閻 峰，李澤輝，關(guān) 瑾，仇 雪，李朝宇

(沈陽化工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，遼寧沈陽 110142)

泰妥拉唑(5)是新一代胃酸質(zhì)子泵抑制劑［1-4］，與其它同類拉唑類藥物相比，具有穩(wěn)定性好、活性強等優(yōu)點，具有廣闊的市場前景。5含有手性硫原子，存在S和R兩種對映體，大量文獻［5-7］以水改性的鈦-酒石酸催化體系［Ti-(O-i-Pr)3/酒石酸二乙酯(TBHP)］為催化劑，以枯烯過氧化氫為氧化劑合成具有光學(xué)活性的亞砜。該方法后處理過程繁瑣，催化劑在萃取過程中容易形成膠狀，分離純化困難。傳統(tǒng)的手性拆分目前仍然是獲得具有光學(xué)活性藥物的重要手段［8-12］。

本文以 2-巰基-5-甲氧基咪唑并［4，5］-吡啶(1)和 2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶鹽酸鹽(2)在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)制得2-［2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基甲基硫醚-5-甲氧基］咪唑并［4，5］-吡啶(3);3 經(jīng)間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化后用鹽酸中和合成了消旋泰妥拉唑［(±)-5］;分別以(S)-TBHP 和(S)-聯(lián)萘酚為拆分劑，(±)-5經(jīng)包結(jié)拆分制得(S)-5(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀(溫度未校正);ZF8型三用紫外分析儀;Bruker 200 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));NEXUS 470 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent型高效液相色譜儀(Hanbon Sci＆ Tech Kromasil C18柱:4.6 mm ×150 mm;檢測波長:306 nm;流速:0.8 mL·min-1，溫度:25 ℃)。

1，2和(S)-TBHP，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 2.0 g(11.03 mmol)和水20 mL，攪拌使其溶解;加入氫氧化鉀1.0 g(17.8 mmol)，攪拌使其溶解(溶液呈淡黃色);緩慢滴加 2 2.4 g(12.79 mmol)的水(10 mL)溶液，滴畢(溶液由淡黃色逐漸變成淡褐色，0.5 h后變成白色);于室溫反應(yīng)2 h{TLC監(jiān)測，Rf=0.50［展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2］，GF254，5‰CMC-Na}。抽濾，濾餅用水洗滌，真空干燥后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體3 3.0 g，收率83.3%，m.p.154℃ ～156℃(153℃ ～154℃［3-6］)，純度 99% 。

(2)(±)-5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 3.0 g(9.08 mmol)和二氯甲烷37 mL，攪拌使其溶解;加入乙醇5 mL，攪拌使其均勻，冷卻至-20℃，緩慢滴加m-CPBA 1.82 g(10.54 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，滴畢;反應(yīng)2 h(由無色變?yōu)榈S色，TLC監(jiān)測)。攪拌下緩慢滴加1 mol·L-1氫氧化鈉溶液30 mL，滴畢;反應(yīng)3 h(有白色固體析出)。抽濾，濾餅用混合溶劑［B=V(水)∶V(丙酮)=3∶7］洗滌得泰妥拉唑鈉鹽(4)。加入混合溶劑(B=2∶1)15 mL，攪拌使其呈混懸液;用鹽酸調(diào)至中性，反應(yīng)1 h。濃縮，抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶1)純化得白色固體(±)-5 2.1 g，收率63.6%，m.p.174 ℃ ～ 175 ℃ (173 ℃ ～ 174 ℃［3-6］);1H NMR δ:2.25 ～2.31(s，6H)，3.75(s，3H)，3.92(s，3H)，4.95(d，J=20.4 Hz，2H)，6.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.42(s，1H)，12.86 ～12.89(m，1H);IR ν:3 471，2 974，1 608，1 507，1 443，1 324，1 030，1 228，1 030 cm-1。

(3)(S)-5的合成

(S)-TBHP為拆分劑:在反應(yīng)瓶中依次加入(S)-TBHP 0.8 g(3.88 mmol)和甲苯30 mL，攪拌使其溶解;加入三乙胺1 mL，緩慢加入(±)-5 1.2 g(3.46 mmol)，攪拌使其溶解;于0℃反應(yīng)1 h(呈棕黃色溶液);于-5℃反應(yīng)4 h。置冰箱冷藏過夜(析出固體)，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，用少量甲醇溶解后經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=6 ∶1 ～2 ∶1)純化得(S)-5 0.26 g，收率21.6%。

