任 鴻，任勇亞，任 斐

（1.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西 太原 030024； 2.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210009； 3.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001）

乳腺癌的分子靶向治療

Molecular targeted therapy for breast cancer

任 鴻1，任勇亞2，任 斐3

（1.山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山西 太原 030024； 2.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210009； 3.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001）

乳腺癌；分子靶向治療；HER－2；HER－1

乳腺癌發(fā)病率在女性腫瘤中位居第一，而且隨著人口不斷城市化發(fā)展，乳腺癌發(fā)生率與病死率有逐年上升的趨勢(shì)。目前，對(duì)乳腺癌的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療四種方法。近年來(lái)，隨著對(duì)惡性腫瘤發(fā)病的基因和分子機(jī)制研究的不斷深入，以腫瘤細(xì)胞中特有的結(jié)構(gòu)、功能區(qū)域、分子基團(tuán)、生物酶以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為治療位點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)或阻斷這些分子功能達(dá)到治療疾病目的的靶向治療藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床。分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的靶點(diǎn)，如原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成等，從分子水平逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞起到調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用。分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮日漸重要的作用，本文針對(duì)近年來(lái)的乳腺癌靶向治療藥物作一簡(jiǎn)要綜述。

1 針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體－2（HER－2）和人表皮生長(zhǎng)因子受體－1（HER－1/EGFR）的靶向藥物

HER基因主要在人體的胚胎發(fā)育時(shí)期表達(dá)，參與多種組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育，在成人正常組織中表達(dá)水平較低，主要表達(dá)在乳腺、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。HER蛋白是表達(dá)于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。HER的胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，主要調(diào)控細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)化和凋亡。HER蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制為：當(dāng)表皮生長(zhǎng)因子與HER結(jié)合后，誘導(dǎo)膜外區(qū)的蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，并與HER形成二聚體分子，激活HER胞內(nèi)區(qū)的PTK活性，導(dǎo)致HER分子之間的酪氨酸彼此磷酸化。該信號(hào)再通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)放大系統(tǒng)，將信號(hào)傳經(jīng)細(xì)胞質(zhì)到達(dá)細(xì)胞核，激活基因而促使細(xì)胞發(fā)生分裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。過(guò)度表達(dá)的HER蛋白也可以不依賴配體的活化，而通過(guò)細(xì)胞表面聚合使自身活化，最終誘發(fā)腫瘤的形成［1］。研究表明，24%～30%的乳腺癌組織中存在HER受體過(guò)度表達(dá)，通過(guò)上述機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖，侵襲性和轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)增加。HER蛋白位于細(xì)胞表面，易被抗體接近［2］。因此，可以通過(guò)外源性的HER抗體競(jìng)爭(zhēng)性地與HER結(jié)合，或者抑制PTK的活性，來(lái)阻斷HER介導(dǎo)的腫瘤生成信號(hào)的產(chǎn)生。

1.1 外源性抗體

1.1.1 曲妥珠單抗（Trastuzumab）/赫賽?。℉erceptin）曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER－2的細(xì)胞外表面p185糖蛋白，用于HER－2呈陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。治療機(jī)制可能與以下作用有關(guān)：阻斷配體介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，影響上皮細(xì)胞生長(zhǎng)；促進(jìn)HER－2蛋白受體的內(nèi)在化和降解，下調(diào)細(xì)胞表面的HER－2蛋白表達(dá)，從而抑制腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)；減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，抑制腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)；抑制HER－2蛋白與受體酪氨酸激酶超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體；通過(guò)抑制促分裂素原活化蛋白激酶活性和磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞周期素依賴激酶抑制蛋白（p27）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）相關(guān)蛋白p130和抗癌蛋白p53的表達(dá)并下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1，將腫瘤細(xì)胞停滯于G1期而減少細(xì)胞周期中S期細(xì)胞數(shù)目，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)；通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用（CRC），聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞［3］。

盡管許多HER－2陽(yáng)性的乳腺癌患者已經(jīng)從曲妥珠單抗治療中獲益，但是曲妥珠單抗也存在著其他缺陷和局限性：①僅限于HER－2陽(yáng)性患者；②治療持續(xù)時(shí)間具有不確切性；③曲妥珠單抗引起的心

