陳玉龍(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

醫(yī)源性應(yīng)激
——夸大幽門螺桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)與心身疾病

陳玉龍
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

1982年，澳大利亞醫(yī)生Barry.J.Marchall和J.Robin Warren 分離出胃里有幽門螺桿菌(H.pylori)，研究了這種微生物在胃里的重要作用，發(fā)現(xiàn)感染H.pylori的人除了罹患消化性潰瘍、慢性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，而且還可能引發(fā)一種最常見(jiàn)的胃癌。于是，就開(kāi)始用抗生素根除這種細(xì)菌。然而，他們發(fā)現(xiàn)隨著H.pylori的消失，胃潰瘍和胃癌的發(fā)生率也在下降。雖然幾乎所有發(fā)展中國(guó)家的成年人都攜帶有這種細(xì)菌，但在發(fā)達(dá)國(guó)家其流行率卻降低了許多，同時(shí)酸反流病和食管癌卻有劇增的現(xiàn)象。許多證據(jù)顯示，這些疾病的上升與H.pylori的消失有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，由于擔(dān)心癌變的發(fā)生，在部分特定人格的人群中發(fā)生了情緒障礙，抑郁和焦慮。這種細(xì)菌可能會(huì)保護(hù)人體免于食道疾病。因此目前根應(yīng)該重新評(píng)估除胃部H.pylori的現(xiàn)代抗生素療法，以免其傷害大于效益。

幽門螺桿菌；胃癌；食道癌；情緒障礙；醫(yī)源性應(yīng)激；心身疾病

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是人類最古老且最密切的伙伴之一，然而科學(xué)家費(fèi)了一個(gè)多世紀(jì)才認(rèn)識(shí)它們。早在1875年，德國(guó)解剖學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了寄居在人體胃黏膜層的螺旋樣細(xì)菌，但是由于無(wú)法培養(yǎng)出純細(xì)菌株，這項(xiàng)結(jié)果遭到忽視而遺忘。直到1982年，澳大利亞醫(yī)生Barry.I.Marchall和J.Robin Warren才分離出這種細(xì)菌，使H.pylori在胃內(nèi)作用的研究得以開(kāi)展。接下來(lái)的10年里，研究者發(fā)現(xiàn)胃里帶有這種微生物的人，罹患消化性潰瘍(胃壁或十二指腸壁破損)的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且H.pylori還可能引發(fā)一種最常見(jiàn)的胃癌。

然而，正當(dāng)科學(xué)家逐步認(rèn)識(shí)到H.pylori的重要性的時(shí)候，他們發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌的據(jù)點(diǎn)正在逐漸失守。雖然幾乎所有發(fā)展中國(guó)家的成年人都攜帶有這種細(xì)菌，然而在發(fā)達(dá)國(guó)家它的流行率卻低了許多。美國(guó)的流行病學(xué)家相信，由于公共衛(wèi)生的改善和抗生素的廣泛使用，阻礙了細(xì)菌的傳播，使得在過(guò)去100多年來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家的H.pylori正在逐漸消失。隨著H.pylori的消失，胃潰瘍和胃癌的發(fā)生率也跟著下降；然而與此同時(shí)，食道疾病(包括胃酸反流和一種特別容易致死的食道癌)卻有劇增的現(xiàn)象。有廣泛而充足的證據(jù)顯示，這些疾病的上升與H.pylori的消失有關(guān)。

自遠(yuǎn)古以來(lái)就生活在人體胃部的幽門螺旋桿菌，其消失對(duì)公眾健康是好是壞呢[1]？這種細(xì)菌可能會(huì)保護(hù)人體免于食道疾病，這有著重要的意義。例如，對(duì)于目前用于根除胃部H.pylori的現(xiàn)代抗菌素療法，應(yīng)該重新評(píng)估，以免其傷害大于效益。為充分了解H.pylori對(duì)健康的影響，研究者必須深入了解這種微生物與宿主之間復(fù)雜的互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，對(duì)H.pylori的研究，可以幫助我們了解寄居在人體內(nèi)的其他細(xì)菌，以及人體和細(xì)菌發(fā)展出如此密切關(guān)系的進(jìn)化過(guò)程。

