高榕茂,湛曉勤
·前沿進(jìn)展·
阿片類藥物治療慢性阻塞性肺疾病伴難治性呼吸困難的研究進(jìn)展
高榕茂,湛曉勤
阿片類藥物治療呼吸困難的可能作用機(jī)制為阻斷腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)的α受體、降低中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)(主要是頸動(dòng)脈體)對(duì)缺氧和高碳酸血癥的敏感性、改變呼吸困難的中樞感知等,通過(guò)口服、注射阿片類藥物能明顯緩解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的難治性呼吸困難,但目前尚無(wú)統(tǒng)一的給藥標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究顯示,用于治療呼吸困難的阿片類藥物劑量尚不能引起臨床可觀測(cè)到的呼吸抑制,因此對(duì)有難治性呼吸困難的COPD患者可以考慮使用阿片類藥物治療。本文主要從呼吸困難的主要發(fā)生機(jī)制、阿片類藥物治療呼吸困難的可能機(jī)制、阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難的臨床應(yīng)用及使用阿片類藥物治療呼吸困難可能存在的不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述。
肺疾病,慢性阻塞性;阿片;呼吸困難
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種呈進(jìn)行性發(fā)展的以氣流不完全可逆性受限為特征的疾病,其發(fā)生和發(fā)展與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)[1],截至2012年,COPD已成為全球第三大死亡原因。有研究表明,晚期COPD患者50%以上存在嚴(yán)重的呼吸困難[2],且常規(guī)治療(如氧療、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥物、機(jī)械通氣等)常難以奏效。20世紀(jì)90年代,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿片類藥物能夠減輕COPD患者呼吸困難癥狀[3];21世紀(jì)初,美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)提出阿片類藥物對(duì)晚期COPD患者的呼吸困難有緩解作用,其短期療法(幾小時(shí)或者幾天)能夠減少包括COPD、間質(zhì)性肺疾病、心力衰竭、癌癥等多種原因?qū)е碌暮粑щy,然而其長(zhǎng)期療法(逾超過(guò)3個(gè)月)卻因較多的不良反應(yīng)而備受爭(zhēng)議。循證醫(yī)學(xué)指南建議,阿片類藥物用于緩解晚期心肺疾病所致的難治性呼吸困難時(shí),需要考慮患者的個(gè)體差異、原發(fā)疾病、既往病史及合并癥,以減少呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)[4]。然而也有研究表明,阿片類藥物治療呼吸困難的使用劑量并不容易導(dǎo)致臨床上可見(jiàn)的嚴(yán)重的呼吸抑制,即使是對(duì)老年患者。本文對(duì)阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難的研究進(jìn)展綜述如下。
根據(jù)ATS對(duì)呼吸困難的定義,呼吸困難是一種呼吸不舒適的主觀感受,是多種生理、心理及繼發(fā)于生理行為反應(yīng)的社會(huì)環(huán)境因素相互作用的結(jié)果,不僅有不同的強(qiáng)度和不舒適度,個(gè)體差異也很明顯[4]。呼吸困難的主要發(fā)生機(jī)制如下:
語(yǔ)言是文化的一種載體,體現(xiàn)了這種文化的社會(huì)習(xí)俗、宗教信仰、思維方式等內(nèi)容。作為一門外語(yǔ)的學(xué)習(xí),僅僅學(xué)習(xí)一些書(shū)本的內(nèi)容是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,只有理解掌握了這些文化背景,才能更好的學(xué)好這門語(yǔ)言。教師在平時(shí)的教學(xué)過(guò)程中,要經(jīng)常滲透一些英語(yǔ)的文化背景,讓學(xué)生體會(huì)到中西方文化的差異。
1.1 神經(jīng)生理模型 不同的呼吸刺激激活相應(yīng)的呼吸受體后,將刺激信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng),而從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳出的呼吸驅(qū)動(dòng)信號(hào)與呼吸肌能力不能匹配,最終導(dǎo)致呼吸困難的感知。其中,血?dú)猱惓Ec頸動(dòng)脈體和髓質(zhì)感受器相對(duì)應(yīng)、氣道和肺實(shí)質(zhì)病變與肺部受體相對(duì)應(yīng)、肺過(guò)度充氣與肺胸感受器相對(duì)應(yīng)[5-6]。
1.2 心理因素 個(gè)性和情感狀態(tài)能通過(guò)改變生理狀態(tài)而影響呼吸困難的感受,焦躁、抑郁、恐懼等心理狀態(tài)能導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元處于興奮狀態(tài),導(dǎo)致通氣增加而加重呼吸困難。而單獨(dú)從心理方面考慮,情緒變化可能使患者對(duì)呼吸困難的感受嚴(yán)重化,從而夸大呼吸困難的程度[7-8]。
