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        腫瘤免疫治療研究進(jìn)展

        2015-04-03 11:15:34韓策尤向輝聶娜綜述宋揚(yáng)審校
        陜西醫(yī)學(xué)雜志 2015年4期
        關(guān)鍵詞:免疫治療單抗特異性

        韓策尤向輝聶娜綜述宋揚(yáng)審校

        第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科(西安710038)

        ·綜 述·

        腫瘤免疫治療研究進(jìn)展

        韓 策△尤向輝聶 娜 綜述 宋 揚(yáng)▲審校

        第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科(西安710038)

        腫瘤免疫治療是在腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ)之上發(fā)展起來(lái)的一種新的治療方法,其特征是利用生物學(xué)手段,通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫防御機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。其中,腫瘤免疫相關(guān)單克隆抗體和腫瘤疫苗的成功應(yīng)用標(biāo)志著腫瘤治療新時(shí)代的開啟。隨著免疫治療新靶點(diǎn)和免疫激活新途徑的發(fā)現(xiàn),腫瘤免疫治療取得了重大進(jìn)展。文中對(duì)腫瘤免疫治療的方法及臨床應(yīng)用情況做一綜述。

        腫瘤治療是一個(gè)不斷演變發(fā)展的領(lǐng)域,現(xiàn)今主流的免疫治療方法相較其它傳統(tǒng)治療方法優(yōu)勢(shì)顯著。多項(xiàng)研究業(yè)已證實(shí),腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與機(jī)體的免疫功能狀態(tài)密切相關(guān)[1]。近年來(lái),隨著對(duì)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機(jī)制及免疫治療新靶點(diǎn)的深入了解和認(rèn)識(shí),細(xì)胞免疫治療已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段,并顯示出良好的應(yīng)用前景。本文就現(xiàn)今主流的免疫治療方法綜述如下。

        1 腫瘤免疫治療方法 腫瘤免疫治療主要分為主動(dòng)和被動(dòng)兩種方式。主動(dòng)免疫治療是利用患者自身腫瘤抗原激活針對(duì)腫瘤的直接免疫效應(yīng),被動(dòng)免疫治療主要激活非特異性免疫,包括生物活性因子、單克隆抗體等。

        1.1 腫瘤疫苗 是以自體或異體腫瘤細(xì)胞、病毒、細(xì)菌等經(jīng)過(guò)特殊處理(如放射、加熱、凍融或抗癌藥物處理、體外培養(yǎng)增殖)后使其失去毒性,同時(shí)又保持其免疫原性,刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞或抗體殺滅腫瘤細(xì)胞。近年來(lái),細(xì)胞疫苗(腫瘤全細(xì)胞或細(xì)胞裂解物、樹突狀細(xì)胞疫苗等)、分子疫苗(腫瘤抗原多肽、DNA 疫苗等)、載體疫苗(編碼腫瘤抗原的重組病毒載體等)、單抗疫苗、抗獨(dú)特性抗體疫苗、基因修飾疫苗、納米疫苗等已得到廣泛的研究和應(yīng)用[2]。不同種類的腫瘤疫苗可作用于腫瘤細(xì)胞蛋白、多肽、DNA等不同的靶點(diǎn)。以樹突狀細(xì)胞(DC)為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗顯示出了良好的應(yīng)用前景[3]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原致敏DC再回輸入機(jī)體內(nèi)能刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答,因此負(fù)載腫瘤抗原的DC疫苗被認(rèn)為是最具潛力的腫瘤免疫治療方法[4]。Meta分析顯示,接受DC疫苗治療的前列腺癌和腎細(xì)胞癌患者的臨床獲益率分別為54%和48%。目前,用腫瘤抗原致敏的DC疫苗免疫治療已廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤的治療[5]。

        1.2 單克隆抗體治療 是將特異性的抗體“攜運(yùn)”至腫瘤細(xì)胞局部,通過(guò)激發(fā)特異性的免疫應(yīng)答來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。單克隆抗體可以誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性殺傷作用、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性殺傷作用的發(fā)生。1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于某些復(fù)發(fā)、難治、CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的治療,使該藥成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于惡性腫瘤的單克隆抗體。隨后越來(lái)越多的單抗被批準(zhǔn)用于惡性腫瘤的治療,如西妥昔單抗可用于直腸癌、頭頸部腫瘤的治療,曲妥珠單抗用于乳腺癌的治療,阿侖單抗(抗CD52抗體)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病[6,7],貝伐單抗可用于直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌的治療[8]。細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合具有靶向殺傷作用的單克隆抗體可有效提高腫瘤殺傷效應(yīng)。

