范宗靜 吳 旸 謝連娣 崔 杰

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京，100078)

線粒體被稱為“細(xì)胞動力工廠”，是細(xì)胞內(nèi)合成三磷酸腺苷和氧化磷酸化(ATP)的場所，它為細(xì)胞的生長及活動提供能量，廣泛存在于胞質(zhì)中。線粒體生理條件下，可產(chǎn)生大量三磷酸腺苷(Adenosine Trphosphate，ATP)，為細(xì)胞供應(yīng)能量［1］，此外，線粒體還參與了細(xì)胞信息傳遞、細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡等過程，并擁有細(xì)胞周期及調(diào)控細(xì)胞生長的作用［2］，但當(dāng)細(xì)胞損傷時，線粒體偏離生理平衡點(diǎn)，產(chǎn)生大量超氧化物陰離子和活性氧，導(dǎo)致線粒體鈣超載和氧化應(yīng)激增加，線粒體膜、酶、電子傳遞鏈發(fā)生氧化損傷，產(chǎn)生ATP減少，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死。自從1960年Jennings首次提出心肌缺血再灌注損傷的概念，證實(shí)了再灌注會引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，這個名字開始引起了人們的關(guān)注。當(dāng)缺血心肌恢復(fù)了血流的再灌注后，病情沒有好轉(zhuǎn)，反而出現(xiàn)了惡化，引起功能、代謝、超微結(jié)構(gòu)、及電生理方面發(fā)生進(jìn)一步的損傷［3］，臨床上，經(jīng) PCI、冠脈搭橋、或者溶栓后，閉塞的冠狀動脈再通，梗死區(qū)的心肌組織經(jīng)血流重建后一段時間內(nèi)，有的病例發(fā)生心律失常、心力衰竭、血壓下降、甚至猝死等現(xiàn)象。人們開始尋找其發(fā)病的機(jī)制，逐漸發(fā)現(xiàn)，心肌缺血-再灌注損傷時線粒體功能障礙是再灌注損傷的重要機(jī)制，保護(hù)線粒體功能將有助于減緩心肌損傷的嚴(yán)重程度或進(jìn)展［4-5］。最近，線粒體生物學(xué)研究的進(jìn)展啟發(fā)人們研制作用于線粒體的選擇性靶向中藥及其提取物，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷。本文將從線粒體在心肌缺血再灌注中的作用機(jī)制及中藥在這些方面的研究進(jìn)展展開討論。

1 心肌缺血再灌注與線粒體改變

1.1 再灌注導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放線粒體膜通透性轉(zhuǎn)移孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore，MPTP)是位于線粒體內(nèi)的非選擇性、高導(dǎo)電性復(fù)核孔道，主要由線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道(Voltage Dependent Anion Channe，VDAC)、基質(zhì)、內(nèi)膜的腺苷酸轉(zhuǎn)移酶和親環(huán)蛋白D等組成。大量研究證明，心肌I/R可誘導(dǎo)mPTP開放［6-7］，并且該現(xiàn)更多發(fā)生于再灌注初期，因為該階段線粒體ROS的爆發(fā)生成、Ca2+迅速聚集以及pH值的逐漸升高均為mPTP的放提供了最佳環(huán)境［8］。MPTP持續(xù)快速的開放，呈高通透狀態(tài)，可使細(xì)胞內(nèi)ATP大量減少，導(dǎo)致細(xì)胞來不及執(zhí)行相關(guān)信號的傳遞便出現(xiàn)壞死，而MPTP短暫的開放，線粒體則能產(chǎn)生足夠能量來傳遞死亡程序，細(xì)胞不會立即壞死，線粒體釋放出AIF、cyt C等物質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。MPTP除參與損傷外，它對線粒體生理功能的維持也有一定意義。在生理狀況下，MPTP周期性開放，使外室里的正離子或質(zhì)子進(jìn)入內(nèi)室，從而防止外室正離子過度蓄積，其短暫開放有利于線粒體排出各種代謝產(chǎn)物、內(nèi)部產(chǎn)生的自由基及多余Ca2+，維持正常生理功能。有研究表明［9-11］，阻礙MPTP開放，從而減少Ca2+內(nèi)流，降低線粒體內(nèi)鈣超載，并能減少ROS的生成。最近研究證實(shí)，嗎啡［12-13］和白藜蘆醇［14-15］也通過抑制mPTP的開放而保護(hù)再灌注心肌。