1 H.pylori理論的現(xiàn)狀——過(guò)分渲染H.pylori感染的風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)的醫(yī)源性應(yīng)激[2]

H.pylori感染的確與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌等多種疾病密切相關(guān)，目前主流理論都認(rèn)為，根除了H.pylori就可以治愈慢性胃炎、胃潰瘍，甚至防止了癌變等疾病的發(fā)生，同時(shí)關(guān)于 H.pylori感染引起疾病的報(bào)道也越來(lái)越多，H.pylori 成了萬(wàn)惡之源。例如， 某醫(yī)學(xué)廣告這樣宣傳：“H.pylori除與消化系胃炎、胃癌有關(guān)外，還與心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、血液科的ITP、原因不明的缺鐵性貧血、皮膚科的蕁麻疹和酒糟鼻、口臭和牙周疾病、兒童和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、婦科宮頸炎、盆腔炎、膽結(jié)石和膽囊炎等有關(guān)”?！耙蝗烁腥?，全家感染；全家感染，全村感染。敬請(qǐng)各位都來(lái)檢查！” 以至于使H.pylori感染者及家屬惶恐不安，不敢哺乳、共餐、接吻、過(guò)性生活，更有甚者因擔(dān)心癌變而輕生者也有之。在這種嚴(yán)峻的情況下，有學(xué)者提出“H.pylori感染者無(wú)論有無(wú)癥狀均應(yīng)進(jìn)行根除”，似乎只要根除了H.pylori，與此相關(guān)的所有疾病都會(huì)消失。但在國(guó)內(nèi)外主流理論一片喊殺聲中，有人勇敢提出H.pylori可能對(duì)人類是有益的，我們能否姑且饒它不死？ 研究發(fā)現(xiàn)H.pylori它還有著鮮為人知的有益的一面：①HP感染可降低食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]；②H.pylori感染與兒童哮喘呈負(fù)相關(guān)，提示幽門螺桿菌可減少哮喘的發(fā)生。這可能因?yàn)镠.pylori可抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的專職提呈抗原的樹(shù)狀突細(xì)胞(DCs)的成熟，進(jìn)而減少效應(yīng)T細(xì)胞活化，抑制過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。③推測(cè)H.pylori感染可能是IBD的保護(hù)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)亞洲IBD患者明顯高于非洲IBD患者，而非洲的H.pylori感染率遠(yuǎn)高于亞洲。以上研究均支持H.pylori對(duì)人類存在著有益的一面，我們不應(yīng)該濫殺無(wú)辜。

2 從臨床實(shí)踐看H.pylori感染

2.1 慢性胃炎H.pylori是病因，但臨床癥狀嚴(yán)重度與其感染不成正相關(guān) H.pylori陰性的患者，或者經(jīng)根治Hp已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的一些患者，上腹不適癥候群并未消失；而另一些H.pylori陽(yáng)性的患者并無(wú)任何臨床癥狀。說(shuō)明這些慢性胃炎(chronic gastritis，CG)的患者的癥狀與H.pylori感染無(wú)關(guān)[1]。不論有無(wú)H.pylori感染，只要難治，大多要考慮伴發(fā)焦慮，其中33.3%焦慮抑郁的發(fā)生，與擔(dān)心H.pylori 導(dǎo)致癌變有關(guān)[2]。

2.2 根除H.pylori可以導(dǎo)致肥胖和糖尿病 肥胖的發(fā)生可能由幽門螺桿菌缺失導(dǎo)致。肥胖和超重的發(fā)生率與幽門螺桿菌的發(fā)生率呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=0.29，P< 0.001)[1]。降低肥胖激素(Leptin：給大腦以停止進(jìn)食的信號(hào))；升高血漿饑餓激素(ghrlin：刺激人的胃口)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori的患者與對(duì)照組相比，體重增加明顯，患肥胖和糖尿病的明顯增多[1]。

2.3 難治慢性胃炎僅關(guān)注根治H.pylori是單純的生物醫(yī)學(xué)模式思維 大部分CG沒(méi)有癥狀，有癥狀的CG主要表現(xiàn)為消化不良，且為非特異性，消化不良癥狀的有無(wú)和嚴(yán)重程度與內(nèi)鏡所見(jiàn)及病理組織學(xué)分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性[4]，與FD的癥狀相同，二者無(wú)法區(qū)分[5]。但難治性CG與FD之所以“難治”是單純生物醫(yī)學(xué)思維模式，只注意到CG和H.pylori感染及FD的上腹部癥狀群，如：上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐不適等軀體癥狀，沒(méi)有從生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)思維模式去認(rèn)識(shí)慢性胃炎，忽略了對(duì)三大癥狀群的關(guān)注。