臟毒性；④耐藥性。事實(shí)上僅約30%HER－2呈陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)赫賽汀的治療顯示出良好的反應(yīng)，有70%的患者表現(xiàn)出耐受性。其耐受性機(jī)制為：HER－2胞外結(jié)構(gòu)域的剪切使HER－2喪失與赫賽汀的結(jié)合能力；PI3K/Akt信號(hào)通路的增強(qiáng)可改變胞內(nèi)HER－2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)；p27在細(xì)胞內(nèi)的缺失可抑制由赫賽汀引起的細(xì)胞周期阻滯；上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路可代償HER－2信號(hào)通路的阻斷［4］。1.1.2 帕妥珠單抗（pertuzumal） 帕妥珠單抗是一種重組的人源化單克隆雙靶點(diǎn)抗體，能同時(shí)結(jié)合與HER－2，HER－3胞外域Ⅱ區(qū)，在空間上阻斷HER－2與EGFR及EGFR－3之間的異二聚體形成，從而抑制受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。帕妥珠單抗既對(duì)HER－2高表達(dá)的乳腺癌有效，也對(duì)HER－2低表達(dá)的乳腺癌有效，也可以用于對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER－2呈陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者或者用于曲妥珠單抗治療失敗的患者［5］。臨床前研究顯示帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)經(jīng)治HER－2陽(yáng)性乳腺癌患者表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。該研究顯示1/5的患者對(duì)帕妥珠單抗治療有效（腫瘤縮小或消失），另外1/5的患者病情保持穩(wěn)定達(dá)6個(gè)月以上［6］。聯(lián)合用藥能提高抗腫瘤活性的主要原因是三種藥物作用機(jī)制的相互補(bǔ)充。但是聯(lián)合用藥的毒副反應(yīng)如腹瀉、惡心嘔吐等的發(fā)生率高于單藥治療。

1.1.3 西妥昔單抗（Cetuximab） 西妥昔單抗是針對(duì)HER－1的特異性單克隆抗體，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體與HER－1胞外區(qū)的結(jié)合，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的HER－1信號(hào)傳導(dǎo)通路，同時(shí)下調(diào)HER－1在細(xì)胞膜的表達(dá)水平，還可通過(guò)ADCC作用產(chǎn)生進(jìn)一步的細(xì)胞殺傷效應(yīng)，從而抑制腫瘤的增殖。研究表明，對(duì)于三陰性乳腺癌的治療，單獨(dú)應(yīng)用西妥昔單抗，耐受性較好，但活性較低；聯(lián)合化療，療效顯著增強(qiáng)，但是毒性增大，需進(jìn)行更深入的研究。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

1.2.1 拉帕替尼（lapatini） 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，它可以與HER－2和HER－1的胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制兩種受體同型二聚體或異二聚體的酪氨酸激酶磷酸化，并影響其下游如PI3K/Akt信號(hào)通路的傳遞，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡。這種雙靶點(diǎn)作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的生物學(xué)效應(yīng)明顯優(yōu)于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)的藥物。與其他EGFR抑制劑另一點(diǎn)不同的是，拉帕替尼與非活化狀態(tài)的EGFR結(jié)合，導(dǎo)致它解離速度較慢，從而獲得更長(zhǎng)的緩解期。拉帕替尼對(duì)HER－2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用明顯，尤其適用于應(yīng)用曲妥珠單抗后病情仍有進(jìn)展的患者。拉帕替尼分子量小能夠透過(guò)血腦屏障，因此，其在對(duì)腦腫瘤轉(zhuǎn)移的治療中顯示出較好的效果。同時(shí)拉帕替尼在治療復(fù)發(fā)性或頑固性炎癥性乳腺癌和難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果良好。拉帕替尼和赫賽汀分別治療HER－2呈陽(yáng)性表達(dá)的原發(fā)性乳腺癌和使用赫賽汀后復(fù)發(fā)性的乳腺癌，有研究表明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效果明顯高于單獨(dú)使用其中任何一種藥物，說(shuō)明多種靶向藥物同時(shí)使用可能提高對(duì)HER－2陽(yáng)性早期乳腺癌的療效。拉帕替尼無(wú)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，心臟毒副作用發(fā)生率僅為曲妥珠單抗的1/7，耐受性較好，最顯著的毒副反應(yīng)是皮膚毒性和腹瀉［3，7］。