1.2 再灌注細(xì)胞凋亡過程中線粒體的改變 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在特定條件下的一種程序性死亡模式，既在機(jī)體正常發(fā)育、保持自身穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，又在病理情況下引發(fā)細(xì)胞過度死亡，使組織器官喪失功能，因此，抗細(xì)胞凋亡已成為目前藥物機(jī)制研究的熱點(diǎn)［16］。線粒體作為細(xì)胞凋亡過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是抗凋亡藥物研究的重要靶標(biāo)，線粒體內(nèi)含有大量凋亡因子，在凋亡信號的刺激下，線粒體的通透性增大，線粒體的膜電位將丟失，各種凋亡因子從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡的各種形態(tài)特征。其中最重要的凋亡因子是細(xì)胞色素C，它除了參與線粒體氧化磷酸化外，而且是Caspases的激活所必須的成分。除了細(xì)胞色素C，線粒體還釋放其他凋亡因子，包括凋亡誘導(dǎo)因子(Apoptosis-inducingfactor，AIF)、核酸內(nèi)切酶 G、Smac/DIABLO、絲氨酸蛋白酶(HtrA2/Omi)。其中Smac/DIABLO和HtrA2/Omi可以使抗凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosisprotein，IAPs)失活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.3 線粒體與氧自由基 氧化應(yīng)激損傷在心肌缺血再灌注時起關(guān)鍵作用。生物氧化過程中，會使氧發(fā)生不完全還原，形成氧自由基。自由基可以使細(xì)胞膜磷脂分子中高度不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質(zhì)，引起生物膜損傷。需氧細(xì)胞通過酶的作用保護(hù)機(jī)體免受氧自由基的侵害，其中超氧化物歧化酶(SOD)是人體內(nèi)防御內(nèi)、外環(huán)境中超氧離子對人體侵害的重要的酶。胞液中含有以Cu2+、Zn2+為輔基的SOD，線粒體中則存在含Mn2+的SOD，二者均能催化超氧離子的氧化與還原，而生成H2O2與分子氧，抑制氧自由基對細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)，減少細(xì)胞內(nèi)酶的漏出［17］。

2 心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)學(xué)沒有心肌缺血再灌注損傷的病名，目前用中醫(yī)理論對其發(fā)生機(jī)制的探討不多，但本病病變部位在心，以胸悶、胸痛、疲乏無力、氣短等為主要表現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制為“本虛標(biāo)實(shí)”。本虛者，多因先天稟賦不足，年邁體衰、勞逸失調(diào)、情志所傷等所引起的心之陰陽氣血不足;標(biāo)實(shí)者，乃由嗜食肥甘厚味、情志刺激、寒邪外襲引起血瘀、氣滯、寒凝、痰濁阻塞心脈而致。但其具體的發(fā)病過程各醫(yī)家尚有不同的認(rèn)識。

2.1 氣虛血瘀 陳相［18］等認(rèn)為心氣虛為I/R的病機(jī)關(guān)鍵，氣虛血瘀為其基本病理變化之一。認(rèn)為在I/R的發(fā)展過程中，存在著不同程度的心氣虧虛，多表現(xiàn)為心輸出量及心肌收縮力下降、心律失常等。另有學(xué)者［19］采用具有活血化瘀作用的中藥湯劑血府逐瘀湯，治療I/R大鼠，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯組能降低血清IL-6水平，促進(jìn)IL-10的表達(dá)，減輕心肌超微結(jié)構(gòu)的損傷。楊彥平等［20］觀察加味失笑散對I/R模型家兔心肌組織中MDA、SOD等指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示加味失笑散可增強(qiáng)缺血再灌注損傷心肌的舒張及收縮功能，有效保護(hù)心肌。加味失笑散具有活血化瘀之效，本實(shí)驗反映了學(xué)者從血瘀方面對本病進(jìn)行論治。

