汪彩珠，張波

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003）

生命倫理學(xué)的基本原則—患者知情同意原則—是輔助生殖技術(shù)的首要原則，在其應(yīng)用中發(fā)揮著舉足輕重的作用?；颊叩闹橥鈾?quán)包含知情權(quán)和同意權(quán)兩部分，密不可分。張奧會［1］對廣州市某輔助生殖機構(gòu)就診患者的一項調(diào)查表明：接受輔助生殖技術(shù)治療的患者普遍具有較強的知情同意意愿，33.7%的被調(diào)查者意識到知情同意是患者的一項權(quán)利，但有約20%簽字同意的患者并不理解知情同意書的內(nèi)容。從法律的角度分析，患者簽署知情同意書是患者行使知情同意權(quán)、醫(yī)生履行告知義務(wù)的書面證明，實質(zhì)上是一種授權(quán)行為。但是，倘若知情同意書本身內(nèi)容不詳實、信息不全面、描述不清晰，雖然患者簽署了“我們完全知情并自愿簽字同意”，但是這種知情同意書根本不能反映法律所賦予患者的知情同意權(quán)的真正內(nèi)涵，也無法保護醫(yī)務(wù)工作者的合法利益。因此，知情同意書的完善和規(guī)范在輔助生殖技術(shù)應(yīng)用中至關(guān)重要。本文就目前國內(nèi)外知情同意內(nèi)容的研究現(xiàn)狀進行概述。

一、輔助生殖技術(shù)知情同意內(nèi)容

（一）關(guān)于體外受精-胚胎移植知情同意內(nèi)容

1.國內(nèi)現(xiàn)狀：對于知情同意內(nèi)容，國內(nèi)基本上是依據(jù)2003年衛(wèi)生部頒布的《輔助生殖技術(shù)倫理原則》提出的必須告知的內(nèi)容執(zhí)行。各中心參照衛(wèi)生部印發(fā)的輔助生殖技術(shù)知情同意書參考樣式制定了相應(yīng)的知情同意書。袁蕙蕓等［2］通過對國內(nèi)30多份知情同意書進行分析匯總，認為知情同意原則實施的基本要素包括以下幾個方面：技術(shù)介紹、可供選擇的替代治療方式、潛在危險及危害描述、潛在利益描述、當(dāng)事人的權(quán)利和義務(wù)、費用、告知后代隨訪的必要性等。中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊》［3］提出特殊情況還需告知：（1）有無其他可選擇、可替代的治療方案；（2）其他可選治療方案（包括不治療）的預(yù)期效果。并進一步提出當(dāng)手術(shù)或者治療中發(fā)生特殊情況，如：（1）患者對促排藥物反應(yīng)不良；（2）卵母細胞未受精、未卵裂；（3）胚胎碎片多，發(fā)育緩慢，不符合可用胚胎標準；（4）促排卵過程中出現(xiàn)影響胚胎著床的情況；（5）新藥物的臨床應(yīng)用等，都需要再次告知。但告知是口頭還是書面形式并未統(tǒng)一定論。衛(wèi)生部《輔助生殖技術(shù)倫理原則》要求告知該機構(gòu)穩(wěn)定的成功率，目前各中心均采用臨床妊娠率作為告知內(nèi)容；楊一華等［4］則建議告知妊娠率和活產(chǎn)率。

相比于國內(nèi)，國外更加注重操作過程和相關(guān)風(fēng)險的闡述。紐約州生命與法律特別工作組（New York State Task Force on Life and the Law）對紐約州不育診所的體外受精知情同意進行分析后，推薦告知以下內(nèi)容：基于患者的年齡和體格檢查條件，依據(jù)對于特定治療方案的經(jīng)驗，告知患者妊娠的可能性以及這個治療方案目前發(fā)表的最新的成功率和使用任何藥物的相關(guān)風(fēng)險［7］。以色列則提出：在進行完全不孕評估后，要告知他們沒有接受治療的預(yù)后妊娠率，另外按倫理管理規(guī)定的領(lǐng)養(yǎng)也應(yīng)該作為一種選擇方法進行告知［8］。

