北京市藥品審評中心（100053）于震 田曉娟 周立新 張雪 佟利家

1 總體要求

在101號文中對于藥學(xué)研究資料，要求“按照《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（國食藥監(jiān)注[2009]518號）附件‘第二部分生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓’中‘5.藥學(xué)研究資料’相對應(yīng)內(nèi)容的要求提供”。一般應(yīng)符合《藥品注冊管理辦法》附件1“藥學(xué)研究資料”的一般原則，采用對比研究的方式，以圖表和文字進(jìn)行表達(dá)，展現(xiàn)藥品在轉(zhuǎn)讓前后的一致性或變化程度，注意前后資料表述的連貫性和一致性。關(guān)注轉(zhuǎn)讓前后的一致性和規(guī)模匹配性，確保藥品轉(zhuǎn)讓后安全有效質(zhì)量可控。

2 具體要求

2.1 工藝研究資料

應(yīng)詳細(xì)說明生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、設(shè)備原理、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)讓方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并同時提供轉(zhuǎn)讓方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，提供對生產(chǎn)過程工藝參數(shù)進(jìn)行驗證的資料。受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化如超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模的十倍或小于原規(guī)模的十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗證，并提交驗證資料。

工藝研究一般包括飲片前處理、提取、純化、成型、包裝等主要工藝過程，具體要求如下。

轉(zhuǎn)讓雙方前處理方法與過程應(yīng)一致，生產(chǎn)飲片規(guī)格應(yīng)一致，粉碎工藝應(yīng)在粉碎粒徑、收率、成分等方面保持一致。

轉(zhuǎn)讓雙方提取設(shè)備原理應(yīng)相同，容積允許有差異，但提取效率應(yīng)一致；提取用溶媒及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應(yīng)相同；浸膏或干浸膏得率范圍應(yīng)一致；提取揮發(fā)油的設(shè)備應(yīng)有提油率、提油量的對比研究數(shù)據(jù)，得率范圍應(yīng)保持一致。

轉(zhuǎn)讓雙方純化工藝的過程、參數(shù)、設(shè)備原理應(yīng)相同，特殊純化設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)應(yīng)相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設(shè)備；應(yīng)有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。

轉(zhuǎn)讓雙方濃縮或干燥的工藝原理、設(shè)備、溫度、時間、終點控制指標(biāo)或方法等應(yīng)一致；應(yīng)有濃縮得率或干燥得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致；變更濃縮或干燥設(shè)備，應(yīng)提供詳細(xì)的對比研究資料，根據(jù)結(jié)果來評價變更前后的一致性。

轉(zhuǎn)讓雙方成型的工藝過程、操作步驟應(yīng)一致；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中有明確輔料名稱、用量的，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)與其保持一致，如未明確，轉(zhuǎn)入方應(yīng)與轉(zhuǎn)出方保持一致；調(diào)整總量的輔料用量應(yīng)有一定范圍，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致；成型工藝設(shè)備應(yīng)保持一致，如壓片、膠囊填充、灌裝等設(shè)備有差異的，應(yīng)提供具體資料說明如何保證藥品成型及質(zhì)量的一致性；應(yīng)提供生產(chǎn)數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。

轉(zhuǎn)入方應(yīng)提供工藝驗證資料，按照國家標(biāo)準(zhǔn)中明確的工藝路線和參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，其他參照轉(zhuǎn)出方的工藝規(guī)程。

受讓方生產(chǎn)過程中所用材料的來源和質(zhì)量應(yīng)與轉(zhuǎn)讓方一致，生產(chǎn)中的質(zhì)量控制方法，應(yīng)不低于轉(zhuǎn)讓方的質(zhì)控方法，如中間體的質(zhì)控、生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)測、轉(zhuǎn)運過程中的質(zhì)量控制方法、中間體的放置時間等，同時詳細(xì)描述生產(chǎn)過程中關(guān)鍵點的質(zhì)量控制，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。

轉(zhuǎn)讓雙方的工藝流程圖應(yīng)涵蓋主要工藝步驟、工藝參數(shù)，有相應(yīng)的潔凈級別，有各物料的加入順序及主要監(jiān)控環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。

2.2 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料

該內(nèi)容主要是指中藥有效成份制劑和有效部位制劑所用原料藥，原料藥制備工藝研究資料要求與“1.工藝研究資料”的一般要求相同。受讓方所用的起始原料、試劑級別、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)一般不允許變更。

2.3 制劑處方及生產(chǎn)工藝研究資料。

轉(zhuǎn)讓雙方的制劑處方組成和用量應(yīng)一致，按列表對比方法，提供轉(zhuǎn)讓雙方詳細(xì)的處方數(shù)據(jù)，其中浸膏、干浸膏、揮發(fā)油、調(diào)整總量的輔料或溶劑的用量可以用范圍表示。受讓方制劑的生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)，以及所使用輔料種類和用量、原料藥來源不允許變更。