        1.3 過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療 是利用免疫學(xué)方法,將患者體內(nèi)免疫細(xì)胞分離后進(jìn)行擴(kuò)增,在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下,使其大量擴(kuò)增后再回輸入患者體內(nèi),既通過(guò)增強(qiáng)自身免疫應(yīng)答的方式來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。它可提高患者體內(nèi)抗原特異性的T細(xì)胞數(shù)量,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞因子釋放,達(dá)到腫瘤溶解的目的,這一過(guò)程需要具有抗腫瘤效應(yīng)的自體淋巴細(xì)胞的參與。既往研究[9]提示化療聯(lián)合CIK 細(xì)胞治療術(shù)后胃癌能顯著延長(zhǎng)患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。非特異性免疫細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子刺激特異性免疫的產(chǎn)生。因此利用非特異性免疫激活劑或直接給予相關(guān)細(xì)胞因子可達(dá)到激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)增殖、調(diào)節(jié)免疫功能的目的。為使免疫治療的作用得到充分發(fā)揮,細(xì)胞過(guò)繼免疫療法還可使用2種或多種細(xì)胞的混合物,如DC/CIK、DC/LAK聯(lián)合等。一項(xiàng)ⅢB-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者化療聯(lián)合DC/CIK細(xì)胞治療的研究表明,化療聯(lián)合DC/CIK 治療組的中位進(jìn)展時(shí)間、1年生存率均顯著高于化療組。

        1.4 細(xì)胞因子療法 將某些細(xì)胞因子注入體內(nèi)后可調(diào)節(jié)、增強(qiáng)一種或多種免疫細(xì)胞的功能,發(fā)揮抗腫瘤免疫功能。目前臨床常用的細(xì)胞因子有IL-2、IFN、TNF、GM- CSF等。IL-2是促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化、提高其免疫活性的細(xì)胞因子。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示IL-2對(duì)腎癌和黑色素瘤的整體反應(yīng)率達(dá)到了15%。這一結(jié)果促使美國(guó)FDA批準(zhǔn)IL-2用于腎癌和黑色素瘤患者的治療。但是IL-2具有毛細(xì)血管滲漏綜合征等毒副作用限制了其廣泛使用。IFNs作用廣泛,對(duì)非特異免疫、特異性免疫應(yīng)答均有調(diào)節(jié)作用,它可促進(jìn)T細(xì)胞免疫應(yīng)答、增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、上調(diào)Fc受體的數(shù)量等。IFN-α已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、慢性粒細(xì)胞性白血病等惡性腫瘤的治療。Balkwill等證實(shí)了TNF具有抗腫瘤協(xié)同作用及化療增敏作用。目前臨床上,除惡性黑色素瘤之外,細(xì)胞因子療法已逐漸被其他更有效的方法所取代。

        1.5 基因療法 通過(guò)一定的載體,將免疫調(diào)節(jié)基因或抑癌基因等導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中,通過(guò)基因表達(dá)產(chǎn)物來(lái)提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前常用的策略有細(xì)胞因子導(dǎo)入、自殺基因療法、利用反義技術(shù)封閉活化的癌基因、基因敲除、基因突變、向靶組織轉(zhuǎn)移抑癌基因以及RNA干擾基因等。腫瘤的基因治療目前大多處于臨床實(shí)驗(yàn)階段,多數(shù)研究表明,基因治療臨床實(shí)驗(yàn)總體上是安全、有效的。雖然面臨許多挑戰(zhàn),如基因轉(zhuǎn)染效率不高、表達(dá)水平較低、靶細(xì)胞特異性較差等缺點(diǎn),但隨著基因?qū)胂到y(tǒng)、表達(dá)調(diào)控元件以及新的治療基因的發(fā)現(xiàn),腫瘤的基因治療將給我們帶來(lái)克服腫瘤的新希望。

