康建軍

陜西省榆林市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西榆林 719000

支氣管哮喘（bronchial asthma）是嚴重危害人類 健康的一種氣道慢性炎癥疾病，其最重要的病理改變?yōu)闅獾姥装Y與氣道重塑，細胞因子在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起著重要作用[1-2]。 目前，研究表明白介素13（IL-13）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在支氣管哮喘細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡中可能起著重要的作用[3-4]。本研究旨在分析IL-13、TGF-β1、VEGF 在支氣管哮喘患者血清中的動態(tài)變化及與肺功能的關(guān)系，從而探討支氣管哮喘發(fā)生的可能機制，為臨床醫(yī)師診斷和治療支氣管哮喘提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年8 月～2014 年2 月在榆林市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸內(nèi)科住院的支氣管哮喘患者88 例，按照病史情況及臨床表現(xiàn)將患者分為兩組：哮喘急性發(fā)作期組和臨床緩解期組，每組各44 例。并選取同期在我院體檢健康中心體檢的健康者45 例作為對照組。 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會制訂的《哮喘診治指南》[5]中的診斷標準，并排除有嚴重心、肝、腎、腦疾病患者，排除有神精神系統(tǒng)疾病者。 哮喘急性發(fā)作期組44 例：男24 例，女20 例，年齡18～62 歲，平均（45.15±8.27）歲；臨床緩解期組44 例，男23 例，女21 例，年齡17～63 歲，平均（46.35±7.21 歲）；對照組45 例，男22 例，女23 例，年齡18～63 歲，平均（47.11±4.26）歲。 兩組患者在年齡，性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 肺功能檢測 對所有患者均采用肺功能儀（日本佳能公司生產(chǎn)，型號：AS-505 型）行肺功能測定，測定指標為：第1 秒用力呼氣末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），并計算第l 秒用力呼氣末容積占用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）。

1.2.2 IL-13、TGF-β1、VEGF 檢測 酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）采用酶聯(lián)免疫分析儀（美國伯樂公司生產(chǎn)，Thermo labsystems 1500 型）分別檢測三組患者外周血IL-13、TGF-β1、VEGF 含量。 人血清IL-13、TGF-β1、VEGF 采用ELISA 定量檢測試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。 檢測方法按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0 對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗。 計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清IL-13、TGF-β1、VEGF 比較及肺功能

結(jié)果顯示：急性發(fā)作期組患者血清水平IL-13、TGF-β1、VEGF 明顯高于臨床緩解期組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；臨床緩解期組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。急性發(fā)作期組肺功能顯著低于臨床緩解期組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；臨床緩解期組肺功能顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表1。

表1 三組血清IL-13、TGF-β1、VEGF 及肺功能情況的比較（）

表1 三組血清IL-13、TGF-β1、VEGF 及肺功能情況的比較（）

注：與急性發(fā)作期組比較，*P ＜0.05；與臨床緩解期組比較，△P ＜0.05；IL-13：白介素13；TGF-β1 轉(zhuǎn)化生長因子β1；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；FEV1：第1 秒用力呼氣末容積；FEV1/FVC%：第1 秒用力呼氣末容積占用力肺活量的比值

組別 例數(shù) IL-13（ng/L） TGF-β1（ng/L） VEGF（ng/L） FEV1（L/s) FEV1/FVC（%）急性發(fā)作期組臨床緩解期組對照組t 值P 值44 44 45 68.21±12.80 40.89±8.20*22.44±2.61*△4.541＜0.05 732.38±138.02 464.22±77.45*329.06±52.66*△5.841＜0.05 438.06±122.09 215.64±97.80*98.66±34.56*△7.453＜0.05 51.34±5.67 87.21±6.46*92.47±3.35*△3.747＜0.05 65.70±4.30 74.63±4.71*86.42±84.83△*4.604＜0.05

2.2 急性發(fā)作期組血清IL-13、TGF-β1、VEGF 之間及與肺功能的相關(guān)性分析

血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平互呈正相關(guān)（r =0.772、0.662、0.614，P ＜0.05）、急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平與FEV1呈負相關(guān)（r =-0.913、-0.895、-0.921，P ＜0.05），急性發(fā)作期組患者血清血清IL-13、TGF-β1、VEGF 與FEVl/FVC%呈負相關(guān)（r=-0.935、-0.912、-0.977，P ＜0.05）。 見表2。

表2 急性發(fā)作期組血清IL-13、TGF-β1、VEGF 之間及與肺功能的相關(guān)性（r 值）

3 討論

支氣管哮喘的發(fā)病機制目前尚不清楚，但目前公認支氣管哮喘是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞是其主要特征，尤其炎癥是支氣管哮喘哮喘的本質(zhì)。支氣管哮喘的常見病理變化是氣道炎癥與氣道重塑，而炎癥因子與生長因子既參與氣道的炎癥反應(yīng)，也參與了氣道的重塑過程。 目前已有研究表明生化因子IL-13、TGF-β1、VEGF 三者之間的比例失衡可能在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用[6]。

