蔡志強(qiáng)，馬維英，侯玲，李素君，候旭，李紅超，楊威，劉舉

(1.沈陽工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 遼陽 111003;2.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036)

嘧啶類化合物是生命活動中一類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于人體及生命體內(nèi)。嘧啶類衍生物具有特殊的結(jié)構(gòu)、生理活性及反應(yīng)活性等，應(yīng)用十分廣泛，可作為藥物中間體，在抗癌、抗艾滋病、抗瘧疾、消炎鎮(zhèn)痛、抗菌、除草劑、驅(qū)蟲等方面有重要的藥用價值［1-3］。例如抗瘧藥乙胺嘧啶、降壓藥米諾地爾、抗癌藥5-氟尿嘧啶等藥物分子，農(nóng)藥中的殺菌劑乙嘧酚、甲基嘧菌胺中均含有嘧啶結(jié)構(gòu)。嘧啶類衍生物作為藥物定位劑和診治藥物的研究早已引起化學(xué)家、醫(yī)學(xué)家及生物學(xué)家的極大興趣。該類雜環(huán)化合物的合成及其生物活性研究日益成為雜環(huán)化學(xué)研究的熱點(diǎn)，因此，合成該類化合物并將其應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有重要的意義。

文獻(xiàn)［3］報道的嘧啶類衍生物具有較好的抗腫瘤活性，本研究在其基礎(chǔ)上，對此類嘧啶衍生物的6-位進(jìn)行氨基修飾，期望能夠獲得活性較好的抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物，因此，作者設(shè)計并合成了此類化合物，并對其必需的中間體進(jìn)行了工藝優(yōu)化。

本文以乙酰乙酸乙酯為原料，依次經(jīng)環(huán)合反應(yīng)、氯代反應(yīng)和氨化反應(yīng)制得6 個2，4，6-三取代嘧啶類似物4a ～4f (見下式)，其中化合物4a、4b 和4f 未見文獻(xiàn)報道，所合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)IR、ESI-MS和1H NMR 表征。該合成路線具有原料易得、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn)，對嘧啶類似物的合成具有重要的參考價值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

乙酰乙酸乙酯、鹽酸胍、三氯氧磷(POCl3)、甲醇、金屬鈉、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、嗎啉、哌啶、4-甲基哌啶、吡咯、脯氨醇、1-(2-羥乙基)哌嗪等均為分析純。

X-4 顯微熔點(diǎn)測定儀;ZF-20D 暗箱式紫外分析儀;DF-101S 集熱式恒溫加熱器;Bruker ARX-500NMR 型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo));Agient1100 四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀;Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR 型紅外光譜儀(KBr 壓片)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶(2)的合成 在500 mL 的三頸瓶中，依次加入鹽酸胍(11.5 g，0.12 mol)、甲 醇 鈉(10.8 g，0.34 mol)和 甲 醇(100 mL)，然 后 滴 加 乙 酰 乙 酸 乙 酯(13.0 g，0.10 mol)的甲醇(100 mL)溶液，1 h 內(nèi)滴畢，反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入300 mL 的水中，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，水洗，有機(jī)相硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到白色粉末固體9.8 g，收率78.4%，m.p.＞300 ℃。FTIR:1 500 cm－1(— C N—)，1 660 cm－1(— C O )，3 050 cm－1(—CH3)，3 400 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.98(s，3H，—CH3)，5.38(s，1H，pyrimidine-H)，6.44(br，2H，—NH2)，10.61(br，1H，—OH);ESI-MS(m/z):126［M+H］+。

1.2.2 4-氯-6-甲 基 嘧 啶-2-胺(3)的 合 成 在100 mL的單口瓶中，依次加入2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶、三氯氧磷、二氯甲烷，加熱回流，TLC 監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)畢，蒸除溶劑，小心倒入冰水中，用濃氨水調(diào)pH 為10，析出固體，過濾，水洗，干燥，得到淡黃色粉末固體，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

1.2.3 (4)的合成(以4a 為例) 在100 mL 的單口瓶中，依次加入4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(4.3 g，0.03 mol)、2-羥甲基吡咯(12.0 g，0.12 mol)和四氫呋喃(40 mL)，室溫攪拌10 h。將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，過濾，水洗，干燥，得到淡黃色粉末固體4.8 g，收率77.0%，m.p.127 ～129 ℃，F(xiàn)TIR:1 595 cm－1(— C N)，2 980 cm－1(—CH3)，3 314 cm－1(—OH)，3 468 cm－1(—NH2);1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)δ:1.84(m，4H，—CH2—)，2.05(s，3H，—CH3)，2.95(m，1H，—CH—)，3.28(m，2H，—CH2—)，3.41(br，1H，—OH)，3.48(m，2H，—CH2—)，5.64(s，1H，pyrimidine-H)，5.83(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):209［M+H］+。