（二）關(guān)于配子／胚胎的知情同意內(nèi)容

配子／胚胎所涉及的倫理問題比較復(fù)雜。國內(nèi)目前暫無相關(guān)法律法規(guī)對其所屬權(quán)進行明確規(guī)定，對于配子／胚胎冷凍儲存的知情同意研究也甚少。黃國寧等［9］強調(diào)配子和胚胎凍存知情同意書內(nèi)容主要包括：（1）告知凍存配子和胚胎的數(shù)目；（2）費用及保存時間；（3）配子和胚胎冷凍復(fù)蘇過程中可能遭受的損壞；（4）配子和胚胎去向的選擇；（5）助孕夫婦的權(quán)利和義務(wù)。目前各中心大致都在胚胎冷凍保存前和患者簽署知情同意書，告訴患者冷凍胚胎的風(fēng)險和儲存的時長，其中包括必須及時繳納胚胎冷凍費用及未繳納費用的后果，但對于一些特殊情況下配子／胚胎的處置則是一片空白，比如助孕夫婦雙方或一方死亡。也正因此才上演了南京某醫(yī)院冷凍胚胎監(jiān)管權(quán)和處置權(quán)爭奪案。

而國外對配子／胚胎冷凍、處置的知情同意則更加詳盡。歐洲人類生殖和胚胎學(xué)協(xié)會（ESHER）提出：在冷凍胚胎前必須強制簽署關(guān)于剩余胚胎命運的知情同意書，要能清楚回答兩個問題：第一、誰有權(quán)利決定冷凍胚胎后續(xù)的命運；第二、冷凍胚胎的處理［10］。ESHER認為胚胎的處置決定權(quán)唯一歸于患者夫婦。如果配子來自于捐贈，則從胚胎產(chǎn)生那刻起，供者放棄所有的權(quán)利和責(zé)任；如果胚胎來自于捐贈，則從移植那刻起，捐贈者的所有權(quán)利和義務(wù)全部終止［10］。ASRM 推薦胚胎冷凍保存的知情同意包括：（1）描述冷凍保存過程、冷凍保存的意義和胚胎移植；（2）潛在風(fēng)險的闡述：操作失敗或災(zāi)難性事件導(dǎo)致胚胎丟失風(fēng)險；先天畸形的理論風(fēng)險；長期儲存的理論風(fēng)險；周期監(jiān)測和胚胎復(fù)蘇失敗風(fēng)險；實驗室和臨床對于胚胎的處理風(fēng)險；心理影響；（3）冷凍胚胎的儲存時間限制及凍存胚胎在以下情況發(fā)生時的處置方法：①夫婦雙方或一方死亡；②離婚或解除夫妻關(guān)系；③未支付胚胎存儲費用；④與配子提供者失去聯(lián)系［5-6］。

對于胚胎的存儲年限ESHER和HFEA 均進行了限制。ESHER倫理可接受的兩種選擇：標準冷凍時間5年，可依據(jù)病人需求再續(xù)存1次（總共10年）；標準冷凍時間3年，可以依據(jù)病人需求再續(xù)存2次（總共9年）。若有醫(yī)學(xué)原因需要存儲這些胚胎（需要醫(yī)學(xué)證明），最大存儲年限可以超出上述規(guī)定，但最多也只能儲存到醫(yī)學(xué)上建議的妊娠年齡［10］。HFEA 則規(guī)定：在簽署延長儲存期限后，配子／胚胎儲存期限一般最長為10年；如果要延長儲存期限超過10年，則不僅要簽署延長儲存期限知情同意書且配子、胚胎必須符合延長儲存期限的醫(yī)學(xué)指征，但最長的儲存期限是55年［11］。此外HFEA 還明確規(guī)定：如果配子／胚胎儲存期限已到，患者尚未簽署延長儲存期知情同意書或者配子、胚胎并不符合延長超過10年存儲期的醫(yī)學(xué)指征，診所即使在沒有第一時間告知患者的情況下，也可以強制性地毀滅配子或胚胎［11］。