S-聯(lián)萘酚為拆分劑:在反應(yīng)瓶中依次加入S-聯(lián)萘酚1.4 g(4.89 mmol)和二氯甲烷 25 mL，攪拌使其溶解;緩慢加入(±)-5 1.0 g(2.94 mmol)，攪拌使其溶解;反應(yīng)3 h(溶液逐漸由無色變?yōu)榧t棕色);于-5℃反應(yīng)3 h。加入乙酸乙酯10 mL，置冰箱冷藏過夜(析出淡紅色固體)，過濾，濾餅于40℃真空干燥后經(jīng)快速柱層析(梯度洗脫劑:A=6 ∶1～2 ∶1)純化得(S)-5 0.42 g，收率42%。

2 結(jié)果與討論

(1)3的合成

前手性硫醚(3)的合成有兩種方法。除了本文采用的方法外，另一方法［13-15］是將1和2在氫氧化鈉的乙醇溶液中經(jīng)回流反應(yīng)后，重結(jié)晶得3。該方法操作時間長(5 h)，收率較低(81%)，而且需用大量乙醇作溶劑，不利于放大生產(chǎn)。因此本文采用方法一合成3，反應(yīng)時間較短(2 h)，收率較高(83.3%)。

(2)4的合成

在5的合成中，3經(jīng)氧化反應(yīng)合成4是最后一步，也是最關(guān)鍵的一步，氧化劑m-CPBA用量和反應(yīng)溫度是考察產(chǎn)物收率和純度的重要指標(biāo)，本文分別對兩者進行了考察，結(jié)果見表1。由表1可見，m-CPBA用量不足時，收率不高，純度低，產(chǎn)物中混有大量原料;m-CPBA過量時，會瞬間生成大量砜類，使溶液變成粉紅色，需要用活性炭脫色，后續(xù)分離困難。r［n(m-CPBA)∶n(3)］=1.3時較佳。

反應(yīng)溫度決定了最終產(chǎn)物的純度，反應(yīng)溫度過高，會產(chǎn)生大量砜類，使溶液迅速由淡黃色變?yōu)榧t粉色;反應(yīng)溫度過低則需要較長反應(yīng)時間，氧化過程中會產(chǎn)生N-吡啶類化合物，該類化合物與5的性質(zhì)相似，簡單的分離手段幾乎很難將其分開。5的純化過程中，有少量3混在其中難以除去，有文獻［16］方法用大量二氯甲烷、丙酮溶解濃縮提純。本文用少量乙酸乙酯和甲醇，經(jīng)過多次懸浮抽濾，用二氯甲烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，可將純度提高至99%(HPLC)。最佳反應(yīng)溫度為-15℃。

表1 氧化劑用量與反應(yīng)溫度對4收率的影響*Table 1 Effect of the oxidant amount and reaction temperature on the yield of 4

(3)(S)-5的合成

在(±)-5的拆分過程中，分別以(S)-聯(lián)萘酚和(S)-TBHP為拆分劑，拆分劑與底物的摩爾比γ{n(拆分劑)∶n［(±)-(5)］}和反應(yīng)溫度是影響(S)-5收率的重要因素，本文分別對其進行了考察，結(jié)果見表2。由表2可見，反應(yīng)溫度較低時，ee值較高，因為低溫有利于5和拆分劑的氫鍵締合，形成包合物從溶劑中析出。溫度低于-5℃時，反應(yīng)時間需要延長，拆分劑與底物也會在溶劑中析出，拆分效果無明顯提高。

由表2還可以看出，隨著γ增大，(S)-5收率和ee值均逐漸提高，當(dāng)γ=1.2時，收率和ee值最高;繼續(xù)增大γ，收率和ee值則呈下降趨勢。因此γ=1.2較佳。

表2 拆分劑用量與反應(yīng)溫度對(S)-5收率的影響*Table 2 Effect of the resolution reagent and reaction temperature on the yield of(S)-5

綜上所述，在(±)-5的拆分過程中，拆分劑用量為1.2 eq.較佳，(S)-聯(lián)萘酚的拆分效果優(yōu)于(S)-TBHP，在低溫條件下反應(yīng)ee值達95%。

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