3 被忽略的疾病(有主觀感受的不適，缺乏客觀檢查的病理等證據(jù))癥候群

①心理癥狀群：焦慮、自責(zé)自罪、精神病性癥狀、認(rèn)知癥狀、自殺觀念與行為。②軀體癥狀群：睡眠紊亂、食欲紊亂、性功能減退、精力喪失、晨重夜輕、精神運(yùn)動(dòng)型遲滯或激越、自知力。非特異性軀體癥狀(如上所述)。③核心癥狀群：情緒低落(絕望，無(wú)助，無(wú)用)；非特異性軀體癥狀：興趣缺乏，樂(lè)趣喪失，精力喪失，疲乏。

4 從流行病學(xué)上看根除H.pylori可能的影響及困惑

2005年Blaser曾公布一項(xiàng)1900～2000年的歷經(jīng)100年的流行病學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)隨著抗生素的應(yīng)用出現(xiàn)了兩項(xiàng)下降，即H.pylori感染率下降，胃癌發(fā)病率下降。同時(shí)出現(xiàn)了三項(xiàng)升高，即胃食管反流病發(fā)病率升高，Barrett’s食管發(fā)病率升高，食管下段腺癌每年以7%～9%比例升高。因?yàn)镠.pylori的基因型為CAgA的致癌致病的毒性強(qiáng)，但又有抗食管反流的強(qiáng)大作用。2005年Whiteman等[3]報(bào)道，H.pylori感染可以減少食管癌的發(fā)生。這就給醫(yī)患帶來(lái)很困惑的問(wèn)題，根除H.pylori可以減少胃癌的發(fā)生，但又引起食管癌的發(fā)病率上升，到底對(duì)H.pylori感染是殺還是不殺？

4.1 H.pylori感染與癌變 H.pylori感染可以引起胃癌嗎？第八屆國(guó)內(nèi)H.pylori西安論壇，爭(zhēng)論更加激烈，正方支持H.pylori感染引起癌變，反方認(rèn)為胃癌的發(fā)生是多因素的：①環(huán)境、飲食及遺傳等因素影響癌變的發(fā)生，高H.pylori感染區(qū)，胃癌發(fā)病率并不高。②胃癌發(fā)病率高的日本人移民到夏威夷以后，第二代胃癌的發(fā)病率下降[6]。

4.2 從醫(yī)學(xué)哲學(xué)角度看H.pylori問(wèn)題的爭(zhēng)鳴[4]根據(jù)我們實(shí)踐中的體會(huì)，絕大部分CG沒(méi)有癥狀，無(wú)需治療，有人建議甚至胃鏡檢查對(duì)淺表胃炎不下結(jié)論，免得造成醫(yī)源性恐慌和急慢性應(yīng)激。經(jīng)內(nèi)鏡診斷為胃炎的人即便有輕微癥狀，經(jīng)解釋，癥狀消失，無(wú)需治療?；颊哂幸螅蛔鰧?duì)癥處理。我們認(rèn)為，CG癥狀的有無(wú)，特別是難治的CG，與人格、慢性應(yīng)激相關(guān)性較高，與根除H.pylori無(wú)因果關(guān)系[2]。如果能夠正確看待，規(guī)范治療CG，減少醫(yī)源性應(yīng)激，無(wú)疑是患者的福音。

4.3 用胃鏡并不能判定根除H.pylori后胃黏膜慢性炎癥的真實(shí)改變 這是由于根除前后的活檢部位在定位上是一個(gè)困難的事情。因此，病理活檢這一定性金標(biāo)準(zhǔn)在此就不具有代表性。

4.4 胃黏膜更新與根除H.pylori的判定發(fā)生矛盾H.pylori寄生在胃竇粘膜小凹處及其鄰近上皮表面，貼附于上皮細(xì)胞膜上。人的胃黏膜每2～4天更新一次，提示胃黏膜強(qiáng)大的修復(fù)能力。H.pylori根治療程至少7天，此時(shí)胃黏膜自我更新已達(dá)2次以上，因此，根治治療前后胃黏膜的情況并不具有可比性。很難確定慢性胃炎與H.pylori之間的因果關(guān)系。