2.2 氣虛痰濁 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為津血同源，津聚而成痰，痰濁、瘀血皆為病理產(chǎn)物，可由氣虛所引起，因氣虛而致痰濁留聚，阻于體內(nèi)，痰瘀雖為病理產(chǎn)物，但痰瘀留而不去可影響經(jīng)脈的流通，擾亂臟腑功能，也是一種不可忽視的繼發(fā)致病因素。葉宗果等［21］采用補(bǔ)氣法及化痰法兩種方法對I/R模型大鼠進(jìn)行研究，結(jié)果表明中醫(yī)補(bǔ)氣、化痰法均能降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，有效清除氧自由基，對心肌缺血再灌注損傷有良好的保護(hù)作用，只是兩種治療原則發(fā)揮的途徑不同。

2.3 陽虛痰瘀 急性心肌缺血時心體驟損，心陽暴衰，心血瘀阻，水液代謝失調(diào)，以致產(chǎn)生痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物。一些學(xué)者［22］總結(jié)提出“陽虛痰瘀”觀點(diǎn)，認(rèn)為“陽虛痰瘀”是心肌缺血再灌注無復(fù)流的主要病機(jī)，立意溫心陽、益心氣、活血化痰，為中醫(yī)藥臨床防治心肌缺血再灌注無復(fù)流提供新的有效手段。

3 以線粒體為靶點(diǎn)中藥的研究進(jìn)展

心肌缺血再灌注損傷與線粒體關(guān)系密切，國內(nèi)大量研究表明以線粒體為靶點(diǎn)的中藥及復(fù)方具有良好的抗心肌缺血-再灌注損傷作用。

3.1 中藥單藥

3.1.1 川芎 川芎嗪作為是傳統(tǒng)中藥“川芎”的有效成分之一，近年來備受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有擴(kuò)張冠狀動脈、抗血小板聚集、防治心肌缺血、抑制平滑肌細(xì)胞等多種藥理作用。目前，川芎嗪在心腦血管疾病治療領(lǐng)域內(nèi)，應(yīng)用較為廣泛。它在I/R過程中的作用機(jī)制可能有:1)調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)、減輕鈣超載，增強(qiáng)線粒體抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化損傷。2)對I/R時心肌線粒體中琥珀酸脫氫酶(SDH)和細(xì)胞色素氧化酶活力降低有很好的拮抗作用。也有研究川芎嗪可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮、提高機(jī)體內(nèi)NO水平和降低ET水平。

3.1.2 丹參 丹參又名赤參，紫丹參，紅根等。為雙子葉植物唇形科，干燥根及根莖，具有活血散淤、消腫止血、消炎止痛、調(diào)經(jīng)止痛、擴(kuò)張冠狀動脈、改善心肌缺血狀況等功效，近代醫(yī)學(xué)實(shí)驗證明，丹參還具有抗血小板凝聚、降低血液黏度、改善微循環(huán)，護(hù)缺血缺氧心肌細(xì)胞的作用。陳雯等［23］將30只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對照組、模型組(I/R組)及丹參總酚酸組(TSA組)。研究發(fā)現(xiàn):與I/R組相比，TSA能明顯改善缺血/再灌后的心功能，增加冠脈流量，減弱冠脈流出液中CK的活性，可使心肌細(xì)胞損傷程度減輕，增加心肌細(xì)胞PKCε蛋白表達(dá)，并促進(jìn)PKCε由細(xì)胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)位。說明丹參總酚酸對心肌I/R損傷具有明顯保護(hù)作用。