        1.6 其它免疫治療策略 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,細(xì)胞毒性化療藥物具有免疫抑制作用。但是越來(lái)越多的證據(jù)表明,細(xì)胞毒性化療藥物和分子靶向藥物可通過(guò)誘發(fā)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡或參與免疫效應(yīng)機(jī)制來(lái)提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。環(huán)磷酰胺對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的抑制作用早在二十年前就已被證實(shí)。研究顯示,吉西他濱可降低髓系抑制性細(xì)胞(MDSCs)的數(shù)量,提高M(jìn)HC-I類分子的表達(dá)。奧沙利鉑可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)DCs的成熟,增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。蒽環(huán)類化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)伴有鈣網(wǎng)蛋白(CRT)向細(xì)胞膜外側(cè)移動(dòng)聚集,這種CRT定位改變可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。小分子多靶點(diǎn)抑制劑舒尼替尼和索拉非尼可降低Treg細(xì)胞和MDSCs的數(shù)量和功能。研究證實(shí),電離輻射可通過(guò)趨化效應(yīng)性T細(xì)胞到達(dá)腫瘤位點(diǎn)、促進(jìn)腫瘤抗原識(shí)別來(lái)提高機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體家族相關(guān)蛋白(GITR)和OX40是表達(dá)于Treg細(xì)胞表面的共刺激分子,它們可分別與抗GITR、抗OX40單克隆抗體結(jié)合,發(fā)揮抑制Treg細(xì)胞、提高抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用。目前,針對(duì)GITR和OX40治療靶點(diǎn)的研究正在進(jìn)行中。

        2 腫瘤免疫治療的綜合運(yùn)用 腫瘤的免疫治療在傳統(tǒng)手術(shù)、放療及化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療無(wú)法清除微小病灶及殘存腫瘤細(xì)胞的缺點(diǎn),為預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移帶來(lái)了新希望。

        2.1 化療聯(lián)合免疫治療 隨著腫瘤免疫學(xué)的不斷發(fā)展,越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)化療和免疫治療聯(lián)合應(yīng)用較單一治療手段的療效更好。Goldman等使用CD20單抗和化療聯(lián)合應(yīng)用于兒童Ⅲ/Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療,結(jié)果顯示,3年EFS可達(dá)到95%。Ghansah等給胰腺癌患者注射DC疫苗后再進(jìn)行化療,可明顯降低腫瘤的生長(zhǎng)速度,提高胰腺癌患者的生存率?;熀筒煌[瘤疫苗的聯(lián)合使用可有效提高臨床反應(yīng)率,證實(shí)了化療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的良好前景。

        2.2 放療聯(lián)合免疫治療 放療作為一種標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤治療手段,由于其難以做到對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)定位,所以難免會(huì)對(duì)周圍正常組織造成損傷,此外腫瘤本身具有一定的抗輻射性,使得放療的療效受到制約。但將放療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)腫瘤放療的敏感性。一項(xiàng)由接受放療聯(lián)合瘤內(nèi)注射imDC治療肝癌患者的臨床研究表明,該聯(lián)合治療方案可延長(zhǎng)患者的中位生存期。另一項(xiàng)研究表明,遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)陽(yáng)性的晚期黑色素瘤患者在DC免疫治療后接受放療,患者的生存期會(huì)更長(zhǎng),放療的低劑量照射可增強(qiáng)DC活性。進(jìn)一步說(shuō)明了放療與免疫治療聯(lián)用較單一療法的優(yōu)越性。

        2.3 手術(shù)聯(lián)合免疫治療 腫瘤的手術(shù)治療具有不易徹底清除病灶,易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等缺點(diǎn)。手術(shù)后聯(lián)合免疫治療,能特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶,有效防止了腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。Ⅲ期臨床研究表明,腎癌切除術(shù)后患者接受自體腎細(xì)胞疫苗輔助治療較不接受輔助治療組,5年無(wú)進(jìn)展生存率顯著提高。

        3 展 望 腫瘤免疫治療作為一種新思維、新模式,已成為21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向和潮流,有望成為最終攻克腫瘤的方法。目前,腫瘤免疫治療尚處于高速發(fā)展期,有許多問(wèn)題有待解決,如仍沒(méi)有找到和提取高度特異性腫瘤抗原的方法;應(yīng)用基因工程技術(shù)治療腫瘤仍在進(jìn)一步研究之中;免疫治療所需要的技術(shù)和設(shè)備要求很高,操作復(fù)雜,治療費(fèi)用偏高等。因此,深入研究腫瘤細(xì)胞免疫治療過(guò)程中特異性免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制,讓細(xì)胞免疫治療充分參與腫瘤的全程治療,將會(huì)推動(dòng)腫瘤治療跨入全新的時(shí)代。

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        (收稿:2014-10-30)

        腫瘤 免疫療法 綜述文獻(xiàn)專題

        R730.5

        A

        10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.055

        △第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅三營(yíng)十連

        ▲通訊作者

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