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·綜述與講座·

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究

童春綜述郭智審校

作者單位：100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科(童春，郭智)；230022 安徽醫(yī)科大學(xué)研究生院(童春)

關(guān)鍵詞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；癌細(xì)胞；免疫抑制

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)研究是近年來醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中最引人注目的熱點(diǎn)之一。腫瘤相關(guān)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制一直是研究的熱門，間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于已分化組織中尚未分化的細(xì)胞，是中胚層發(fā)育的早期細(xì)胞，是骨髓中克隆性生長的基質(zhì)細(xì)胞，具有較強(qiáng)的自我更新和增殖、分化潛能[1]。某些研究表明[2]，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮腫瘤抑制作用，在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生過程中起著廣泛的癌癥模型作用。事實(shí)上，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在許多上皮癌的亞型中已被證實(shí)為親惡性，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、皮膚癌或前列腺癌，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有驅(qū)動(dòng)造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。最近發(fā)現(xiàn)[3]骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也會(huì)促進(jìn)某些間質(zhì)癌的進(jìn)展，諸如骨肉瘤，認(rèn)為部分是從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞系的惡變而來。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用具有詳細(xì)的特征，形成的幾個(gè)主要的機(jī)制都是通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[4]。首先，通過骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌多種生物活性分子，并且其旁分泌的動(dòng)作影響腫瘤細(xì)胞的表型，直接作用于腫瘤細(xì)胞。其次，干細(xì)胞的免疫抑制特性，如上面所描述的，改變免疫細(xì)胞的局部組合物和激活針對(duì)惡性細(xì)胞的免疫反應(yīng)，為腫瘤細(xì)胞提供了一種特殊免疫環(huán)境。再次，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過加速腫瘤血管生成影響腫瘤血管。最后，作為祖細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)報(bào)道在腫瘤微環(huán)境內(nèi)分化和作為其他腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的本地源，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(TAFS)。現(xiàn)進(jìn)一步詳細(xì)探討腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤生物學(xué)中的各種功能。

1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的直接作用

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生大量的分子[5]，如趨化因子(CXCL)、細(xì)胞因子和生長因子，以旁分泌的方式作用于癌癥細(xì)胞表面上各自的受體，從而調(diào)節(jié)腫瘤的生長和進(jìn)展。例如，MSC的趨化因子，如CXCL1，CXCL2和CXCL12/SDF-1，已被證明是促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的一些癌癥模型，通過他們的行為作用于他們各自癌細(xì)胞的CXCR2和CXCR4受體。同樣，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，包括白介素-6和白介素-8，已被證明增強(qiáng)了某些癌癥中癌細(xì)胞的惡變，如乳腺癌或大腸癌。最后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性生長因子，如表皮生長因子(EGF)，作用于腫瘤細(xì)胞表面的同源受體，提高乳腺癌發(fā)生的位點(diǎn)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還可以發(fā)揮額外的效應(yīng)，以旁分泌的方式作用于癌細(xì)胞。新的研究表明，在這些方面，核酸有效地從干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，可能通過基因或小分子RNA豐富微泡或通過2個(gè)細(xì)胞之間間隙連接下面的物理相互作用形式[6]。這些觀察表明[7]癌細(xì)胞能夠有效地應(yīng)對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)生和分泌影響腫瘤發(fā)展的豐富而廣闊的生物活性分子固有能力。

這些豐富的生物活性分子，通過癌細(xì)胞在自身微環(huán)境中啟動(dòng)從頭分泌途徑產(chǎn)生可溶性因子向上下游發(fā)出信號(hào)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞做出響應(yīng)從而影響腫瘤發(fā)生[8]。干細(xì)胞的新生能力激活后產(chǎn)生的趨化因子CCL5，當(dāng)趨化因子與癌細(xì)胞相互接觸時(shí)，CCL5 mRNA水平以及產(chǎn)生的蛋白水平，在干細(xì)胞中提高1 000倍，然后CCL5以旁分泌方式對(duì)癌細(xì)胞起作用，通過在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭刑岣咚麄兺鉂B到肺實(shí)質(zhì)的能力來促進(jìn)轉(zhuǎn)移[9]。但并非所有的腫瘤細(xì)胞都具有從干細(xì)胞趨化CCL5的能力，即使在同一腫瘤亞型之間，癌細(xì)胞之間也存在異質(zhì)性，同時(shí)癌細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用的反應(yīng)方式也不盡相同。同樣，在肺癌細(xì)胞中導(dǎo)致被激活的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌斯鈣素(STC-1)，從而調(diào)節(jié)解偶聯(lián)蛋白2保護(hù)周邊癌細(xì)胞ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。上下游的信號(hào)控制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞激活的方式，同時(shí)這些信號(hào)可在腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)節(jié)它們的功能。