2.7 緩解焦慮和/或抑郁 約90%晚期COPD患者合并焦慮和/或抑郁[19]。焦慮可興奮大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和交感神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致通氣增加,加重呼吸困難,而呼吸困難又會(huì)進(jìn)一步增加患者的焦慮,形成焦慮-呼吸困難-焦慮的惡性循環(huán)。阿片類藥物可通過(guò)對(duì)大腦皮質(zhì)的鎮(zhèn)靜作用而減輕患者的焦慮。在Banzett等[20]的研究中,6名受試者誘導(dǎo)呼吸困難后,經(jīng)靜脈注射嗎啡進(jìn)行治療,結(jié)果顯示患者空氣短缺和焦躁感均得到緩減,提示外源性阿片類藥物能緩解呼吸困難(尤其是由焦慮和恐懼所致的呼吸困難)的不舒適程度。
2.4 活化肺泡壁上的阿片受體 通過(guò)活化肺泡壁上的阿片受體以抑制乙酰膽堿的釋放,從而減少過(guò)量乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮和黏液分泌[16]。
2.1 阻斷腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)的α受體 通過(guò)阻斷腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)的α受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,從而降低新陳代謝,減少氧耗量。Woodcock等[11]研究顯示,給予雙氫可待因可明顯降低COPD患者的氧耗量,這可能是阿片類藥物緩解患者呼吸困難的重要機(jī)制。然而Stark等[12]卻發(fā)現(xiàn),口服可待因60 mg后患者不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)90 min的氧耗量無(wú)任何變化。
2.5 抑制肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cell,PNECs)和C類傳入神經(jīng)纖維的活性 阿片受體在肺部分布于PNECs和支氣管上皮淺層的C類感覺(jué)傳入神經(jīng)纖維上。孤立的PNECs在上皮中具有“哨兵”的作用,其可能通過(guò)釋放5羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及其他遞質(zhì)而引起神經(jīng)、旁分泌和內(nèi)分泌反應(yīng),并啟動(dòng)經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維通向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺(jué)神經(jīng)傳輸。作用于氣管支氣管的阿片類藥物能夠抑制PNECs和C類傳入神經(jīng)纖維的活性,從而抑制傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)和外周神經(jīng)源性炎癥而減輕呼吸困難。因霧化吸入方式易使藥物到達(dá)此部位,因此該機(jī)制可能成為霧化吸入阿片類藥物緩解患者呼吸困難的治療靶點(diǎn)[17]。
慢慢地,“病友坐下來(lái),護(hù)士立刻送上一杯水”,“出院時(shí),醫(yī)護(hù)人員都會(huì)說(shuō)一句‘再見(jiàn),有什么事情跟我聯(lián)系’”等越來(lái)越多類似行為出現(xiàn),精益文化最終形成:授權(quán)一線員工每天不斷識(shí)別和解決問(wèn)題,最終在被肯定和鼓勵(lì)的氛圍下,越來(lái)越多人以實(shí)際行動(dòng),以更好的、理想的實(shí)際行動(dòng),將問(wèn)題解決,甚至持續(xù)不斷優(yōu)化解決方案,以更好應(yīng)對(duì)問(wèn)題以后的問(wèn)題。
1.4 神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)調(diào)節(jié)是指不同的神經(jīng)元分泌神經(jīng)遞質(zhì),通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散,從而產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞的效果和感知過(guò)程。納洛酮阻斷阿片類受體信號(hào)傳導(dǎo)的研究結(jié)果顯示,使用內(nèi)源性阿片類物質(zhì)能同時(shí)影響患者感知呼吸困難的強(qiáng)度和不舒適程度[10]。
2.2 降低中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)(主要是頸動(dòng)脈體)對(duì)缺氧和高碳酸血癥的敏感性 通過(guò)降低中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)(主要是頸動(dòng)脈體)對(duì)缺氧和高碳酸血癥的敏感性而減少呼吸驅(qū)動(dòng),從而減輕呼吸困難[13],雖然此機(jī)制可能導(dǎo)致動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)增高,但其數(shù)值不會(huì)超過(guò)40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[14]。