IL-13 是一種重要的炎癥因子，由活化的Th2 細胞分泌。IL-13 具有多種效能。有學(xué)者認為IL-13 與氣道的炎癥和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，可以單獨介導(dǎo)引起哮喘[7]。另外， 也有研究證實IL-13 可以通過刺激成纖維細胞[8]，使其活化后參與氣道重塑，這個過程可能是IL-13誘導(dǎo)支氣管平滑肌細胞分泌VEGF 和刺激TGF-β1活性增強所導(dǎo)致的。 TGF-β1是一種公認的具有強烈致纖維化作用的細胞因子，在肝、腎、肺等臟器的纖維化中起著重要作用[9-10]。氣道重塑的實質(zhì)是TGF-β1刺激氣道平滑肌細胞，使氣道平滑肌增生和肥大而導(dǎo)致的。 TGF-β1還可以引起IL-13 等上升而參與氣道炎性反應(yīng)。 VEGF 又稱血管滲透因子，是血管新生的正調(diào)控因子。 VEGF 可以促進血管內(nèi)皮細胞的增殖并形成新血管，由于VEGF 還可以促進血管通透性增加，蛋白質(zhì)大分子容易引起外滲形成纖維蛋白原，在呼吸道炎癥和重塑中纖維蛋白原起著重要的不容忽視的作用[11]。 肺泡上皮細胞、氣道平滑肌細胞及血管內(nèi)皮細胞上VEGF 及其受體均有表達，而且VEGF 的表達受到多種因素的調(diào)控，如缺氧就是一個重要的調(diào)控因素，除了缺氧，一些Th2 細胞因子，如生長因子IL-4、IL-5、IL-13 和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）等也可以增加氣道平滑肌細胞（ASMC）分泌VEGF[12]。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平明顯高于緩解期組和對照組（P ＜0.05），急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF 三者水平互呈正相關(guān)，這與以往的研究一致[13-15]，說明IL-13、TGF-β1、VEGF 三個細胞因子相互間存在著緊密聯(lián)系，在氣道的炎癥與重塑過程中，相互刺激和影響，共同構(gòu)成了大的網(wǎng)絡(luò)中的一環(huán)。在本研究中，血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平與FEV1、FEV1/FVC%呈負相關(guān)。 提示支氣管哮喘的病情越重，血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平越高。 因此聯(lián)合檢測血清IL-13、TGF-β1、VEGF 表達水平是臨床上判斷哮喘患者病情嚴重程度的一項關(guān)鍵指標。

綜上所述，支氣管哮喘患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF 水平增高，且與支氣管哮喘的嚴重程度相關(guān)，呈正相關(guān)，提示其參與了炎癥和氣道的重塑過程，下一步可以在信號通路甚至是基因?qū)W水平上進行進一步研究，為臨床醫(yī)師指導(dǎo)支氣管哮喘患者有效預(yù)防和治療提供新的科學(xué)的方法，減輕患者的痛苦。

[1] Pinnock H，Ehrlich E，Hoskins G，et al. A woman with asthma：a whole systems approach to supporting self-management [J].NPJ Prim Care Respir Med，2014，16（8）：1406.

[2] Friend M，Morrison A. Interventions to improve asthma management of the school-age child [J]. Clin Pediatr （Phila），2014，24（63）：66-74

[3] Vieira RP，Silva RA，Oliveira-Junior MC，et al. Exercise deactivates leukocytes in asthma [J]. Int J Sports Med，2014，35（7）：629-635.

[4] Meyer N，Akdis CA. Vascular endothelial growth factor as a key inducer of angiogenesis in the asthmatic airways [J].Curr Allergy Asthma Rep. 2013，13（1）：1-9.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.哮喘診治指南（2007 年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[6] Gao YD，Cao J，Li P，Huang G，et al. Th2 cytokine-primed airway smooth muscle cells induce mast cell chemotaxis via secretion of ATP [J]. J Asthma，2014，54（9）：1-7.

[7] Krafft E，Lybaert P，Roels E，et al. Transforming growth factor beta 1 activation，storage，and signaling pathways in idiopathic pulmonary fibrosis in dogs[J].J Vet Intern Med，2014 ，51（21）：1666-1675.

[8] Ji H，Tang H，Lin H，et al. Rho/Rock cross-talks with transforming growth factor-β/Smad pathway participates in lung fibroblast-myofibroblast differentiation [J]. Biomed Rep，2014 ，2（6）：787-792.

[9] Zou H，F(xiàn)ang QH，Ma YM，et al. Analysis of growth factors in serum and induced sputum from patients with asthma[J].Exp Ther Med，2014，8（2）：573-578.

[10] Koczy-Baron E，Kasperska-Zajac A. The role of vascular endothelial growth factor in inflammatory processes [J].Postepy Hig Med Dosw（Online），2014，68（1）：57-65.

[11] Kumar P K，Herbert C，Yang M. Role of interleukin-13 in eosinophil accumulation and airway remodeling in a mouse model of chronic asthma [J]. Clinical and Experimental Allergy，2012，15（7）：1104-1111.

[12] Wen F Q，Liu X，Manda W. TH2 Cytokine-enhanced and TGF-beta-enhanced vascular endothelial growth factor production by cultured human airway smooth muscle cells is attenuated by IFN-gamma and corticosteroids [J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2003，33（6）：1307-1318.

[13] 李甫前.Th1、Th2 細胞及其分泌的相關(guān)因子失衡與哮喘患者預(yù)后的相關(guān)性[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（14）：20-23.

[14] 盧繼芳，劉振玲.孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療兒童中度哮喘的療效及對IL-13 和TNF-α 水平的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（8）：647-650.

[15] Camoretti-Mercado B，Solway J. Transforming growth factor-β1 and disorders of the lung [J]. Cell Biochemistry and Biophysics，2011，61（1）：131-148.