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        FOXP3及ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子在非重型再生障礙性貧血的意義及與腎虛證的相關(guān)性

        2015-04-06 09:08:46胡明輝胡令彥周永明陳海琳
        福建中醫(yī)藥 2015年3期
        關(guān)鍵詞:腎陰虛障礙性腎虛

        胡明輝,胡令彥,周永明,陳海琳

        (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海200437)

        ·學(xué)術(shù)探討·

        FOXP3及ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子在非重型再生障礙性貧血的意義及與腎虛證的相關(guān)性

        胡明輝,胡令彥,周永明,陳海琳

        (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海200437)

        目的 研究FOXP3、ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子在非重型再生障礙性貧血(NSAA)中的意義及與腎虛分型的相關(guān)性。 方法 收集CAA患者102例,用RT-PCR方法檢測FOXP3及ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子水平,與正常對照組比較。 結(jié)果 與正常對照組比較,F(xiàn)OXP3mRNA、ROR-γtmRNA表達水平高于正常對照組; ROR-γt mRNA在腎虛組間比較有差異,腎陰虛組>腎陽虛組>腎陰陽兩虛組(P<0.05);ROR-γt mRNA與腎虛分型有相關(guān)性,P<0.01。 結(jié)論 FOXP3、ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子與NSAA發(fā)病有一定相關(guān)性,主要異常發(fā)生在ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子之間的調(diào)控,中醫(yī)腎虛分型與轉(zhuǎn)錄因子有相關(guān)性。

        非重型再生障礙性貧血; FOXP3轉(zhuǎn)錄因子; ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子; 腎虛證

        再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)是由各種原因引起的骨髓造血功能的衰竭,其特征為全血細胞減少。T細胞介導(dǎo)的細胞免疫是AA重要發(fā)病機制,AA患者活化狀態(tài)T細胞的增加是其免疫病理機制的生物學(xué)基礎(chǔ)[1]。近年新發(fā)現(xiàn)Th17/CD4+CD25+Treg失衡在再障免疫發(fā)病過程中的地位日益顯著[2],而其失衡的表現(xiàn)并不能單以Th17及Treg細胞水平來表達,其對免疫紊亂的作用較大程度取決于其轉(zhuǎn)錄因子水平的變化。我們就Th17及Treg細胞的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3及ROR-γ在NSAA中的影響作一研究,并分析其與中醫(yī)腎虛分型的相關(guān)性。

        1 臨床資料

        1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]① 血常規(guī)檢查:全血細胞減少,校正后的網(wǎng)織紅細胞比例

        1.1.2 AA分型 重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)(Camitta標(biāo)準(zhǔn)):① 骨髓細胞增生程度<正常的25%;如≥正常的25%但<50%,則殘存的造血細胞應(yīng)<30%。② 血常規(guī):需具備下列3項中的2項:ANC<0.5×109/L;校正的網(wǎng)織紅細胞<1%或絕對值<20×109/L;BPC<20×109/L。③ 若ANC<0.2×109/L為極重型AA。非重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)(NSAA):未達到重型標(biāo)準(zhǔn)的AA。

        1.1.3 中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn) 按照1989年6月在大連召開的中國中西醫(yī)結(jié)合研究會血液病專業(yè)委員會第三屆第二次學(xué)術(shù)座談會制訂的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。① 腎陰虛證:主癥:心悸,頭暈,周身乏力,面色口唇指甲蒼白,盜汗,出血,次癥:低熱,手足心熱,口渴思飲,大便干結(jié),舌質(zhì)淡或舌尖紅,苔薄,脈細數(shù)。② 腎陽虛證:主癥:心悸,頭暈,周身乏力,面色口唇指甲蒼白,形寒肢冷,腰膝酸軟。次癥:性功能減退,大便溏,多無出血或出血輕微,舌質(zhì)淡,脈沉細或虛大。③ 腎陰陽兩虛證:除有血虛證侯外,兼有以上腎陰虛及腎陽虛證候。

        1.2 一般資料 選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2011年3月-2013年3月的門診和住院NSAA者102例,辨證分為腎陰虛型、腎陽虛型、腎陰陽兩虛3組,見表1。

        2 方法

        2.1 實驗方法 FOXP3、ROR-γ轉(zhuǎn)錄因子采用實時熒光定量PCR法檢測,由上海博彩生物公司提供的引物DEPC、NTP。分離外周血單個核細胞(BMMNC),進行總RNA的提取,對所提取RNA進行鑒定。TRIzol抽提細胞總RNA,按說明書進行反轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA,逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)產(chǎn)物保存于-20°冰箱備用。PCR引物由上海生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司設(shè)計合成。PCR擴增后產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠上110V電壓條件下電泳45min,溴化乙錠染色,數(shù)碼凝膠圖像分析系統(tǒng)作條帶密度掃描,結(jié)果以bcl-6與內(nèi)參照的灰度比值表示。