2.8 慢性疼痛 COPD患者慢性疼痛發(fā)生率較高,疼痛會(huì)導(dǎo)致患者睡眠障礙、焦慮、抑郁和無(wú)助,進(jìn)而導(dǎo)致患者呼吸困難加重。而既往研究已表明,阿片類藥物能緩解COPD患者的慢性疼痛[21]。
2.6 減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 阿片類藥物可通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)cAMP來(lái)抑制交感神經(jīng)的活性,從而激活阿片受體[18]。
2.3 改變呼吸困難的中樞感知 患者攝入嗎啡后固定程度的通氣不會(huì)產(chǎn)生同一水平的不舒適感。Mahler等[15]對(duì)17例COPD患者進(jìn)行試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),納洛酮組患者呼吸困難程度明顯重于安慰劑組,證實(shí)了內(nèi)源性阿片類物質(zhì)對(duì)呼吸困難的感知具有調(diào)節(jié)作用,且通過(guò)模擬血液中內(nèi)源性阿片類藥物濃度發(fā)現(xiàn),COPD患者在阻塞負(fù)荷呼吸時(shí)呼吸困難的強(qiáng)度和不舒適感并無(wú)變化,說(shuō)明內(nèi)源性阿片類藥物對(duì)呼吸困難的調(diào)節(jié)可能定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
1.3 神經(jīng)影像 根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果,呼吸困難定位于大腦皮質(zhì)和邊緣區(qū)域。健康受試者給予不同類型的呼吸道刺激后,在正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像和功能性磁共振成像上發(fā)現(xiàn),刺激主要定位于前腦島皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、杏仁核以及丘腦[9]。
巴基斯坦Neelum Jehelum水電站自冷式離相封閉母線系統(tǒng)方案設(shè)計(jì)……………………………………………… 吳云彤,趙立波(1-101)
采用熱裂解法對(duì)表1中15株菌進(jìn)行基因組DNA提取。陰性對(duì)照用無(wú)菌蒸餾水代替模板。按照優(yōu)化好的RF-LAMP反應(yīng)體系進(jìn)行擴(kuò)增來(lái)驗(yàn)證該方法的特異性。
目前,國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的給藥標(biāo)準(zhǔn),在英國(guó)和加拿大常采用口服速效嗎啡硫酸鹽來(lái)緩解呼吸困難,口服速效嗎啡30 min后起效,大約持續(xù)4 h。Sara等建議第1天頓服速效嗎啡硫酸鹽,每次1.0 mg或0.5 mg,2次/d,如果能耐受,1周后加為1.0 mg/次,2次/d;繼續(xù)服用1周后,再以每周1.0 mg的速度增加劑量,直到找到能夠控制呼吸困難的最小劑量[22]。另一方面,Rocker等[23]考慮到每隔4 h給藥能夠保證較高的血藥濃度,從而最大限度地減輕呼吸困難,因此推薦起始劑量為1.0 mg,每隔4 h增加1.0~2.5 mg,給藥1次,直到1周結(jié)束。如果呼吸困難仍未緩解,則可以在3~4周內(nèi)以每周25%的劑量遞增。ATS則建議對(duì)中重度呼吸困難患者可給予口服速效嗎啡5~10 mg作為起始劑量[24],然后逐漸加量至呼吸困難得到控制或患者不能耐受為止。以上3個(gè)國(guó)家均提到在速效或短效阿片類藥物達(dá)到穩(wěn)定的維持劑量(即2周內(nèi)不需要調(diào)整劑量)后,應(yīng)改用等效劑量的緩釋制劑??诜忈尠⑵愃幬锲鹦r(shí)間為3~4 h,維持時(shí)間為 8~12 h,若不能口服則改為靜脈或皮下給藥。但有學(xué)者認(rèn)為,至今還無(wú)足夠的證據(jù)說(shuō)明吸入阿片類藥物對(duì)呼吸困難有改善[25]。
盡管大多數(shù)晚期COPD患者伴有難治性呼吸困難的表現(xiàn),但只有很少一部分患者在規(guī)律使用阿片類藥物,引起該現(xiàn)象最主要的原因是擔(dān)心阿片類藥物的不良反應(yīng),如呼吸抑制。但從目前已有的試驗(yàn)來(lái)看,這種擔(dān)憂是多余的,阿片類藥物治療呼吸困難的使用劑量尚不能引起臨床可觀測(cè)到的呼吸抑制或病死率增加[26]。Graeme等對(duì)44例COPD患者采用口服速效硫酸嗎啡口服溶液以緩解呼吸困難,并進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪研究,其中32例(73%)患者完成了試驗(yàn),27例(90%)患者認(rèn)為阿片類藥物治療有效,其中43%認(rèn)為非常有效、47%認(rèn)為部分有效。而對(duì)大多數(shù)患者而言,不良反應(yīng)微乎其微,主要為胃腸道反應(yīng),其中便秘最常見(jiàn)。另外還可有嗜睡、瘙癢、口干、出汗、頭暈和皮膚改變等不適,但在治療期間及隨訪3個(gè)月后,無(wú)一例患者發(fā)生呼吸抑制[27]。阿片類藥物對(duì)大多數(shù)COPD伴難治性呼吸困難患者的益處大于風(fēng)險(xiǎn),且其治療效果可以維持?jǐn)?shù)月之久。然而,也有研究表明,阿片類藥物的劑量與病死率有關(guān),小劑量阿片類藥物(嗎啡≤30 mg/d)不會(huì)增加病死率,而大于此劑量則相反[28]。
