魏曉麗 綜述，李運(yùn)璧 審校

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

TREM-1及其與膿毒癥的關(guān)系研究進(jìn)展

魏曉麗 綜述，李運(yùn)璧△審校

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM-1)是2000年新發(fā)現(xiàn)的一種免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)于成熟單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面，它可以應(yīng)答內(nèi)源和外源性危險(xiǎn)信號(hào)，從而協(xié)同和放大TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。最終，TREM-1介導(dǎo)的信號(hào)放大會(huì)引起急性失控性炎癥反應(yīng)，如急性肺損傷、膿毒癥、膿毒性休克等。本文就TREM-1及其與膿毒癥關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

TREM-1；sTREM-1；髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體；膿毒癥

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM)是近年發(fā)現(xiàn)的高表達(dá)于髓樣細(xì)胞的免疫球蛋白超家族活化受體，可分為激活型受體和抑制型受體[1]。其中TREM-1是最早由Bouchon等在2000年發(fā)現(xiàn)的TREM家族激活型受體成員。TREM-1因子被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的泛化器，并在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和放大過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。在炎性疾病中，TREM-1在中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞上高表達(dá)，并有促進(jìn)炎性因子分泌和誘導(dǎo)促炎因子、腫瘤壞死因子及細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生的作用。

1 TREM-1概述

1.1 TREM-1基因概述 人類TREM-1基因位于染色體6p21.2上，與NK細(xì)胞受體44(NK44)基因和主要組織相容性復(fù)合體II(MHCII)相鄰[2]。TREM-1由234個(gè)氨基酸組成，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。跨膜區(qū)與胞漿區(qū)尾部相連，形成一個(gè)頭對(duì)尾的二聚體結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)的TREM-1很可能包含兩個(gè)不同的配體結(jié)合位點(diǎn)。TREM-1與配體結(jié)合后，其跨膜結(jié)構(gòu)域保守的賴氨酸殘基與跨膜信號(hào)傳導(dǎo)分子DAP12的免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosin based activated motif，ITAM)中的天冬氨酸殘基結(jié)合，使酪氨酸磷酸化，從而引發(fā)一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的發(fā)生，最終導(dǎo)致炎性因子的分泌。

1.2 TREM-1的表達(dá) TREM-1是激發(fā)、放大炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。在非感染性疾病如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、脈管炎等自身免疫性疾病中很少表達(dá)或不表達(dá)[3]。在G+或G-細(xì)菌和真菌引起的感染性炎癥反應(yīng)中，TREM-1廣泛表達(dá)于肺組織、皮膚及淋巴結(jié)中，在中性粒細(xì)胞、CD14單核/巨噬細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肉芽腫及周圍的單核細(xì)胞源性的上皮樣細(xì)胞上高表達(dá)[4]，通過激發(fā)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，從而激發(fā)炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞內(nèi)部，TREM-1可誘發(fā)Ca2+轉(zhuǎn)移，并使細(xì)胞表面信號(hào)相關(guān)激酶l，2和磷脂酶C酪氨酸磷酸化，最終引起炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)、放大，導(dǎo)致“過度”的炎癥反應(yīng)[5，6]。TREM-l的表達(dá)不僅受胞外細(xì)菌以及脂磷壁酸、LPS調(diào)節(jié)，前列環(huán)素E、腫瘤細(xì)胞如非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞也可使TREM-1的表達(dá)上調(diào)，此外，TREM-1的表達(dá)也受轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，其中核因子kB能促進(jìn)其表達(dá)[7]，而轉(zhuǎn)錄因子PU.1則相反[8]。

