rac和CDC42、促進Vp侵襲宿主細胞。鑒于其他海洋細菌也有編碼VopC同系物的基因，因此T3SS2的效應(yīng)蛋白VopC可能是弧菌侵襲性致病力的一個新的分子范例。

3　溶血素（hemolysins）

Vp溶血素屬于紅細胞毒素，可以在莪萋氏血瓊脂平板上產(chǎn)生β-溶血，這種現(xiàn)象稱為神奈川現(xiàn)象（KP）[21]，據(jù)此可以將Vp分為神奈川陽性（KP＋）菌株和神奈川陰性（KP－）菌株[22-23]。Vp的溶血毒素主要有3 種：耐熱直接溶血素（thermostable direct hemolysin，TDH）、耐熱直接相關(guān)溶血素（TDH-related hemolysin，TRH）、不耐熱溶血素（thermolabile hemolysin，TLH），分別由tdh、trh、tlh基因編碼[23]。TDH和TRH與Vp所引起的腸胃炎密切相關(guān)，因此目前普遍認為tdh、trh基因編碼產(chǎn)物是Vp的主要毒力因子[24-26]，對其進行深入研究可以進一步闡釋Vp的致病機理。Vp流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，環(huán)境分離株和水產(chǎn)品分離株極少攜帶tdh、trh，所以自然界中大多數(shù)的Vp為非致病的，只有極少部分具有致病性，而臨床分離株大多為KP＋株，環(huán)境分離株中大部分為KP－株[27-28]。

3.1耐熱直接溶血素

TDH是致病性Vp產(chǎn)生的一種不含糖或者脂質(zhì)的蛋白，由189 個氨基酸組成，對熱耐受，在70～100 ℃加熱10 min仍具有溶血活性[29]。編碼TDH的tdh基因是Vp最重要的毒力基因，位于染色體2上，編碼區(qū)長約570 bp。TDH陽性菌株有2 個tdh基因：tdh1和tdh2，它們所表達的蛋白具有相同的溶血活性，僅僅有7 個氨基酸不同，很難進行區(qū)分，但是tdh2比tdh1更具有表達優(yōu)勢[27,30-32]。TDH可直接作用于紅細胞，具有溶血活性、腸毒素活性、心臟毒性和細胞毒性，但是添加卵磷脂不會增強其溶血活性[33]。研究表明TDH可使多種紅細胞發(fā)生溶血，對人、鼠、兔、狗、豚鼠等的紅細胞具有直接溶血活性，主要原因可能是GT1或GD1a神經(jīng)節(jié)苷脂介導(dǎo)破壞細胞膜和溶酶體[34]。

TDH的溶血過程首先是通過受體介導(dǎo)，在不依賴溫度的條件下使宿主紅細胞膜和溶血素結(jié)合，進而在依賴溫度的條件下TDH破壞細胞膜和溶酶體并使細胞溶解。TDH的細胞毒性是由于TDH會形成同源四聚體的成孔毒素作用于腸道細胞，在細胞膜上形成通道，產(chǎn)生細胞毒效應(yīng)，導(dǎo)致細胞膜通透性遭到破壞，細胞質(zhì)因滲透作用而膨脹、裂解[35]。

Naim等[36]研究人員發(fā)現(xiàn)，葡聚糖和聚乙烯乙二醇能阻斷TDH的溶血活性，但是不會阻斷它的細胞毒性，單丹磺酰尸胺對TDH細胞毒性有拮抗作用，但是對溶血活性沒有拮抗作用，說明TDH的溶血性和細胞毒性的作用機理不同。高濃度的TDH會破壞上皮細胞，增加Vp的侵襲力，使得膽汁酸增加，有利TDH的高效表達[37]，而TDH會造成細胞內(nèi)Ca2+濃度暫時性的升高，其濃度變化與TDH自身的濃度成正比[38]。Ca2+的參與不僅使得TDH誘導(dǎo)腸液氯化物分泌增加從而產(chǎn)生了腸毒素[39]，而且Ca2+濃度的升高能引起Cl－通道的開放，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細胞Cl－的分泌增加，從而引起腹瀉的發(fā)生[40-42]。TDH與Ca2+的關(guān)系也得到Karmakar[43]、Sarty[44]等的證實，TDH可以誘導(dǎo)Ca2+從細胞外環(huán)境中流入細胞，同時使蛋白激酶C磷酸化，激活的蛋白激酶C可以抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶活性，下調(diào)結(jié)直腸癌細胞的增殖，而這正是結(jié)直腸癌療法的靶點[43]，因此TDH在治療結(jié)直腸癌方面可能具有潛在的應(yīng)用價值。

