劉旻昊

摘要：在生物的基因序列中，蘊(yùn)含了其所有的特點(diǎn)和規(guī)律，是大自然隱藏在生物千變?nèi)f化形態(tài)下的“密碼”。在本文中我們選取21種HIV病毒基因數(shù)據(jù)，應(yīng)用基于非序列比對(duì)的平均互信息方法提取出它們的序列特征，結(jié)合相關(guān)系數(shù)和離差平方和方法（Ward法）對(duì)其進(jìn)行分類。此種分類方法有別于傳統(tǒng)的序列對(duì)比方式，運(yùn)算簡單，速度快捷且得到了合理的分類結(jié)果。

關(guān)鍵詞：平均互信息；基因組；離差平方和方法

引言

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，從DNA分子水平來研究疾病的起因發(fā)展與分類，解讀病毒基因的“密碼”，正日益引起分子生物學(xué)者、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)以及信息網(wǎng)絡(luò)科學(xué)研究人員的重視。如何分析這些DNA序列數(shù)據(jù)，提取出能夠量化的“信息”來描述它們之間的聯(lián)系，是當(dāng)前研究的熱門問題。HIV病毒在進(jìn)化過程中形成了三種亞型分類，目前對(duì)這種進(jìn)化分類常用的方法有最大簡約法、距離矩陣法和最大似然法等。相應(yīng)的也有一系列軟件，如：PHYLIP、PAUP和MEGA等。通常在應(yīng)用這些方法之前，都要對(duì)序列進(jìn)行比對(duì)（sequence alignment），常用的軟件有CLUSTRALW等。

本文提取不同DNA序列的平均互信息（Average Mutual Information，AMI）^[2]作為特征參數(shù)，構(gòu)造AMI向量，通過AMI向量的相關(guān)系數(shù)定義不同DNA序列之間的距離，利用離差平方和法對(duì)距離矩陣進(jìn)行聚類分析，從而得到他們的進(jìn)化關(guān)系。此種方法是非序列比對(duì)方法，計(jì)算簡單且速度較快，對(duì)大量數(shù)據(jù)的處理非常方便，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。

1.理論與方法

1.1平均互信息（AMI）

DNA序列是4種核苷酸A、C、G、T的集合，如果x代表在基因序列上某一位置的核苷酸，則y為在x下游方向間隔k個(gè)位置的核苷酸。n＼-k（x，y）表示核苷酸x其下游間隔k個(gè)位置為y的組合的個(gè)數(shù)，這樣就P＼-k（x，y）表示核苷酸x其下游間隔k個(gè)位置為y的條件概率。p（x）和p（y）分別是基因序列中核苷酸x和y的概率。

當(dāng)選取k=0時(shí)，就表示了緊鄰二聯(lián)體核苷酸的關(guān)聯(lián)程度，k=1時(shí)表示次緊鄰二聯(lián)體核苷酸的關(guān)聯(lián)程度。^[3]i＼-k就是基因序列的平均互信息（AMI），不同的k值對(duì)應(yīng)不同的i＼-k，對(duì)于每一基因組，我們都能夠得到一組數(shù)據(jù)i＼-0，i＼-1，…，i＼-k，從而構(gòu)成向量I=

（i＼-0，i＼-1，…，i＼-k），不同的基因序列，可以得到不同的向量I，J，L。

1.2 相關(guān)系數(shù)

在本文中我們使用的是線性相關(guān)系數(shù)，它反了映兩個(gè)數(shù)據(jù)集之間的線性相關(guān)程度。若相關(guān)系數(shù)為，表示兩個(gè)數(shù)據(jù)集之間呈現(xiàn)完美的正線性相關(guān)；若相關(guān)系數(shù)為，則表示量數(shù)據(jù)集之間是負(fù)線性相關(guān)；若相關(guān)系數(shù)為0，則表示兩組數(shù)據(jù)集之間沒有線性相關(guān)性。

1.3 聚類分析

我們通過計(jì)算不同物種兩兩之間的AMI距離，可以得到不同物種之間的距離從而得到一個(gè)距離矩陣。對(duì)于這個(gè)矩陣，本文選用離差平方和方法進(jìn)行聚類。

2.基因數(shù)據(jù)與結(jié)果討論

2.1 基因數(shù)據(jù)：21種HIV 數(shù)據(jù)

21種HIV病毒基因分為三種亞型，用a、b、c分別表示，每種又各有七種，數(shù)據(jù)來自NCBI（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov）。這21種HIV數(shù)據(jù)，長度比較一致，都在10000個(gè)核苷酸上下。

2.2 數(shù)據(jù)計(jì)算

對(duì)于這21種HIV病毒，首先提取各自序列的AMI向量，每種病毒得到一個(gè)向量 。對(duì)于參數(shù)k的選取，我們選取了10、50、100、200、300、400、500、600、700等多個(gè)值，綜合各向量之間的距離和聚類分析的結(jié)果來看，k取500是比較合適的，k過小會(huì)丟失基因組的一些關(guān)聯(lián)信息，k過大對(duì)結(jié)果沒有什么影響，這樣AMI向量共有501個(gè)分量。對(duì)于這21個(gè)向量計(jì)算兩兩之間的相關(guān)系數(shù)，從而組成一個(gè)距離矩陣。我們將這個(gè)距離矩陣輸入R軟件，使用離差平方和法進(jìn)行聚類分析，得到分類結(jié)果如圖1所示：

3.結(jié)果分析

在Mark等人^[4]的文章中，也對(duì)這組數(shù)據(jù)做了分析，Mark等使用UPGMA tree、2維和3維圖等方法對(duì)這組數(shù)據(jù)做了分析，將這21種HIV病毒分成了三類。在本文中我們使用R軟件，應(yīng)用離差平方和法更為簡單方便，計(jì)算速度更快，由圖1可以看出同樣對(duì)這21種HIV病毒做了很好的區(qū)分，將其分為a、b、c三類，達(dá)到完全區(qū)分的目的。

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[4] Ouyang Z，Zhu H，Wang J，et al.Multivariate entropy distance method for p rokaryotic gene identification [J]. J Bioinform ComputBiol， 2004，2（2）：353-73.

（作者單位：武警山東省總隊(duì)訓(xùn)練基地，山東 濟(jì)南 250000）endprint