4.5 內(nèi)鏡檢查結(jié)論存在主觀差異 實(shí)踐中常見(jiàn)到一個(gè)醫(yī)院與另一醫(yī)院或者同一醫(yī)院的不同一醫(yī)生，檢查結(jié)論也是不同的。給患者帶來(lái)極大的困惑，甚至有的醫(yī)生認(rèn)為胃鏡下檢查結(jié)果正常，但以后萬(wàn)一有問(wèn)題怎么辦？不得不違心的下CG結(jié)論。但不管怎樣，我國(guó)內(nèi)鏡CG檢出率幾乎是100%。一旦檢出，不管根除H.pylori用PPI或胃黏膜保護(hù)劑或促動(dòng)力劑等，似乎永遠(yuǎn)改變不了CG的結(jié)局。所以“根除了H.pylori就能治好CG”的理論幾乎成了一種空話。雖然更換根除H.pylori的藥物種類可以使H.Pylor轉(zhuǎn)陰，但再感染和耐藥還會(huì)使H.pylori轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，這對(duì)患者的精神再次造成應(yīng)激，加重焦慮抑郁，這就是CG伴有H.pylori感染的當(dāng)前臨床現(xiàn)實(shí)。

5 如何評(píng)價(jià)一個(gè)理論

如上所述，既然對(duì)這一理論，百花齊放，國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)論如此眾多，那么如何判斷一個(gè)理論的正確與否呢？ 當(dāng)然，判斷的基礎(chǔ)是理論的解釋程度和對(duì)實(shí)際效果的預(yù)測(cè)程度。還有其他一些可供參照的標(biāo)準(zhǔn)。例如H.pylori感染引起癌變，有人主張“逢幽必殺”，不僅不負(fù)責(zé)任， 而且是一種單純的生物醫(yī)學(xué)思維模式，違背了生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的思維，帶給H.pylori感染者本不該出現(xiàn)的社會(huì)心理創(chuàng)傷，引起抑郁焦慮和難以預(yù)測(cè)的后果。還有一些標(biāo)準(zhǔn)，如馬迪(Maddi)在1980年提出了評(píng)價(jià)理論的四點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①理論應(yīng)該是重要的，它不能限制在狹窄的范圍之內(nèi)(過(guò)分依賴經(jīng)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都會(huì)受到批評(píng))。②理論應(yīng)該是節(jié)儉的，但過(guò)分節(jié)儉又不嚴(yán)格，因?yàn)楝F(xiàn)在的諸方面的知識(shí)遠(yuǎn)未完善，今天看起來(lái)節(jié)儉的理論，可能根本無(wú)法說(shuō)明明天的發(fā)現(xiàn)；而今天看起來(lái)過(guò)分復(fù)雜的理論，也許才能說(shuō)明明天的發(fā)現(xiàn)。然而，過(guò)多的理論包袱，確實(shí)是一個(gè)值得注意的問(wèn)題。③理論應(yīng)該具有可檢驗(yàn)性(可重復(fù)性)，也就是說(shuō)，它應(yīng)該提供一種可能性，讓人們?nèi)プC實(shí)。要能被證實(shí)，其重要的一點(diǎn)就是要明確。優(yōu)秀的理論應(yīng)該能讓根本不相信這個(gè)理論的人也能容易地使用它。④一個(gè)好的理論應(yīng)該有刺激性，他能引起人們的興趣和熱情，使人們?yōu)橹?dòng)；或者使人們痛恨不已，而努力證明它的荒謬絕倫。激起這兩種反應(yīng)的任一種都可以，因?yàn)檫@都使人們努力證明這個(gè)理論到底有沒(méi)有價(jià)值。然而，刺激性這一標(biāo)準(zhǔn)更具有主觀性，僅僅具有刺激性是不夠的。馬迪認(rèn)為，一個(gè)理論無(wú)論多么刺激，如果沒(méi)有達(dá)到上述其他幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，也不是一個(gè)好理論。因此，最好把刺激性的標(biāo)準(zhǔn)作為通過(guò)了上述幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之后的一個(gè)附加標(biāo)準(zhǔn)。

H.pylori的理論顯然不具備以上標(biāo)準(zhǔn)，而且爭(zhēng)論越來(lái)越多[7]，甚至弊大于利。因此其信度(指事件的連續(xù)性，穩(wěn)定性)和效度(用實(shí)踐證明，H.pylori的理論與實(shí)踐結(jié)果越匹配，越一致，其效度就越高)都有問(wèn)題。過(guò)度渲染H.pylori癌的理論變必然造成過(guò)度應(yīng)激，通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)導(dǎo)致抑郁、焦慮甚至自殺，癌變尚未發(fā)生，就引起心身疾病，這種危害遠(yuǎn)大于癌變，如果發(fā)生重癥抑郁，其自殺成功率可達(dá)15%。那么，H.pylori感染理論難道還值得繼續(xù)下去嗎？