3.1.3 黃芪 傳統(tǒng)中藥黃芪的藥用迄今已有2 000多年的歷史，具有益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌及補(bǔ)中益氣等作用，臨床應(yīng)用于冠心病、心絞痛等缺血性心臟病的治療，療效顯著?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芪及其有效成分提取物如黃芪甲苷［24］、黃芪多糖［25-27］等對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)有其獨(dú)特的作用。景桂霞等［28］經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，心肌缺血-再灌注時，心肌組織腺苷酸含量明顯降低，給予黃芪預(yù)處理后，心肌組織腺苷酸含量降低程度明顯減輕。結(jié)合病理學(xué)檢查結(jié)果，提示缺血-再灌注時心肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能有不同程度的受損，用黃芪預(yù)處理后，可減輕缺血-再灌注時線粒體的損害程度，ATP分解減少。認(rèn)為減輕或防止線粒體損傷對保護(hù)缺血-再灌注心肌損傷有重要意義。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 四逆湯 四逆湯的主要組成藥物為附子、干姜、甘草，為《傷寒雜病論》中的經(jīng)典名方，具有溫中回陽救逆的功效。研究表明，四逆湯可以提高心臟的功能，對心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，趙丹洋等［29］將昆明種小鼠分為對照組、四逆湯治療組、缺血再灌注模型組，發(fā)現(xiàn)四逆湯治療組中小鼠線粒體內(nèi)SOD活性顯著提高，線粒體內(nèi)MDA含量顯著降低，本實(shí)驗還發(fā)現(xiàn)四逆湯可以顯著減輕I/R時線粒體腫脹程度，增強(qiáng)線粒體的MnSODmRNA的轉(zhuǎn)錄，從而減輕了心肌缺血再灌注過程中的線粒體的氧化損傷。

3.2.2 參附湯 參附湯由人參和炮附子組成，方中人參甘溫大補(bǔ)元?dú)?附子大辛大熱，溫壯元陽。由參附湯開發(fā)出的制劑參附注射液是紅參、黑附片的提取物，有效成分含人參皂苷、烏頭生物堿類，有益氣補(bǔ)陽的作用。多種實(shí)驗證實(shí)參附對于心肌缺血再灌注損傷的具有保護(hù)作用［30］，而這種保護(hù)作用是通過MPTP起作用的，田首元等［31］研究證實(shí)參附預(yù)先給藥可以減輕心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與參附減輕線粒體跨膜電位和抑制心肌缺血再灌注誘發(fā)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換有關(guān);辛毅等［32］研究發(fā)現(xiàn)參附液通過正調(diào)抗凋基因Bcl-2的表達(dá)，負(fù)調(diào)促凋亡基因蛋白Bax的表達(dá)，起到抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔MPTP的開放，穩(wěn)定線粒體膜和調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性，抑制心肌缺血再灌注過程中所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的凋亡作用。

另外賀運(yùn)河［33］等研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方(由人參、黃芪、水蛭、川芎、丹參、地龍等組成)通過保護(hù)線粒體超微結(jié)構(gòu)，對心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

4 展望

心肌缺血再灌注損傷的過程使線粒體各種穩(wěn)態(tài)平衡均發(fā)生嚴(yán)重改變，并且這些因素相互影響，形成惡性循環(huán)，從多種途徑參與了心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生，目前，隨著分子生物學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)學(xué)科實(shí)驗技術(shù)的發(fā)展，以線粒體為靶點(diǎn)的中藥研究已取得了很大的進(jìn)展，人們將會對心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制有更深刻的認(rèn)識，找到更安全、有效的治療措施及治療藥物。目前，在這方面的研究中，西醫(yī)方面的實(shí)驗研究已發(fā)展較為成熟，這些研究為臨床治療提供了客觀依據(jù)。然而中醫(yī)藥對心肌缺血再灌注損傷的研究還存在一些問題，比如中藥方面的西醫(yī)作用機(jī)制與中醫(yī)的理論相脫節(jié)，還有多數(shù)中藥的研究結(jié)論是由動物模型實(shí)驗研究基礎(chǔ)上得出，而直接對人類的臨床研究較少。但相信在廣大醫(yī)藥工作者的不斷努力下，將會在祖國中醫(yī)藥寶庫中發(fā)現(xiàn)對心肌缺血再灌注損傷有更好保護(hù)作用的藥物。

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