3.2耐熱直接相關(guān)溶血素

Nishibuchi等[45]從臨床病例中分離得到一株KP－Vp毒株，這些毒株不產(chǎn)生TDH，這表明還存在另一種致病因子。研究發(fā)現(xiàn)這種致病因子與TDH類似，但是溶血譜不同，且不耐熱，稱之為TRH。編碼TRH的基因有trh1和trh2，基因相似性為84%。Kishishita等[32]發(fā)現(xiàn)trh1基因的表達量高于trh2，亞洲分離株和美國西海岸分離株中95%攜帶trh2基因的分離株不含tdh和trh1基因，從而推斷trh2 與tdh和trh1是難以共存的。研 究證明TDH和TRH的氨基酸序列具有67%的相似性且都具有溶血活性和腸毒素作用[46]，但導(dǎo)致它們?nèi)苎拿舾袆游锛t細胞的種類不同。

3.3不耐熱溶血素

Yanagase等[47]發(fā)現(xiàn)TLH在卵磷脂存在條件下才具有溶血活性，生化實驗表明它是一種非典型的磷脂酶，主要分泌于Vp的細胞外，但TLH的功能和致病性仍不太明確，還需要進一步研究。臨床分離株和環(huán)境分離株中都有tlh基因，而且具有高度保守性，因此早期的研究認為tlh基因在Vp的檢測中具有很強的實用性，但隨后研究發(fā)現(xiàn)Vp與溶藻弧菌中的tlh基因相似性很高，僅判定tlh基因不足以對Vp進行鑒定[48]，這一發(fā)現(xiàn)對提高Vp的檢測水平具有重要意義。

4?、笮头置谙到y(tǒng)（T3SS）

細菌通過注射器狀的分泌系統(tǒng)把細菌的蛋白（效應(yīng)蛋白）通過由3 個細菌蛋白組成的膜孔（轉(zhuǎn)位子）注入到宿主細胞質(zhì)內(nèi)，從而進一步的調(diào)控宿主的生理代謝[49]。T3SS通常由30～40 kb大小的基因編碼，以毒力島（pathogenicity island，PAI）的形式存在于細菌的質(zhì)?；蛉旧w上。T3SS通常由20 種以上的蛋白質(zhì)組成，這些蛋白質(zhì)可以分為4 類：結(jié)構(gòu)蛋白或者稱為裝置蛋白、轉(zhuǎn)位蛋白、效應(yīng)蛋白（或稱分泌蛋白）和分子伴侶[50]。全基因組測序發(fā)現(xiàn)Vp有兩套T3SS，一套位于染色體1上，稱為T3SS1，另一套位于染色體2的PAI上，稱為T3SS2。T3SS2對毒力具有重要作用，又分為T3SS2α和T3SS2β兩個完全不同的遺傳譜系[51]。一般認為，Vp主要由T3SS1貢獻細胞毒性，T3SS2具有腸毒性，但也有實驗證實T3SS2對Caco-2和HCT-8細胞具有一定的細胞毒性[52-54]。

4.1T3SS1

T3SS1有一系列結(jié)構(gòu)蛋白，如vscA1-vscY1、vcrD1、vcrG1、vcrR1、vcrV1等[55]。Park等[56]發(fā)現(xiàn)敲除編碼內(nèi)膜蛋白的VcrD1基因后，Vp對HeLa細胞的毒性降低，而將VcrD1基因互補表達后Vp毒性恢復(fù)到親本菌株水平，其他T3SS1的結(jié)構(gòu)基因也具有類似的細胞毒性；對T3SS1和T3SS2系統(tǒng)中的不同結(jié)構(gòu)基因缺失菌株進行兔回腸結(jié)扎實驗發(fā)現(xiàn)，T3SS2結(jié)構(gòu)基因缺失株的回腸液積聚量明顯低于親本株，而T3SS1結(jié)構(gòu)基因缺失株的回腸積液量與親本株差異不顯著。