針對制劑處方中毒性藥味(大毒劇毒等)的用量、炮制情況，化學(xué)藥品的主要不良反應(yīng)、撤市情況等，應(yīng)予以關(guān)注。

制劑的生產(chǎn)工藝研究資料按照“1.工藝研究資料”的一般要求執(zhí)行。

2.4 質(zhì)量研究工作的試驗資料

轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)提供制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量對比研究資料。對于某些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低或項目不完整，如：未建立中藥藥味含量測定、中西復(fù)方制劑未建立化學(xué)藥品含量測定和溶出度檢查、含有毒性飲片的未建立質(zhì)控方法等情況，應(yīng)增加檢測指標(biāo)進(jìn)行對比研究，對比資料中增加的質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)提供方法學(xué)考察資料，并附有圖譜、照片等。通過對比研究，轉(zhuǎn)讓雙方藥品的質(zhì)量應(yīng)基本一致。

中藥注射劑應(yīng)符合《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》中質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

對轉(zhuǎn)讓方批準(zhǔn)證明性文件中的有關(guān)要求應(yīng)進(jìn)行說明，需要研究的，應(yīng)提供研究資料。

2.5 樣品的檢驗報告書

對連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品按照轉(zhuǎn)讓方已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗合格，檢驗結(jié)果可用數(shù)據(jù)定量表示的，應(yīng)提供檢驗的具體數(shù)據(jù)，不能用符合規(guī)定來表述 。

2.6 藥材、原料藥、輔料等的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。

注意說明與轉(zhuǎn)讓方原使用的藥材、原料藥和輔料等的異同，以及重要理化指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

應(yīng)提供處方藥味（中藥飲片、中藥提取物、有效成份、有效部位等）、輔料、生產(chǎn)過程所用材料（乙醇、大孔吸附樹脂等）的符合藥用要求的來源資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書等，并逐一提供轉(zhuǎn)讓雙方的對比資料，說明一致性情況。

中藥飲片應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)名稱與飲片名稱應(yīng)一致。炮制品應(yīng)明確具體方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等。轉(zhuǎn)讓雙方的飲片標(biāo)準(zhǔn)、炮制方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)相同。

中藥飲片的基原、入藥部位等，轉(zhuǎn)讓雙方和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)相同。多基原的中藥飲片，如轉(zhuǎn)讓方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，受讓方應(yīng)保持一致。

中藥飲片的產(chǎn)地轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)盡量保持一致。中藥飲片的購買來源，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)有合法的飲片供應(yīng)商，提供購銷合同、供應(yīng)商的資質(zhì)證明、購買清單、發(fā)票復(fù)印件等。

特殊管理的飲片或藥材來源應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定，如罌粟殼、麝香、羚羊角等。如使用有批準(zhǔn)文號管理的飲片，如冰片、人工牛黃，應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明性文件。

針對中藥提取物、有效成份、有效部位，轉(zhuǎn)讓雙方在來源、批準(zhǔn)文號、制備工藝、生產(chǎn)廠、購銷渠道、質(zhì)量控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、純度（含量）、關(guān)鍵指標(biāo)等方面應(yīng)保持一致，通過列表對比的方法，提供對比研究資料。

中藥提取和提取物的生產(chǎn)和使用，應(yīng)符合《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕135號）的要求。

轉(zhuǎn)讓雙方的輔料應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，首選具有國家標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)文號的輔料，并有合法來源，可在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、主要質(zhì)控指標(biāo)等項目進(jìn)行對比，轉(zhuǎn)讓雙方具有一致性。

生產(chǎn)過程中所用材料，如提取用溶媒、調(diào)節(jié)酸堿的物質(zhì)、過濾的材料、純化工藝所用材料的型號或級別、標(biāo)準(zhǔn)、處理方法、質(zhì)控要求等，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。

2.7 藥物穩(wěn)定性研究資料

按照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對受讓方生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)讓方藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項目，必要時，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。

轉(zhuǎn)讓雙方的藥品穩(wěn)定性情況應(yīng)進(jìn)行對比，轉(zhuǎn)讓后，不能降低藥品穩(wěn)定性。

對藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產(chǎn)規(guī)模等與轉(zhuǎn)讓方保持嚴(yán)格一致的，可無需提交穩(wěn)定性試驗資料，其藥品有效期以轉(zhuǎn)讓方藥品有效期為準(zhǔn)。

2.8 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

直接接觸藥品的包裝材料和容器不得變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于轉(zhuǎn)出方。

3 總結(jié)

針對實施新修訂藥品GMP過程中的中藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的技術(shù)審評，應(yīng)遵循一致性和匹配性原則，通過對制劑處方研究、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究及直接接觸藥品的包裝材料及容器選擇依據(jù)等進(jìn)行評價，重點評價轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，從而保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控。