與癌細(xì)胞的相互作用誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，分泌某些因子和表型的改變可能促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的動(dòng)態(tài)演化。然而，值得注意的是，腫瘤細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用導(dǎo)致其也發(fā)生表型和轉(zhuǎn)錄變化也很重要[11]。針對(duì)不同的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行了研究[12]，他們?cè)诎┘?xì)胞調(diào)節(jié)中起著重要的作用，如細(xì)胞周期增殖與惡性腫瘤相關(guān)，但也有幾個(gè)表型，如蠕動(dòng)、侵入和轉(zhuǎn)移。在這方面，3個(gè)重要的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞-助長癌癥表型值得特別提出[13]：①骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞(CSCs)的能力即增加腫瘤起始的能力；②增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療的抵抗力的能力；③用于驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到某些組織的能力。最近的研究發(fā)現(xiàn)，注入到鼠脛骨的標(biāo)記人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞集中在生長原位乳腺癌移植瘤的部位，并通過白介素-6和CXCL7的旁分泌增加腫瘤干細(xì)胞的量。同樣，腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能夠增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞促進(jìn)卵巢癌發(fā)生的能力，這種情況是通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)發(fā)生的。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在癌細(xì)胞的經(jīng)典化療的耐藥性中發(fā)揮了作用。例如，干細(xì)胞能保護(hù)肺癌細(xì)胞避免如氧化或化學(xué)治療導(dǎo)致的凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌鉑類似物化療保護(hù)劑多不飽和脂肪酸響應(yīng)于激活，以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療的作用。最后，強(qiáng)有力的證據(jù)表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以優(yōu)先推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移至骨。事實(shí)上，腫瘤干細(xì)胞和癌細(xì)胞存在骨組織中，這增加了難治性腫瘤對(duì)化療和放療的抵抗力[14]。

2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制特性

有報(bào)道指出[15]，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)劑在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中都參與抑制活動(dòng)。事實(shí)上，他們抵抗免疫系統(tǒng)能力是非常強(qiáng)大的，因此它已被用來降低移植物抗宿主病(GVHD)的嚴(yán)重程度。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過在免疫細(xì)胞的增殖能力方面施以不同影響來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。例如，干細(xì)胞抑制B細(xì)胞(B-cells)以及自然殺傷細(xì)胞的增殖和成熟，同時(shí)對(duì)其他細(xì)胞如中性粒細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。在類似方面，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)顯示出對(duì)CD4+和CD8+ T細(xì)胞增殖的直接抑制作用。研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠影響幾乎所有包括腫瘤發(fā)展在內(nèi)的關(guān)鍵免疫反應(yīng)。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的精確分子細(xì)節(jié)都只是部分具有特點(diǎn)。幾種機(jī)制涉及他們刺激分泌的細(xì)胞因子和趨化因子的能力，并抑制免疫細(xì)胞的增殖或反應(yīng)。例如，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞源性γ干擾素被發(fā)現(xiàn)能夠抑制T細(xì)胞因子的效應(yīng)功能。此外，Toll樣受體的刺激(TLR)-3和-4存在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的表面，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生白介素-6、白介素-8和CXCL10，這些因子對(duì)抑制T細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也可能通過樹突狀細(xì)胞(DC)的增殖和成熟間接消除T-細(xì)胞增殖[16]。

重要的是干細(xì)胞可以直接促使T細(xì)胞分化成CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T-reg)，其中，在腫瘤存在的情況下，可以賦予生長和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢是通過正常的固有的T-reg-介導(dǎo)的抑制和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，包括效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的直接滅活。雖然間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的T-reg背后的機(jī)制仍在進(jìn)一步探索中，但間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用是相當(dāng)廣泛的，是其它任何基質(zhì)細(xì)胞類型比不了的。同時(shí)干細(xì)胞構(gòu)成了有助于腫瘤的生長和發(fā)展至關(guān)重要的保護(hù)機(jī)制[17]。

3骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤血管生成中的作用

干細(xì)胞在機(jī)體損傷后促進(jìn)組織血運(yùn)重建中發(fā)揮多方面的作用，似乎成為同腫瘤發(fā)展的環(huán)境類似的促血管生成功能。事實(shí)上，干細(xì)胞可以經(jīng)由血管生成因子(如VEGF-A，血管生成素，表皮生長因子，角質(zhì)細(xì)胞生長因子(KGF)，IGF-1和半乳凝素)的分泌、生產(chǎn)促進(jìn)腫瘤的新血管生成和參與內(nèi)皮細(xì)胞和促進(jìn)新生血管的成熟。此外，干細(xì)胞本身已被證明能夠分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞和周細(xì)胞與交流細(xì)胞表面標(biāo)志物，從而調(diào)節(jié)腫瘤血管生成。最近已報(bào)道血管內(nèi)皮細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換成具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞，表明內(nèi)皮向間質(zhì)或間充質(zhì)向內(nèi)皮的轉(zhuǎn)換在腫瘤發(fā)生過程中是可能的。這些觀察結(jié)果突出顯示干細(xì)胞的重要作用，包括支持腫瘤血管生成，同時(shí)也提示以干細(xì)胞為靶點(diǎn)可能成為是抗血管生成為基礎(chǔ)的癌癥治療方法的一個(gè)可行的途徑[18]。

4作為干細(xì)胞的祖細(xì)胞間質(zhì)腫瘤

癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)細(xì)胞之間的串?dāng)_不僅改變腫瘤細(xì)胞，也改變骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。在這些方面，除了腫瘤相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化能力以及不同的屬性，對(duì)腫瘤微環(huán)境也可能會(huì)產(chǎn)生影響。事實(shí)上，一些證據(jù)表明，干細(xì)胞腫瘤內(nèi)反式區(qū)分產(chǎn)生癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞[19]。隨著基質(zhì)在腫瘤發(fā)展中的重要性日趨明顯，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞已經(jīng)越來越多受到重視，其與患者不良預(yù)后有關(guān)，可以增強(qiáng)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑的能力。許多與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)記在一定程度上已經(jīng)存在于骨髓間充質(zhì)細(xì)胞群中。因此，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是否由于預(yù)先存在的細(xì)胞的選擇或是否由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的良性穩(wěn)定分化仍有待確定。改進(jìn)的和獨(dú)特的功能決定了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的表型，以及改進(jìn)的和獨(dú)特的標(biāo)記干細(xì)胞的特征將有助于闡明癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞到干細(xì)胞的潛在相互關(guān)系[20]。

5骨髓間充質(zhì)細(xì)胞干細(xì)胞是癌細(xì)胞原產(chǎn)地

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能代表了某些肉瘤細(xì)胞的起源，如尤文氏家族肉瘤。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為尤文氏肉瘤細(xì)胞[21]。沉默肉瘤的基因表達(dá)恢復(fù)到類似骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序，恢復(fù)到祖細(xì)胞的水平能夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，證實(shí)其為間充質(zhì)干細(xì)胞的來源。這種活性似乎被限制在高度致瘤性的富集腫瘤干細(xì)胞的CD133陽性肉瘤細(xì)胞，并表達(dá)了一系列的干細(xì)胞相關(guān)的基因[22]，通過其他肉瘤相關(guān)的癌基因的異位表達(dá)使得人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，如滑膜肉瘤易位基因產(chǎn)物(SYT-SSX1)，產(chǎn)生具有形成滑膜肉瘤或黏液性脂肪肉瘤的能力細(xì)胞。總之，這些結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞很可能是多種肉瘤的原產(chǎn)地，他們可能成為人類疾病癌變的靶點(diǎn)。

綜上所述，由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞生長、發(fā)展具有雙向性，臨床上對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究越來越廣泛。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有取材容易、體外培養(yǎng)及擴(kuò)增簡單的優(yōu)勢，在腫瘤基因治療中最有發(fā)展前景。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞限定在遠(yuǎn)隔腫瘤的部位給藥，利用其表達(dá)的治療因子經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腫瘤部位，從而達(dá)到直接抑制腫瘤生長，同時(shí)又可避免骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接接觸，這為腫瘤的治療帶來新的治療模式。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-05-12修回日期 2014-07-08)

文章編號(hào)：1001-5930(2015)01-0153-03

中圖分類號(hào)：R733.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.048

通訊作者：郭智

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：31200686)