小時(shí)候,楚艷曾聽(tīng)奶奶講過(guò)這樣一個(gè)故事:一位進(jìn)京趕考的書(shū)生,被墻壁上的女子畫(huà)像深深吸引,一不小心竟踏入壁畫(huà)之中,隨之發(fā)生了一系列離奇浪漫的事情。蒲松齡筆下的《畫(huà)壁》,虛幻縹緲,風(fēng)流無(wú)限,引人遐想。夢(mèng)醒時(shí)分,終歸清醒,在現(xiàn)實(shí)中,人是不會(huì)走進(jìn)壁畫(huà)的,但是楚艷卻讓古人從壁畫(huà)中“走”了下來(lái)。
美國(guó)、加拿大、英國(guó)等一些歐美國(guó)家已在相關(guān)指南中推薦使用阿片類藥物治療COPD伴難治性呼吸困難,但我國(guó)尚缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)及應(yīng)用,可能與缺乏阿片類藥物相關(guān)知識(shí)和使用經(jīng)驗(yàn)、擔(dān)心潛在的不良反應(yīng)等有關(guān)。對(duì)于某些晚期COPD患者,在常規(guī)治療不能改善呼吸困難的情況下,與患者及其家屬積極溝通取得同意后,可以嘗試使用阿片類藥物,從而減輕呼吸困難、提高患者生活質(zhì)量。
[1]Vestbo J,Hurd SS,Agustí AG,et al.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Cri Care Med,2013,187(4):347-365.
[2]Elkington H,White P,Addington-Hall J,et al.The healthcare needs of chronic obstructive pulmonary disease patients in the last year of life[J].Palliat Med,2005,19(6):485-491.
[3]Light RW,Muro JR,Sato RI,et al.Effects of oral morphine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am Rev Respir Dis,1989,139(1):126-133.
[4]Parshall MB,Schwartzstein RM,Adams L,et al.An official American Thoracic Society statement:update on the mechanisms,assessment,and management of dyspnea[J].Am J Respir Cri Care Med,2012,185(4):435-452.
[5]Davenport PW,Vovk A.Cortical and subcortical central neural pathways in respiratory sensations[J].Respir Physiol Neurobiol,2009,167(1):72-86.
[6]von Leupoldt A,Dahme B.Cortical substrates for the perception of dyspnea[J].Chest,2005,128(1):345-354.
[7]Hill K,Geist R,Goldstein RS,et al.Anxiety and depression in end-stage COPD[J].Eur Respir J,2008, 31(3):667-677.
[8]von Leupoldt A,Dahme B.Psychological aspects in the perception of dyspnea in obstructive pulmonary diseases[J].Respir Med,2007,101(3):411-422.
[9]von Leupoldt A,Sommer T,Kegat S,et al.The unpleasantness of perceived dyspnea is processed in the anterior insula and amygdala[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(9):1026-1032.
[10]Gifford AH,Mahler DA,Waterman LA,et al.Neuromodulatory effect of endogenous opioids on the intensity and unpleasantness of breathlessness during resistive load breathing in COPD[J].COPD,2011,8(3):160-166.
[11]Woodcock AA,Gross ER,Gellert A,et al.Effects of dihydrocodeine,alcohol,and caffeine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive lung disease and normal blood gases[J].N Engl J Med,1981,305(27):1611-1616.
[12]Stark RD,Morton PB,Sharman P,et al.Effects of codeine on the respiratory responses to exercise in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol,1983,15(3):355-359.