6 不同的觀點(diǎn)

David Y.Graham博士近期在Gastroenterology雜志上表明立場(chǎng)，認(rèn)為以上數(shù)據(jù)均不可靠。究竟孰是孰非，還需要更全面的研究、更有力的數(shù)據(jù)來(lái)給H.pylori一個(gè)公正的判決。因此，有關(guān)H.pylori的爭(zhēng)論，從無(wú)到有，從小到大，單一的聲音已經(jīng)過(guò)去，爭(zhēng)論雖然將會(huì)繼續(xù)下去，但即便某些方面有利，而從另一方面帶來(lái)的弊更大時(shí)這種理論就不得不被人們所拋棄。

[1] Blaser MJ.胃里的幽門螺桿菌[J].科學(xué)美國(guó)人(中文版)，2005，(4)：22.

[2] 王霞，陳玉龍.慢性胃炎伴幽門螺桿菌感染患者情緒障礙的臨床診斷與治療[J] .中華診斷學(xué)電子雜志，2015，3(3)：214-217.

[3] Whiteman DC， Parmar P， Fahey P，et al.Association of Helicobacter pylori infection with reduced risk for esophageal cancer is independent of environmental and genetic modifiers[J].Gastroenterology， 2010，139：73-83.

[4] 胡伏蓮，從醫(yī)學(xué)哲學(xué)角度看幽門螺桿菌爭(zhēng)鳴[J].中華消化雜志，2014，34(12)：862-863.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.慢性胃炎患者消化不良癥狀、胃動(dòng)力功能及有關(guān)因素的多中心調(diào)研[J].中華消化雜志，2006，26(9)：602-605.

[6] Maskarines G， Noh JJ.The effect of migration on cancer incidence among Japannes in Hawaii [J].Ethn Dis， 2004， 14(3)：431-439.

[7] 陳玉龍，慢性胃炎和功能性消化不良診治的心身醫(yī)學(xué)觀[J].中華消化雜志 2015，35(9)：577-579.

Iatrogenic stress—exaggeration of helicobacter pylori infection risk and psychosomatic disease

CHENYu-long
(DepartmentofGastroenterology，TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

In 1982， Australian doctors Barry J.Marshall and J.Robin Warren isolated the Helicobacter Pylori(H.pylori)and investigated the role of H.pylori in the stomach.It was discovered that people carrying the organisms had an increased risk of developing peptic ulcers or chronic gastritis(CG)and that H.pylori could also trigger the onset of the most common form of stomach cancer.Thus， it began to eradicate H.pylori with antibiotics.Afterwards， it was discovered that incidence of peptic ulcers and gastric cancer was decreased with H.pylori disappearance and the bacteria are losing their foothold in human digestive tract.Nearly all adults in the developing countries still carry the organism， but its prevalence is much lower in developed countries.However， at the same time， the disease of acid reflux disease and a particularly deadly type of esophageal cancer have increased dramatically.There are broad and sufficient evidences indicating that the rise of these illnesses is related to disappearance of H.pylori.The studies also found that some populations with specific personality produce the mood disorders， anxiety and depression due to fear of cancer.H.pylori may actually protect people from disease of the esophagus.Therefore， it should be reevaluated for current antibiotics therapy of gastric helicobacter pylori eradication in order to avoid that its harm is greater than the benefits.

H.pylori；Gastric cancer；Esophageal cancer；Mood disorder；Iatrogenic stress；Psychosomatic disease

陳玉龍，男，教授，主任醫(yī)師。西部精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)消化心身健康專業(yè)委員會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)心身協(xié)作組顧問(wèn)，中國(guó)中醫(yī)中藥協(xié)會(huì)心身學(xué)組副組長(zhǎng)，第14屆亞洲心身醫(yī)學(xué)大會(huì)副主席，鄭州小組(Zhengzhou Group，ZZG)組長(zhǎng)，河南省心身學(xué)會(huì)原主任委員。研究方向：消化系統(tǒng)醫(yī)療、教學(xué)、科研。近20年對(duì)伴有焦慮抑郁情緒的消化心身疾病有較多研究。

R749.92；R735.2

A

1672-6170(2015)06-0009-03

2015-10-05)