1.2.2 吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，它穿透細(xì)胞膜并作用于EGFR的胞內(nèi)部分，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制了EGFR的自身磷酸化，使EGFR喪失其信號(hào)傳導(dǎo)的功能，從而阻斷該通道對(duì)腫瘤細(xì)胞增生、侵襲、新生血管生成、轉(zhuǎn)移和抗凋亡等的促進(jìn)作用。目前研究表明，吉非替尼在體外與多西紫杉醇有協(xié)同作用；與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療雌激素受體陽(yáng)性和EGFR陽(yáng)性的晚期乳腺癌也有協(xié)同作用，可抑制細(xì)胞增殖及腫瘤的生長(zhǎng)。然而，吉非替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果不佳，其聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER－2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，聯(lián)合用藥較單用曲妥珠單抗也未顯示更好的臨床療效［8］。

1.2.3 厄洛替尼（erlotinib） 厄洛替尼是另一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制ATP與細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)合。一些體外研究顯示厄洛替尼對(duì)炎性乳腺癌有較強(qiáng)的抑制作用。厄洛替尼單藥治療進(jìn)展或是轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)療效欠佳。在聯(lián)合用藥靶向治療時(shí)療效同樣欠佳，原因可能與選擇治療的腫瘤類型有關(guān)，大多數(shù)臨床試驗(yàn)入組的患者是進(jìn)展或先前接受過(guò)其他治療的病人［9］。

2 針對(duì)腫瘤血管生成的分子靶向藥物

正常人體內(nèi)促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子數(shù)量相對(duì)平衡，在有腫瘤生長(zhǎng)的情況下，腫瘤細(xì)胞由于快速增長(zhǎng)需要大量的能量，這樣的微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，使受缺氧調(diào)控的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的數(shù)量激增，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用［10］。當(dāng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)到直徑1～2 mm時(shí)將通過(guò)分泌VEGF，與靜脈血管內(nèi)

皮細(xì)胞表面特定的跨膜受體酪氨酸激酶VEGF受體（VEGFR-1、VEGFR-2）結(jié)合，誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化和血管內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)刺激其有絲分裂的發(fā)生，促進(jìn)新生血管的生長(zhǎng)，從而為腫瘤的快速生長(zhǎng)提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移提供了脈管系統(tǒng)。同時(shí)通過(guò)延長(zhǎng)細(xì)胞的存活期時(shí)間，提高基質(zhì)降解過(guò)程中所需酶的表達(dá)，增加血管的通透性等來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而乳腺癌患者死亡的主要原因在于侵襲和轉(zhuǎn)移［11］。

可見(jiàn)，腫瘤血管生成對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面起重要作用。因此，要尋找與腫瘤血管生成有關(guān)的因子，然后對(duì)該因子進(jìn)行分子靶向，通過(guò)抑制或者增強(qiáng)其生理功能，阻礙乳腺癌中新生血管的形成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這類分子靶向藥物可稱為血管生成抑制劑。總的來(lái)說(shuō)，血管生成抑制劑的作用途徑有4種：直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能；阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周圍基質(zhì)的能力；阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用［12］。

2.1 貝伐單抗（Bevacizumab）

貝伐單抗是一種重組人源性單克隆VEGF抗體，能識(shí)別VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞膜上受體的結(jié)合位點(diǎn)，與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)散播或轉(zhuǎn)移。研究表明，貝伐單抗與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用顯示出了明顯的療效，但是不良反應(yīng)高于單獨(dú)使用貝伐單抗或紫杉醇［9］。貝伐單抗毒副作用輕微，僅在少數(shù)病例中出現(xiàn)不良反應(yīng)，如鼻衄、高血壓、輕微蛋白尿、創(chuàng)傷愈合延遲或出血、胃腸穿孔和動(dòng)靜脈血栓等。