目前發(fā)現(xiàn)T3SS1可以轉(zhuǎn)位4 個效應(yīng)蛋白：VopQ、VopR、VopS和VPA0450，從而導(dǎo)致細胞毒性，使細胞裂解，內(nèi)容物外流[57-60]。這4 個蛋白的作用各不相同，VopQ是介導(dǎo)T3SS1對真核細胞毒性的最主要蛋白，可以誘導(dǎo)宿主細胞自噬[58-60]；VopR并不直接導(dǎo)致細胞毒性，但對酵母具有致死作用，而預(yù)測的活性中心殘基突變后會失去活性，目前其具體作用機理還不清楚[58,60]；VopS可以使Rho家族的鳥苷三磷酸酶一磷酸腺苷化，導(dǎo)致細胞骨架破壞、細胞變圓然后裂解[59]；VPA0450是一個磷脂酰肌醇磷酸酶，可以誘導(dǎo)肌動蛋白結(jié)合蛋白從質(zhì)膜上離位，從而使質(zhì)膜起泡[57-58]。

許多效應(yīng)蛋白的正確分泌需要伴侶蛋白，它們的編碼區(qū)通常與同源的效應(yīng)蛋白的編碼區(qū)非常接近[57]。目前已知的T3SS1特異的伴侶蛋白有2 個：VecA和VPA0451，前者是VopQ的伴侶蛋白，編碼區(qū)位于VopQ的上游，可以與VopQ直接結(jié)合，對其分泌和細胞質(zhì)穩(wěn)定性是必需的；后者是VPA0450的伴侶蛋白，是VPA0450轉(zhuǎn)位到宿主細胞膜內(nèi)必需的，VPA0451可以與VPA0450直接結(jié)合，其活性由第25～100 個氨基酸決定的[57,61-62]。4.2 T3SS2

Noriea等[51]對142 株分離株的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，T3SS2α組成基因存在于所有tdh+/trh－株中，而109 株tdh+株中則沒有，其中一個T3SS2α基因vopB2存在于所有tdh+/trh－臨床株中，而環(huán)境分離株中則不存在；T3SS2β存在于所有tdh－/trh+分離株中，而tdh+/trh－分離株中則沒有。Gotoh等[63]研究表明，膽汁可以誘導(dǎo)T3SS2相關(guān)蛋白及毒力島基因的表達，但膽汁酸螯合劑消膽胺可以降低其活性，這對其他Vp和霍亂弧菌也有效果，這為腸道細菌感染提供了新的治療方法。

目前已知的T3SS2的轉(zhuǎn)位蛋白有3 個：VopB2 （VPA1362）、VopD2（VPA1361）和VopW[49]。VopW是一種親水的轉(zhuǎn)位蛋白，并不插入到宿主細胞膜上，但是其對于另外兩個疏水轉(zhuǎn)位蛋白——VopB2和VopD2的插入是必需的，這兩個蛋白組成了跨膜的孔道。VopW是T3SS2效應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)位到宿主細胞質(zhì)中所必需的，缺失突變掉VopW后菌株的毒力有明顯的下降；與其他親水的轉(zhuǎn)位蛋白不同，VopW可能同時具有轉(zhuǎn)位蛋白和效應(yīng)蛋白兩個功能，因為它可以自轉(zhuǎn)位到宿主細胞質(zhì)內(nèi)[49]。

T3SS2有6 個效應(yīng)蛋白：VopA（VopP）、VopV、VopL、VopT、VopC、 VopZ[57]。其中，VopV是T3SS2的一個關(guān)鍵效應(yīng)蛋白，其具有多個纖維狀肌動蛋白結(jié)合區(qū)，而且其腸毒性與纖維狀肌動蛋白結(jié)合活性有關(guān)[64]；VopZ是T3SS2致病性必需的一個新的效應(yīng)蛋白，它既可以抑制蛋白激酶1的激活，也能誘導(dǎo)Vp定殖于腸道并導(dǎo)致患者腹瀉和腸道致病性[65]。

Akeda等[61]通過Pull-down技術(shù)篩選到了T3SS2特異效應(yīng)蛋白VopC的伴侶蛋白VocC，這是目前已知的唯一的T3SS2特異伴侶蛋白，VocC可能對效應(yīng)蛋白VopC、VopL和VopT的分泌和穩(wěn)定性具有重要作用[57]，結(jié)合目前已經(jīng)得到鑒定的T3SS1特異伴侶蛋白VecA，這些發(fā)現(xiàn)為闡釋Vp通過T3SS分泌的效應(yīng)蛋白具有特異性提供了依據(jù)[61]。