1.3 TREM-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 TREM-1的胞外區(qū)可以介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)，而短的胞漿區(qū)由于缺乏信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基序不能單獨(dú)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)接頭蛋白DAP12的胞漿區(qū)雖然含有ITAM，其酪氨酸殘基對(duì)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必需的，但DAP12自身的胞外區(qū)卻很短，無(wú)法感應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)，因此與TREM-1結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，TREM-1通過其跨膜區(qū)帶正電荷的賴氨酸殘基與DAP12的跨膜區(qū)帶負(fù)電荷的天冬氨酸以非共價(jià)鍵形式相偶聯(lián)，導(dǎo)致DAP12胞漿區(qū)中ITAM中的酪氨酸被磷酸化，與SYK酪氨酸激酶的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，從而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員，最終引起一系列應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。另外，TREM-1 能誘導(dǎo)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的表達(dá)，使原始巨噬細(xì)胞分化為未成熟的樹突狀細(xì)胞并增加CD86和MHCII等抗原遞呈分子的表達(dá)，樹突狀細(xì)胞能向原態(tài)T細(xì)胞遞呈抗原，刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ，因此，TREM-1在固有性免疫和獲得性免疫應(yīng)答方面都起著重要作用[9]。

1.4 sTREM-1 sTREM-l為TREM-1的可溶性形式。已有研究表明，sTREM-1可能是膜結(jié)合蛋白TREM-1在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)作用下的裂解產(chǎn)物。隨著膜結(jié)合蛋白TREM-1的表達(dá)增加，更多的sTREM-1可從細(xì)胞中分泌釋放出來(lái)，在細(xì)胞的培養(yǎng)液及動(dòng)物模型或病人的血漿、肺泡灌洗液、腦脊液、胸腹水、羊水、關(guān)節(jié)腔滑液及尿液中均檢測(cè)到了sTREM-1的表達(dá)[10～13]。最新的研究發(fā)現(xiàn)[14]，sTREM-1可以抵抗膜表面TREM-1的促炎作用，從而起到抗炎作用，并與多種炎性疾病密切相關(guān)，是一種早期診斷炎癥性疾病的新指標(biāo)，并可以用來(lái)協(xié)助診斷重癥患者的菌血癥及判斷預(yù)后，但值得注意的是，雖然在膿毒癥患者早期sTREM-1就明顯升高，但單核細(xì)胞表面的TREM-1 mRNA表達(dá)并沒有增加[15]。

2 膿毒癥概述

膿毒癥及其導(dǎo)致的膿毒癥性休克和多器官功能不全仍是兒科ICU最主要死因，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[16]。引起膿毒癥的感染因素包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體等，其中以革蘭陰性細(xì)菌感染造成的膿毒癥最為常見。當(dāng)機(jī)體感染革蘭陰性細(xì)菌后，其釋放的脂多糖(LPS)進(jìn)入血液，即造成內(nèi)毒素血癥；另外，在強(qiáng)有力的抗生素應(yīng)用下，細(xì)菌大量死亡破壞，亦可使LPS釋放造成內(nèi)毒素血癥。當(dāng)膿毒癥發(fā)生時(shí)大量細(xì)胞因子釋放形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷。

目前，對(duì)膿毒癥的治療仍未達(dá)到滿意水平。SIRS、膿毒癥及其引起的膿毒性休克已成為臨床危重患者的重要死因之一。近年來(lái)，TOLL樣受體(TLR)家族的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。Akashis等[17]認(rèn)為，TLR4與MD-2結(jié)合成為L(zhǎng)R4-MD-2復(fù)合體，表達(dá)于巨噬細(xì)胞，可感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS信號(hào)。CD14受體對(duì)該過程有促進(jìn)作用。LPS刺激LR4-MD-2復(fù)合體進(jìn)而激活蛋白激酶C等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但這些途徑并非是引起和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的唯一途徑。2001年，Bouchon等[18]首次報(bào)道了TREM-1作為介導(dǎo)膿毒性休克的關(guān)鍵介質(zhì)觸發(fā)并擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)。這個(gè)新的發(fā)現(xiàn)將可能為臨床上病死率很高的膿毒癥、膿毒性休克、MODS的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