（三）關(guān)于胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)（PGD）的知情同意

由于PGD 技術(shù)專業(yè)性強，本身有一定的局限性和不確定性，包括誤診率、不確定的診斷、目前未知的可能的長期負面影響，以及經(jīng)PGD 技術(shù)后患者可能存在無正常胚胎可移植的風(fēng)險。因此要確?；颊邔τ赑GD 技術(shù)擁有足夠的信息，尤其是關(guān)于檢測的特異性、敏感性、精確性、風(fēng)險、益處和局限性。涂玲等［12］認為對于PGD 患者要如實告知以下問題：（1）患者患有何種遺傳病，該病已知的遺傳方式、臨床發(fā)病率及對后代的影響和危害程度；（2）行PGD 治療的程序及檢查費用；（3）不能排除生育其他遺傳病患兒或畸形兒的可能性；（4）檢測不可能達到100%的準確；（5）可能造成誤診以及誤診的幾率；（6）可能發(fā)生流產(chǎn)；（7）妊娠后進行后續(xù)檢查的必要性和要求。ESHER PGD 指南則推薦對PGD 技術(shù)的每一個步驟分別進行知情告知，包括IVF 胚胎的獲得、胚胎活 檢 和 活 檢 細 胞 的 檢 測［13］。McGowan 等［14］的 一篇調(diào)查表明：100%的中心都對PGD 檢測風(fēng)險和局限性進行了告知，87%的中心討論了家族史，告知內(nèi)容基本相似。如果只有攜帶者胚胎可用，ESHER認為在移植這些胚胎前，應(yīng)該與患者夫婦進行充分告知，尤其是在X 性連鎖疾病，最終由患者夫婦決定是否移植攜帶者胚胎［13］。

（四）關(guān)于配子／胚胎用于研究的知情同意

關(guān)于配子和胚胎用于研究的知情同意，ASRM發(fā)布了最新共識［15］：（1）在研究前必須經(jīng)過機構(gòu)審查委員會（institutional review board，IBR）批準和知情告知；（2）應(yīng)告知捐贈配子或胚胎用于特定研究的研究類別，以及用于研究的處置方式，知情同意過程必須寫明特異的目標、目的和研究過程；（3）必須告知捐贈者使用捐贈的配子或胚胎進行的研究可能具有商業(yè)價值，但捐贈行為并不授予擁有這個商業(yè)價值的權(quán)利；（4）對于男性捐贈者必須和女性捐贈者一樣，要描述相似的醫(yī)學(xué)篩查和咨詢標準；（5）應(yīng)告知捐贈者，如果在研究中涉及基因組篩查，那么關(guān)于他們的遺傳信息可能被發(fā)表。而國內(nèi)尚未有相關(guān)共識或研究發(fā)表。

二、國內(nèi)輔助生殖技術(shù)知情同意書存在的問題

1.各生殖中心使用的知情同意書采用的都是格式合同。所謂的格式合同，即指當(dāng)事人一方預(yù)先擬定合同條款，對方只能表示全部同意或者不同意的合同。格式合同不利于保護患者的選擇權(quán)。

HPV感染與肺癌預(yù)后相關(guān)性的機制暫不明確。既往研究提示，HPV陽性肺癌組織中HPV E6、E7癌蛋白的過度表達會下調(diào)p53蛋白，導(dǎo)致HPV陽性肺癌患者預(yù)后更好[23]。也有研究提出，HPV感染相關(guān)惡性腫瘤的主要特征為p53退化和p16上調(diào)，導(dǎo)致野生型TP53[24]和p16[25]基因攜帶幾率增大，無病生存率提高。同時，遺傳學(xué)研究提示，相比未感染HPV的腫瘤細胞，HPV感染腫瘤細胞的染色體畸變率和染色體增倍體出現(xiàn)幾率明顯降低，對放療和化療的敏感性明顯升高，預(yù)后更好[26]。未來仍需進一步深入的基礎(chǔ)研究來闡述HPV感染與肺癌預(yù)后相關(guān)性的可能機制。

2.知情同意書滿紙的專業(yè)術(shù)語，并未附有任何解釋說明性詞句。輔助生殖技術(shù)屬于高、精、尖技術(shù)，如果沒有一些專業(yè)術(shù)語的解釋，患者是無法理解的，更別提充分知情，尤其對于PGD技術(shù)而言更是如此。

3.知情同意書的內(nèi)容千人一篇，未有針對不同不育原因或不同診療方案的知情同意。尤其在一些生殖機構(gòu)，在知情同意書上書寫妊娠率和告知風(fēng)險時不分年齡、病因、治療方案等，這樣既不利于患者充分了解自己的真實的妊娠幾率，也無法保護醫(yī)務(wù)人員的利益，更無從更好體現(xiàn)有利于患者的原則。

4.目前的知情同意書都是在治療前簽訂，各種風(fēng)險和可能存在問題都是預(yù)測；而在治療過程中卻并未有針對特定風(fēng)險和不良事件簽署的知情同意書，無法實現(xiàn)真正及時的知情告知。