目前，T3SS或其他分泌系統(tǒng)不斷有新的蛋白或者以前功能未知的蛋白得到確定，這將為進一步揭示Vp對宿主造成損傷的機制，為深入了解Vp的致病機理提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。

5　尿素酶（urease）

尿素酶由Ure基因簇編碼，其分子質(zhì)量為275 kD，等電點為5.2。Cai Yunlong等[66]通過對純化的尿素酶進行研究發(fā)現(xiàn)其可以引起乳鼠的腸液積聚現(xiàn)象，從而表明尿素酶是Vp的一個重要的毒力因子。Suthienkul等[67]通過實驗表明，所有的尿素酶陽性菌都含有trh基因，但是尿素酶陰性菌則沒有此基因。Iida等[46]通過基因組分析進一步發(fā)現(xiàn)，Ure和trh基因序列都位于染色體DNA相鄰的編碼區(qū)，Ure和trh在同一NOTⅠ片段上，并且集中在染色體DNA的一小部分內(nèi)，因此認為Vp菌株中的Ure同trh基因在遺傳學(xué)方面上具有一定的聯(lián)系，但尿素酶并不會抑制tdh和trh基因的表達[68]。

6　蛋白酶（proteases）

細菌分泌到菌體細胞外的蛋白酶在形成弧菌毒力中發(fā)揮了重要作用，例如，在霍亂弧菌中血球凝集素蛋白酶不僅可以激活霍亂腸毒素的A亞基，而且可以使細菌從宿主細胞膜上分離并且侵染其他宿主[69]，而Vp菌株同樣能分泌血球凝集素蛋白酶，但其作用機制尚不清楚。Sudheesh等[70]在研究過程中發(fā)現(xiàn)了一株特殊的Vp菌株，該菌的胞外產(chǎn)物對虎蝦具有明顯殺傷作用但很少產(chǎn)生溶血素，對分離純化的胞外蛋白進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE）分析發(fā)現(xiàn)有兩種蛋白均對對蝦有毒性，可能與Vp的致病性相關(guān)。Lee等[71]從不含tdh和trh基因的Vp臨床分離株中得到一種分子質(zhì)量為43 kD的蛋白酶A，通過細胞毒理學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)純化后的蛋白酶A對實驗細胞具有明顯的毒性作用且對紅細胞具有溶解活性，還可造成組織溶血，嚴重時可引起小鼠死亡，可知此蛋白酶A為Vp的一種毒力因子。Kim等[72]對Vp中的金屬蛋白酶基因進行克隆與表達，發(fā)現(xiàn)此蛋白酶與溶藻弧菌的膠原蛋白酶具有高度同源性，而溶藻弧菌膠原蛋白酶在細菌對宿主的感染中起到重要的作用，因此認為該金屬蛋白酶在Vp感染中可能具有相似作用。

7　脂多糖（lipopolysaeeharide，LPS）

LPS是細菌內(nèi)毒素的主要物質(zhì)，為革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分之一，由核心多糖、類脂A和多糖O抗原三部分組成。Bandekar等[73]研究證明Vp的LPS對鼠類腹膜巨噬細胞致病活性有一定的影響，通過改變LPS的劑量，可顯著增加細胞的RNA含量及腹膜巨噬細胞的溶酶體酶活性，并且還能刺激巨噬細胞的活性。

8　外膜蛋白（ outer membrane proteins，OMPs）

外膜蛋白是革蘭氏陰性菌細胞壁特有的成分，其在菌體自身結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和物質(zhì)轉(zhuǎn)運過程中起著重要作用。病原菌OMPs作為一種重要的保護性抗原，可以對不同血清型的菌株感染產(chǎn)生交叉保護[74]。弧菌OMPs是一種寬宿主的外膜蛋白，位于細胞外膜表面，與外界有廣泛的接觸機會[75]。董傳甫等[76]通過對多株Vp的OMPs進行分析發(fā)現(xiàn)一分子質(zhì)量為36 kD的外膜蛋白能夠被Vp抗血清所識別，其所具有的強免疫原性表明該外膜蛋白具備作為疫苗的可能性。李研東等[77]從Vp中提取的全部DNA中獲得編碼OMPs的基因，并在大腸桿菌中成功表達；免疫印跡分析顯示抗血清和重組蛋白產(chǎn)生了一條特異性反應(yīng)帶，表明Vp的OMPs具有較好的免疫原性，為其成為弧菌屬細菌的檢測作用靶點奠定理論基礎(chǔ)。