3 TREM-1與膿毒癥

膿毒癥是一種嚴(yán)重的感染性疾病，TREM-1通過觸發(fā)和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)中各種炎癥因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)，參與膿毒癥的病理過程。膿毒癥以革蘭陰性細(xì)菌釋放的脂多糖引起者多見，而TREM-1能夠放大由脂多糖等引發(fā)的炎癥反應(yīng)，而且其在其它多種疾病，如病毒感染性炎癥，非特異性慢性炎癥、缺血-再灌注損傷、燒傷、甚至腫瘤的復(fù)發(fā)與預(yù)后判斷上都起到重要作用。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)[19]，TREM-1可誘導(dǎo)炎癥因子的分泌和鈣離子的動(dòng)員，被認(rèn)為是介導(dǎo)膿毒癥休克的關(guān)鍵介質(zhì)。

急性胰腺炎是臨床上常見的急危重癥，常并發(fā)膿毒癥，Kamei 等[20]檢測(cè)48例急性胰腺炎患者血清TREM-1濃度，發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者的TREM-1水平較健康對(duì)照組明顯增高，此外，TREM-1水平在急性胰腺炎發(fā)病早期處于高水平，隨著病情恢復(fù)而逐漸降低，變化曲線與C反應(yīng)蛋白類似，因此TREM-1水平可作為預(yù)測(cè)急性胰腺炎預(yù)后的指標(biāo)，也可依據(jù)其值判斷急性胰腺炎患者是否發(fā)生了膿毒癥。

TREM-1與TLRs之間存在相互作用，TLRs的各種配體均可顯著上調(diào)TREM-1的表達(dá)，單核細(xì)胞上的TREM-1與其單克隆抗體結(jié)合后可以在TLR2，TLR3和TLR4的配體的協(xié)同作用下，放大促炎因子的產(chǎn)生。在既表達(dá)TREM-1又表達(dá)TLRs的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞上，這種炎癥反應(yīng)的放大作用顯著，而在僅表達(dá)TLRs的上皮細(xì)胞上，則相反。Bleharski等[21]研究表明，TREM-1的活化及TLR的協(xié)同作用下促進(jìn)炎癥因子的釋放增加數(shù)倍。其中，TLR4與其配體LPS的作用最強(qiáng)。而TREM-1影響TLR4與LPS結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，可能由于磷酸化IRAK1不被降解導(dǎo)致TREM-1具有炎癥反應(yīng)放大作用。在對(duì)單核細(xì)胞的研究中，通過阻斷其細(xì)胞表面的TREM-1，可以降低炎癥因子的水平，若在此基礎(chǔ)上也阻斷TLR4，則能夠完全消除促炎癥反應(yīng)。

LPS與TLR4結(jié)合后可以募集銜接蛋白CD14和MD2，這對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生是很重要的。下游的信號(hào)傳導(dǎo)過程分為MyD88依賴和非依賴兩種信號(hào)傳導(dǎo)方式。對(duì)CD14敲除的大鼠，LPS不能引發(fā)出炎癥反應(yīng)。在敲除TREM-1基因的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，CD14和MyD88的表達(dá)下降，這說明TREM-1在TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)中起到重要作用，對(duì)效應(yīng)因子和趨化因子的產(chǎn)生機(jī)制有很重要的補(bǔ)充。Ornatowska等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，在TREM-1基因敲除的細(xì)胞上，可以發(fā)現(xiàn)與正常細(xì)胞相比CD14、MyD88、IL-10、IL-1β和MCP-1因子的表達(dá)顯著降低。

張良清等[23]通過盲腸結(jié)扎穿孔法(CLP)制作膿毒癥鼠模型，檢測(cè)其肺、肝、腎及小腸等組織中TREM-1的表達(dá)，CLP后膿毒癥組6、12、24和48小時(shí)肺、肝、腎組織TREM-1及TNF-αmRNA的表達(dá)升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且TREM-1mRNA表達(dá)與TNF-αmRNA水平均呈顯著正相關(guān)。故膿毒癥時(shí)鼠多器官TREM-1基因的表達(dá)明顯上調(diào)，可能與組織炎癥反應(yīng)失控及多臟器功能損害密切相關(guān)。以上研究均提示，TREM-1在膿毒癥中能夠發(fā)揮重要的作用。TREM-1活化可導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放大量的促炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-8、GM-CSF、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、MCP-3以及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)等，而TNF-α、GM-CSF等促炎癥因子又可和LPS協(xié)同作用進(jìn)一步促進(jìn)TREM-1的表達(dá)，如此形成正反饋?zhàn)苑置诃h(huán)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不斷增強(qiáng)、擴(kuò)大而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥的程度。