2.2 恩度（endostar）

內(nèi)皮抑素為一種內(nèi)源性抗血管生成因子，能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及血管生成，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。恩度是一種重組人血管內(nèi)皮抑素藥物，可造成細(xì)胞G1期阻滯，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接作用；也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有間接作用。研究表明，恩度能明顯抑制微血管的形成，從而抑制微小轉(zhuǎn)移灶。恩度與化療有協(xié)同作用，但與用藥順序有關(guān)，同時(shí)給藥效果最佳。這可能與化療藥物主要導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞G2/S期阻滯，而恩度主要導(dǎo)致G1期阻滯有關(guān)。恩度的常見(jiàn)不良反應(yīng)為心臟不良反應(yīng)，少見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)（惡心、嘔吐）和皮膚過(guò)敏反應(yīng)［13-14］。

2.3 沙利度胺（thalidomide）

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，通過(guò)下調(diào)VEGF而發(fā)揮抑制血管生成的作用，同時(shí)參與免疫調(diào)節(jié)，可以下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-12等炎性因子［15］。

2.4 舒尼替尼

舒尼替尼是一種新的TKIs，可抑制與血管新生相關(guān)的多種酪氨酸激酶受體，如VEGFR和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRs）的活性，通過(guò)抗血管形成來(lái)阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，同時(shí)直接攻擊腫瘤細(xì)胞［16］。

3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/ mTOR作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和凋亡的調(diào)控，其調(diào)節(jié)異常與腫瘤的形成發(fā)展密切相關(guān)。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體如胰島素樣生長(zhǎng)受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，這些受體的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信號(hào)通路下游分子，促進(jìn)細(xì)胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信號(hào)通路下游的重要靶分子，是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活與細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的翻譯和轉(zhuǎn)錄過(guò)程相關(guān)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期的過(guò)渡，此外該激酶還可以通過(guò)正反饋磷酸化Akt，進(jìn)一步增強(qiáng)PI3K/Akt/ mTOR通路的活性［17-18］。

雷帕霉素是第一個(gè)被設(shè)計(jì)出的具有抑制mTOR活性的靶向藥物，該藥物能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，但由于其低溶解性和不穩(wěn)定性限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。研究表明，其衍生物如馱瑞塞爾和依維莫司，對(duì)晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有良好的治療效果［19-20］。

4 展 望

近幾年，隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來(lái)越多的分子靶向藥物被研發(fā)出來(lái)，分子靶向治療也取得顯著的進(jìn)展。然而新型靶向藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用還需面對(duì)許多問(wèn)題，如靶向藥物的耐藥性，靶向效率低，尋找真正的腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn)，乳腺癌的復(fù)發(fā)難以根除等。如何解決這些問(wèn)題，已經(jīng)成為乳腺癌靶向藥物研究的前沿和熱點(diǎn)。針對(duì)上述問(wèn)題的一些看法如下：通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)降低乳腺癌細(xì)胞的耐藥性，如靶向抗體試劑與化療藥物的聯(lián)合，通過(guò)微載體介導(dǎo)多種藥物進(jìn)行協(xié)同治療等；因

為乳腺癌的發(fā)生是多種因素、多種過(guò)程綜合作用的結(jié)果，當(dāng)前的研究大多是針對(duì)乳腺癌生理病理過(guò)程的單一環(huán)節(jié)進(jìn)行的，往往達(dá)不到非常理想的治療效果，所以要綜合運(yùn)用多種靶向藥物治療策略，提高惡性腫瘤的治療效果?？傊橄侔┑陌邢蛑委熤荚谔岣甙邢蛐?，減少對(duì)正常組織和器官的毒副作用，根除乳腺癌的復(fù)發(fā)。相信在不久的將來(lái)將會(huì)涌現(xiàn)更多的療效確切、副作用低的靶向藥物，這將為乳腺癌患者帶來(lái)福音，使乳腺癌的治療最終達(dá)到“真正的個(gè)體化治療”。

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（編輯：翟春濤）

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任鴻，主任醫(yī)師，E－mail：840158786@qq.com