5.缺乏統(tǒng)一規(guī)范的知情同意書。雖然有《倫理原則》指導(dǎo)，但在實際操作中會因各生殖機構(gòu)醫(yī)生技術(shù)水平、倫理意識等原因?qū)е乱娙室娭?。一些機構(gòu)的知情同意書內(nèi)對輔助生殖技術(shù)信息的描述只有寥寥數(shù)語。

三、輔助生殖技術(shù)知情同意改進的意見和建議

基于以上內(nèi)容，對衛(wèi)生部發(fā)布的輔助生殖技術(shù)知情同意書參考樣式，提出以下意見和建議。

（一）關(guān)于體外受精-胚胎移植知情同意書

建議增加以下內(nèi)容：

1.告知未接受治療的預(yù)后妊娠率；

2.針對性告知妊娠率和活產(chǎn)率：依據(jù)患者年齡、不育因素，治療方案等，結(jié)合該中心此類患者去年的妊娠率和活產(chǎn)率，參考發(fā)表的最新數(shù)據(jù)，進行相應(yīng)告知；

3.告知患者使用各類藥物的性質(zhì)、風(fēng)險和費用；

4.告知所涉及的每一個治療過程的風(fēng)險，包括臨床的各項操作和實驗室對配子／胚胎的操作；

5.告知影響妊娠率的因素分析和妊娠并發(fā)癥；

6.對胚胎培養(yǎng)和移植過程中可能出現(xiàn)的情況建議進一步修改：（1）如原書中描述：丈夫精液采集失敗，同意／不同意改用供精體外受精。建議增加選擇項：凍存卵母細胞；（2）原書中描述：如果培養(yǎng)過程中胚胎質(zhì)量差，我們同意／不同意放棄移植。個人認為首先胚胎質(zhì)量差定義不明，其次在獲卵數(shù)都未知的情況下，要如此早做出選擇，不合理。（3）原書中描述：由于體外受精-胚胎移植每次可移植2～3個胚胎，故常發(fā)生多胎妊娠。個人認為描述不夠精確，給患者的感覺似乎只有移植2或3個胚胎的選擇，而忽視了移植1個胚胎，應(yīng)該告知患者有參與決定胚胎移植個數(shù)的權(quán)利，且移植1個胚胎也存在多胎妊娠的風(fēng)險。

（二）關(guān)于卵胞漿內(nèi)單精子注射知情同意書

建議對顯微操作的風(fēng)險進行更詳細的告知。

（三）關(guān)于胚胎冷凍、解凍知情同意書

建議增加以下內(nèi)容：在冷凍胚胎前必須強制簽署關(guān)于剩余胚胎命運的書面知情同意書。在目前法律空白的情況下，知情同意書要能回答清楚在特殊事件發(fā)生時凍存胚胎的處置方式。

1.所采用冷凍保存方法和冷凍過程的描述；

2.詳細描述胚胎凍融周期的風(fēng)險：操作失敗的風(fēng)險；先天畸形的理論風(fēng)險；長期儲存的理論風(fēng)險；周期監(jiān)測不適宜移植的風(fēng)險；冷凍保存的胚胎可能存在丟失的風(fēng)險等；

3.移植風(fēng)險和多胎妊娠風(fēng)險的告知；

4.胚胎冷凍儲存的最長期限，每年的冷凍儲存費用，以及發(fā)生以下情況時胚胎的處置方式：（1）夫婦雙方或一方死亡或喪失行為意識能力；（2）離婚；（3）未支付胚胎存儲費用；（4）與夫婦雙方失去聯(lián)系；

5.告知患者夫婦保持和中心的聯(lián)系，在胚胎被用于移植、研究或毀滅前均有權(quán)利改變知情同意書中原定的胚胎處置方式。因為Lyerly等［16］進行的一項大樣本調(diào)查表明：40%的患者在進行IVF-ET孩子出生后，不能記得當(dāng)時簽訂的關(guān)于剩余胚胎的處置決定。由于在不同階段患者所處環(huán)境不一樣，而這些會影響他們的決定，所以要保證患者擁有更改胚胎處置方式的權(quán)利。

（四）其他

建議增加治療過程涉及的需進行告知的以及一些特殊病例需進行特殊告知的模板；建議所有知情同意均設(shè)有英文版。

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