9　攝鐵系統(tǒng)（ferric uptake system）

鐵是一些致病性細菌生長和繁殖中必不可少的元素，宿主細胞體內(nèi)的鐵主要存在于紅細胞、乳鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白中，游離的鐵離子極少，無法滿足細菌在生長和繁殖中對鐵的需求[78]。病原弧菌獲得鐵的途徑主要有兩種：一是產(chǎn)生外毒素破壞紅細胞，釋放血紅素；二是產(chǎn)生一種低分子質(zhì)量的螯合劑鐵載體，對血紅素中的鐵離子具有高度親和力，形成的載體螯合物可以通過受體蛋白轉(zhuǎn)運到細胞中從而進行鐵的同化[78]。Vp的攝鐵系統(tǒng)由鐵離子抑制性外膜蛋白和Fe3+螯合物組成。Vp可以產(chǎn)生一種能夠螯合鐵離子的載體，稱為弧菌鐵素（vibrioferrin），形成的鐵-鐵載體復(fù)合物可以通過細菌外膜蛋白弧菌鐵素和血紅素受體轉(zhuǎn)運到細胞進行鐵的同化[79]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在不含鐵的培養(yǎng)基中適當增加鐵離子可以增強Vp對小鼠的致死性，在鐵缺乏的培養(yǎng)基中Vp產(chǎn)TDH的能力增強[78]。

10　結(jié) 語

由于Vp發(fā)病率相對較高且毒性也較強，因此其毒力因子及其致病機理受到了國內(nèi)外許多研究人員的關(guān)注，并且進行了廣泛和深入的研究。目前研究人員在各種毒力因子致病性及致病機理方面取得了一些成果，但是距離完全解釋各種因子的致病性和致病機理及其之間的關(guān)系還有一定差距。另外，Vp的致病性是多種因子共同作用的結(jié)果，所以需要對各種毒力因子進行綜合分析，但到目前為止，各毒力因子之間的相互作用與關(guān)系還不是十分清楚，需要進一步實驗與研究方能確定。隨著Vp的全基因組序列測定結(jié)果的完成，必將為Vp毒力因子致病性的研究、Vp導(dǎo)致機體損傷的機制等提供新的思路和科學(xué)依據(jù)，對提高Vp的檢測水平、開發(fā)免疫保護效果的疫苗、療效更好的藥物或細菌特異性的抑制劑與受體阻斷劑的、探索新的防治方法等提供很大的幫助。

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Recent Progress in Research on Vibrio parahaemolyticus Virulence Factors and Pathogenic Mechanism

ZHANG Defu1, FU Xulei1, ZHANG Ming2, YANG Wenhui3, YANG Huiying3, TANG Yiwei1, GAO Xue1, XU Yongxia1, LI Jianrong1,*
(1. Food Safety Key Laboratory of Liaoning Province, College of Food Science and Engineering, Bohai University, Jinzhou 121013, China; 2. College of New Energy, Bohai University, Jinzhou 121013, China; 3. State Key Laboratory of Pathogen and Biosecurity, Institute of Microbiology and Epidemiology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)

Abstract:Vibrio parahaemolyticus is one of the key foodborne pathogens and its virulence factors include adherence factors, invasiveness factors, hemolysins, urease, lipopolysaccharide, outer membrane proteins, type Ⅲ secretion system and ferric uptake system. In this article, V. parahaemolyticus virulence factors and its pathogenic mechanism are summarized, which will hopefully provide references for further research of the molecular pathogenesis, and rapid and accurate detection of V. parahaemolyticus.

Key words:Vibrio parahaemolyticus; virulence factors; pathogenesis; hemolysin; type Ⅲ secretion system

doi:10.7506/spkx1002-6630-201507040

中圖分類號：TS201.6

文獻標志碼：A

文章編號：1002-6630（2015）07-0216-07

*通信作者：勵建榮（1964—），男，教授，博士，研究方向為水產(chǎn)品和果蔬貯藏加工，食品安全。E-mail：lijr6491@163.com

作者簡介：張德福（1983—），男，講師，博士，研究方向為食源性病原微生物的檢測、控制及致病機理。E-mail：zhangdf@bhu.edu.cn

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（31471639）；“十二五”國家科技支撐計劃項目（2012BAD29B06）；遼寧省食品安全重點實驗室開放課題（LNSAKF2013018；LNSAKF2011040）；渤海大學(xué)博士科研啟動項目（BSQD022）

收稿日期：2014-05-02