Bouchon等[24]利用脂多糖誘導(dǎo)的鼠膿毒癥休克模型，進(jìn)行了針對(duì)TREM-1靶點(diǎn)治療的研究。在LPS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性休克小鼠腹腔中，中性粒細(xì)胞表面TREM-1表達(dá)上調(diào)，將含鼠TREM-1胞外區(qū)和人IgG1Fc段的融合蛋白于誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥的前1 h注入腹腔，70%的小鼠存活。小鼠注射LPS的中等致死量為621 mg，明顯高于對(duì)照組的467 mg，表明TREM-1在膿毒癥中發(fā)揮著極其重要的作用。Gibot等[25]研究表明血漿sTREM-1在鑒別膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時(shí)很有價(jià)值。SIRS組血漿sTREM-1平均濃度為22 ng/ml，膿毒癥組為183 ng/ml，感染性休克組為141 ng/ml，而和其他炎性因子相比，工作特征曲線下面積(AUC)為0.97，而前降鈣素原AUC為0.85，C反應(yīng)蛋白(CRP)的AUC為0.77。以60 ng/ml標(biāo)準(zhǔn)，血漿sTREM-1在鑒別SIRS與膿毒血癥、感染性休克的敏感性達(dá)96%，特異性89%。Dimopoulou等[26]證實(shí)血漿中sTREM-1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Gibot等[27]分別構(gòu)建了小鼠膿毒癥模型和Wistar大鼠膿毒癥模型，分別合成了類似小鼠和大鼠TREM-1胞外區(qū)部分合成肽段，在小鼠膿毒性休克模型里，小鼠胞外區(qū)合成肽可以保護(hù)內(nèi)毒素血癥小鼠免于死亡，而在大鼠模型中，利用合成大鼠胞外區(qū)肽段治療，發(fā)現(xiàn)可以改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕乳酸酸中毒的發(fā)展，調(diào)節(jié)TNF-a、IL-l等促炎因子的釋放，提高生存率。研究結(jié)果顯示，胞外區(qū)肽段可能成為膿毒癥治療的有效靶標(biāo)。Wiersinga等[28]通過對(duì)類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥的研究發(fā)現(xiàn)，類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥患者血清sTREM-1水平明顯高于對(duì)照組，提出TREM-1可能成為治療類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥的靶點(diǎn)。Song等[29]在探討TREM-1在脆弱類桿菌所致炎癥反應(yīng)中的作用發(fā)現(xiàn)，TREM-1在脆弱桿菌內(nèi)毒素引發(fā)的體外細(xì)胞內(nèi)毒素血癥模型中表達(dá)明顯增高，由此得出TREM-1在膿毒血癥中表達(dá)顯著，且是早期預(yù)測(cè)炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。Luo等[30]研究發(fā)現(xiàn)，給予TREM-1抑制劑可明顯降低治療組大鼠中性粒細(xì)胞數(shù)及胸腔積液的量，從而降低大鼠膿毒血癥。

4 前景與展望

TREM-1作為新發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)膿毒癥的關(guān)鍵介質(zhì)，但目前，有關(guān)TREM-1的研究尚處于初級(jí)階段，許多問題還需要深入研究。目前看來(lái)，最為重要的是盡快明確TREM-1的天然配體，只有這樣才能更深入地了解其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，更全面地闡明它們?cè)谀摱景Y中的重要作用，而且信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的進(jìn)一步明確也為了解TREM-1在其他疾病中的作用及作用機(jī)制提供了理論依據(jù)，為探索相關(guān)疾病新的診斷方法及藥物治療提供線索，從而具有重要的理論和實(shí)際意義。

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The significance and research progress of TREM-1 in sepsis

WEI Xiao-li，LI Yun-bi

R392.1

A

1672-6170(2015)03-0173-04

2015-01-08；

2015-02-05)

△通訊作者，碩士生導(dǎo)師