        表1 3組一般情況

        3 結(jié) 果

        實驗結(jié)果 見表2、表3。

        表2 2組FOXP3mRNA、ROR-γtmRNA水平比較

        注:與正常組比較,1)P<0.05。

        表3 3組FOXP3mRNA,ROR-γtmRNA水平比較

        注:與腎陰虛組比較,1)P<0.05。

        3.2 ROR-γt mRNA 與FOXP3 mRNA比值 Th17與Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt mRNA 與FOXP3 mRNA在NSAA患者中均有升高,但二者比值NSAA組ROR-γt mRNA/FOXP3 mRNA較正常組明顯升高。

        3.3 腎虛分型與轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)性 為探索NSAA腎虛分型與轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)性,行Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果提示ROR-γt mRNA與腎虛分型有相關(guān)性,r=-0.286,P<0.01。FOXP3 mRNA轉(zhuǎn)錄因子與腎虛分型無相關(guān)性。

        4 討 論

        4.1 Th17/Treg免疫失衡與NSAA免疫發(fā)病關(guān)系被很多研究所證實。Treg的免疫表型為表達細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3,有研究證實AA患者胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3表達也明顯下調(diào)[4]。但Th17細胞分化與CD4+CD25+Treg細胞誘導(dǎo)存在相互排斥的關(guān)系,孤兒核受體ROR-γt是Th17細胞系特異的轉(zhuǎn)錄因子,當(dāng)較高濃度的IL-6存在時,可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ROR-γt表達,使初始CD4+T細胞分化為Th17

        細胞[5]。本課題組[6]已證實Thl7與Treg細胞比例和正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,Treg細胞低于對照組,Thl7細胞高于對照組,Thl7/Treg水平明顯高于正常人。Fujisawa 等[7]研究結(jié)果表明造血干細胞RORγt表達上調(diào),可以誘導(dǎo)Th17細胞分化,但能同時增加Treg細胞數(shù)量。結(jié)果的矛盾促使我們從轉(zhuǎn)錄因子層面去進一步探討其作用機制。本試驗結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)錄因子FOXP3mRNA、ROR-γtmRNA表達水平顯著高于正常對照組,NSAA組ROR-γt mRNA/FOXP3 mRNA較正常組明顯升高,使得最終導(dǎo)致Th17/Treg的升高,從而發(fā)生Th17/Treg免疫紊亂的狀態(tài)。

        4.2 在與中醫(yī)腎虛相關(guān)性的研究結(jié)果顯示ROR-γtmRNA在腎虛組間比較有差異,腎陰虛組>腎陽虛組>腎陰陽兩虛組,這與既往研究中腎陰虛Th17細胞比例升高有關(guān)聯(lián),提示腎陰虛在Th17細胞比例升高方面的特征存在。Th17/Treg相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子在不同腎虛分型中的差異主要存在ROR-γtmRNA中。中醫(yī)理論認(rèn)為“邪之所湊,其氣必虛”,雖然再障以腎虛為本,但發(fā)病之初或發(fā)病過程中,風(fēng)邪、濕熱等邪毒是作為疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化環(huán)節(jié)中的重要因素,我們認(rèn)為Th17及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、細胞因子的紊亂或過度表達而發(fā)生的免疫亢進與NSAA患者發(fā)病過程中在正虛基礎(chǔ)上發(fā)生邪毒侵犯,導(dǎo)致疾病發(fā)生有高度相關(guān)性。

        [1]YOUNG NS,BACIGALUPO A,MARSH JC. Aplastic anemia:pathophysiology and treatment[J]. Biol Blood Marrow Transplant,2010,16:119-125.

        [2]王寧玲,王敏,王會平,等.再生障礙性貧血患兒外周血Treg/Th17細胞失衡的研究[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2014,19(4):202-205.

        [3]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細胞疾病學(xué)組. 再生障礙性貧血診斷治療專家共識[J].中華血液學(xué)雜志,2010,31(11):790-792.

        [4]SHEVACH E M. CD4CD25suppressUrT cells:More questions than aIl-swels[J]. Nat Rev hnmunol,2002,2(6):389-400.

        [5]YANG XO,PAPPU BP,NURIEVA R,et al.T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear trceptors ROR alpha and ROR gamma[J]. Immunity,2008,28(1):29-39.

        [6]胡令彥,周永明,陳英坤,等. 非重型再生障礙性貧血患者Thl7/Treg比例及相關(guān)細胞因子白細胞介素-6、-17和轉(zhuǎn)化生長因子β1水平的臨床意義[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2013,30(9):636-639.

        [7]FUJISAWA Y,NABEKURA T,KAWACHI Y,et al. Enforced ROR-γ expression in haematopoietic stem cells increases regulatory T cell number,which reduces immunoreactivity and attenuates hypersensitivity in vivo[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2011,29(1):86-93.

        2014-10-25

        國家自然科學(xué)基金資助課題(81001510)

        胡明輝(1975-),女,醫(yī)學(xué)博士,副主任醫(yī)師,主要從事中醫(yī)藥治療血液病的研究。

        R556

        A

        1000-338X(2015)03-0001-02

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