[13]Pattinson KT.Opioids and the control of respiration[J].Br J Anaesth,2008,100(6):747-758.
[14]Bar-Or D,Marx JA,Good J.Breathlessness,alcohol,and opiates[J].N Engl J Med,1982, 306(22):1363-1364.
[15]Mahler DA,Murray JA,Waterman LA,et al.Endogenous opioids modify dyspnoea during treadmill exercise in patients with COPD[J].Eur Respir J,2009,33(4):771-777.
[16]Zebraski SE,Kochenash SM,Raffa RB.Lung opioid receptors:pharmacology and possible target for nebulized morphine in dyspnea[J].Life Sci,2000,66(23):2221-2231.
[17]Krajnik M,Jassem E, Sobanski P.Opioid receptor bronchial tree:current science[J].Curr Opin Support Palliat Care,2014,8(3):191-199.
[18]Pepe S,van den Brink OW,Lakatta EG,et al.Cross-talk of opioid peptide receptor and beta-adrenergic receptor signalling in the heart[J].Cardiovasc Res,2004,63(3):414-422.
[19]Kunik ME,Roundy K,Veazey C,et al.Surprisingly high prevalence of anxiety and depression in chronic breathing disorders[J].Chest,2005,127(4):1205-1211.
[20]Banzett RB,Adams L,O′Donnell CR,et al.Using laboratory models to test treatment:morphine reduces dyspnea and hypercapnic ventilatory response[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(8):920-927.
[21]Roberts MH,Mapel DW,Hartry A,et al.Chronic pain and pain medication use in chronic obstructive pulmonary disease.A cross-sectional study[J].Ann Am Thorac Soc,2013,10(4):290-298.
[22]Booth S,Bausewein C,Higginson I,et al.Pharmacological treatment of refractory breathlessness[J].Expert Rev Respir Med,2009,3(1):21-36.
[23]Rocker G,Horton R,Currow D,et al.Palliation of dyspnoea in advanced COPD:revisiting a role for opioids[J].Thorax,2009,64(10):910-915.
[24]Lanken PN,Terry PB,Delisser HM, et al.An official American Thoracic Society clinical policy statement:palliative care for patients with respiratory diseases and critical illnesses[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,177(8):912-927.
[25]Bausewein C,Simon ST.Inhaled nebulized and intranasal opioids for the relief of breathlessness[J].Curr Opin Support Palliat Care,2014,8(3):208-212.
[26]Jennings AL,Davies AN,Higgins JP,et al.A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea[J].Thorax,2002,57(11):939-944.
[27]Rocker GM,Simpson AC,Horton R,et al.Opioid therapy for refractory dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease:patients apos;experiences and outcomes[J].CMAJ Open,2013,1(1):E27-E36.
[28]Ekstr?m MP,Bornefalk-Hermansson A,Abernethy AP,et al.Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease:National prospective study[J].BMJ,2014,348:g445.
(本文編輯:謝武英)
Progress on Opioids in Treating Refractory Dyspnea in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
GAORong-mao,ZHANXiao-qin.TheSecondDepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity,Luzhou646000,China
The possible mechanism of opioids in treating dyspnea includes interdicting the α receptors of brain stem reticular uplink excited system,reducing the sensitivity of central and peripheral nervous system(mainly was carotid body)to anoxia and hypercapnia,changing the central perception of dyspnea and so on,though opioids(oral administration or injection)can effectively relieve refractory dyspnea on clinic,but its using standard does not reach an agreement so far.In clinical practice,the common dosage of opioids in treating dyspnea can not lead to respiratory inhibition than can be observed,so opioids can be reasonably used in treating refractory dyspnea of patients with chronic obstructive pulmonary disease.This paper reviewed the pathogenesis of dyspnea,possible mechanism of opioids in treating dyspnea,clinical practice of opioids in treating dyspnea and related adverse reactions,to provide
for clinicians.
Pulmonary disease,chronic obstructive;Opioid;Dyspnea
四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(090207)
646000四川省瀘州市,四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科
湛曉勤,646000四川省瀘州市,四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科;E-mail:wingyoung90@foxmail.com
R 563.9
A
10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.001
2015-04-06;
2015-06-13)
高榕茂,湛曉勤.阿片類藥物治療慢性阻塞性肺疾病難治性呼吸困難的研究進(jìn)展.[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2015,23(6):1-3.[www.syxnf.net]
Gao RM,Zhan XQ.Progress on opioids in treating refractory dyspnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2015,23(6):1-3.