用類似的方法合成4b ～4f。

4b:白色固體，收率89.1%，m.p.152 ～154 ℃，F(xiàn)TIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:0.88(d，J = 4.0，3H，—CH3)，1.36(m，4H，—CH2—)，1.54(m，1H，—CH—)，2.03(s，3H，—CH3)，3.38(m，4H，—CH2—)，5.88(br，2H，—NH2)，5.92(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):207［M+H］+。

4c［4］:白 色 固 體，收 率92.4%，m.p.152 ～154 ℃，F(xiàn)TIR:1 588 cm－1(— C N )，2 958，2 923 cm－1(—CH2—)，3 102 cm－1(—CH3)，3 478 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:1.46 (m，4H，—CH2—)，1.59 (m，2H，—CH2—)，2.05 (s，3H，—CH3)，3.49 (m，4H，—CH2—)，5.86(br，2H，—NH2)，5.89(s，1H，pyrimidine-H);ESI-MS(m/z):193［M+H］+。

4d［5］:白 色 固 體，收 率93.5%，m.p.176 ～178 ℃，F(xiàn)TIR:1 586 cm－1(— C N )，2 847，2 855 cm－1(—CH2—)，2 966 cm－1(—CH3)，3 442 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.07(s，3H，—CH3)，3.45(m，4H，—CH2—)，3.60(m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):195［M+H］+。

4e［6］:類白色固體，收率89.8%，m.p.171 ～173 ℃，F(xiàn)TIR:1 582 cm－1(— C N)，2 865 cm－1(—CH2—)，2 975 cm－1(—CH3)，3 355 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.06(s，3H，—CH3)，3.45 (m，4H，—CH2—)，3.60 (m，4H，—CH2—)，5.91(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):179［M+H］+。

4f:淡 棕 色 固 體，收 率79.6%，m.p.145 ～147 ℃，F(xiàn)TIR:1 587 cm－1(— C N )，2 870 cm－1(—CH2—)，2 934 cm－1(—CH3)，3 204 cm－1(—OH)，3 436 cm－1(—NH2);1H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ:2.04(s，3H，—CH3)，2.56(m，2H，—CH2—)，3.42 (m，10H，—CH2—)，3.65 (br，1H，—OH)，5.88(s，1H，pyrimidine-H)，5.94(br，2H，—NH2);ESI-MS(m/z):238［M+H］+。

2 結(jié)果與討論

2.1 氯代試劑對氯代反應(yīng)的影響

氯代試劑對氯代反應(yīng)的影響見表1。

表1 氯代試劑對產(chǎn)品收率的影響Table 1 Effect of chlorinated reagents on yield

由表1 可知，氯代試劑的種類對反應(yīng)收率有很大影響，選擇三氯氧磷作為氯代試劑反應(yīng)收率較高，而以草酰氯為氯代試劑基本產(chǎn)物很少。采用二氯亞砜的方法氯代，副產(chǎn)物多、收率低、反應(yīng)不完全、反應(yīng)時間長;而選用三氯氧磷作為氯代試劑可以得到收率高、反應(yīng)快、副產(chǎn)物少的目標(biāo)產(chǎn)物，少量的雜質(zhì)可以通過重結(jié)晶的方法除去，此方法適合工業(yè)化生產(chǎn)，故三氯氧磷為較佳的氯代試劑。

2.2 溫度和時間對氯代反應(yīng)的影響

溫度和時間對氯代反應(yīng)的影響見表2。

由表2 可知，溫度和時間對反應(yīng)收率的影響較大，溫度越低，時間越短，反應(yīng)收率較低;但時間過長，雜質(zhì)較多，收率反而降低。通過實(shí)驗(yàn)研究表明，較為適宜的溫度是40 ℃，反應(yīng)時間12 h。

表2 溫度和時間對產(chǎn)品收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature and time on yield

2.3 氨化反應(yīng)的影響

在嘧啶類衍生物(4c)的合成過程中，有文獻(xiàn)報道，在乙腈溶劑中［4］采用醋酸鈀作為催化劑，生產(chǎn)成本較高;而本文在四氫呋喃溶劑中，室溫條件下，選用無催化劑體系就可以獲得較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物，使之適合大批量工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

3 結(jié)論

以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)、氯代反應(yīng)和氨化反應(yīng)制得6 個2，4，6-三取代嘧啶類似物，并對其氯代反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，氯代反應(yīng)優(yōu)化工藝為:三氯氧磷為氯代試劑，反應(yīng)溫度為40 ℃，反應(yīng)時間12 h，氯代產(chǎn)物收率達(dá)84.8%。整個工藝方案操作簡單、反應(yīng)條件溫和、后處理方便、收率高，為嘧啶衍生物的生產(chǎn)合成與應(yīng)用提供了新的工業(yè)化途徑。

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