曹張玉，石云波，徐 勝

(中北大學 電子測試技術重點實驗室，山西 太原030051)

0 引 言

柔性神經(jīng)刺激微電極主要是用于與神經(jīng)組織相接觸來治療各種疾病，為了微電極能夠滿足急性或慢性應用的不同要求，需要結(jié)合生物醫(yī)學、電學、機械工程學以及化學等學科來優(yōu)化解決各種問題。同時，由于神經(jīng)電極植入于生物體內(nèi)，必須考慮電極材料的生物相容性和生物穩(wěn)定性。目前，神經(jīng)微電極通常采用柔性聚合物作為襯底材料［1，2］，常見的神經(jīng)電極有篩狀電極、卡夫電極、螺旋電極、劍狀電極以及針形電極陣列。本文主要從柔性神經(jīng)刺激微電極的類型、結(jié)構(gòu)及其優(yōu)缺點進行概述，提出柔性刺激微電極面臨的挑戰(zhàn)，并對其發(fā)展趨勢進行展望。

1 柔性神經(jīng)微電極的類型與優(yōu)缺點

1.1 篩狀電極

篩狀電極是一種神經(jīng)束內(nèi)電極，如圖1 所示［3］。它通常是通過平面微加工技術在硅片或聚合物材料上加工微孔陣列制作而成，其中微孔直徑通常為40 ～65 μm，每個微孔周圍再濺射一層金屬形成導電微電極。在使用當中，需要先將待處理的神經(jīng)切斷，把電極安裝到神經(jīng)之間，神經(jīng)置于神經(jīng)生長導管中，然后神經(jīng)將沿著導管再生，穿過篩型電極后繼續(xù)生長直至與遠端神經(jīng)愈合。篩狀電極主要用于神經(jīng)纖維內(nèi)信號檢測［4］和周圍神經(jīng)的再生研究［5～7］。

圖1 篩狀電極示意圖Fig 1 Diagram of sieve electrode

早在30 多年前就已經(jīng)對神經(jīng)再生做過研究，第一次出現(xiàn)是在1969 年，并在1974 年利用環(huán)氧電極對兩棲動物做過調(diào)查［8］。在20 世紀90 年代的幾年中，基于聚酰亞胺的篩狀電極也被多人提到過［3，9］。1994 年，Kovacs G T 等人［10］利用神經(jīng)纖維的再生功能，將篩狀電極植于大鼠的腓神經(jīng)和蛙的聽神經(jīng)斷面中。Kovacs G T 觀察了不同直徑孔隙對神經(jīng)再生的影響，組織學切片顯示:8，16 μm 孔隙的篩狀電極僅有少量有髓神經(jīng)纖維穿過，多數(shù)為無髓纖維。而32，64，96 μm 孔隙的篩狀電極由再生的軸突重新組合形成了微束。電生理結(jié)果顯示，篩狀電極可以記錄到單個細胞的動作電位，并在再生的神經(jīng)中，Gonzalez C 等人驗證了篩狀電極可以作為記錄和刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的可用的神經(jīng)接口。

篩狀電極的優(yōu)點在于它在對神經(jīng)進行檢測時，神經(jīng)穿過電極生長，所以，電極的位置固定，臨床實驗中不會產(chǎn)生相對于神經(jīng)纖維的位移。但主要缺點是在對神經(jīng)進行再生研究時，需要切斷健康神經(jīng)來進行研究，有時研究的神經(jīng)可能無法再生而退化。另外，受電極孔徑和數(shù)目的影響，只有一部分神經(jīng)細胞能穿過電極生長，一定程度上阻礙了神經(jīng)細胞的再生。

1.2 卡夫電極

卡夫電極是一組絕緣管套型的柔性電極，在它的內(nèi)表面包括兩個以上的刺激位點，可以連接絕緣導線，如圖2 所示［11］?？ǚ螂姌O是使用精密加工在硅膠上集成鉑電極位點和不銹鋼導線制作而成。在使用當中，將神經(jīng)束起來，利用內(nèi)壁的電極刺激神經(jīng)細胞，從而可以記錄到小信號的神經(jīng)束內(nèi)電信號。它主要是應用于外圍神經(jīng)、復合動作電位的記錄，運動神經(jīng)纖維的刺激以及肌肉的激活［12，13］。

圖2 帶有18 個刺激位點的卡夫電極Fig 2 Cuff electrodes with 18 stimulation sites

傳統(tǒng)卡夫電極的制作方法有以下幾種:將導線鍵合到硅膠管的內(nèi)壁上［14］;將導線纏繞在神經(jīng)的周圍并通過牙印?；衔镌谠恢蒙纤茉斐鰧Ь€的模型［15］;在柔性的聚合物襯底上噴鍍一層金屬薄膜，并使用光刻工藝在薄膜上光刻出樣品的圖形［16］。這些方法制作出的電極只適用于較粗的神經(jīng)，而且很難做到微型化和高通量。隨著MEMS 工藝的發(fā)展，已經(jīng)成功地設計出了多種微型化的卡夫電極，并且自從Rodriguez Francisco J 等人成功地將卡夫電極植于老鼠的坐骨神經(jīng)6 個月，經(jīng)過組織學和電生理學方面的調(diào)查研究，沒有出現(xiàn)神經(jīng)損傷［17］。到目前為止，卡夫電極已經(jīng)成功地用于多重整體的神經(jīng)刺激研究，并在刺激［18，19］和傳導阻滯［20］期間，卡夫電極能使神經(jīng)纖維重復性復原。

與其它電極相比，卡夫電極對于植入活體有以下幾個優(yōu)點:卡夫電極更容易植入和移除;卡夫電極的直徑容易改變，這就能確保電極與神經(jīng)之間的接口更加緊密。但卡夫電極在植入時所需的刺激電流較高，長時間應用可導致神經(jīng)損傷;電極與神經(jīng)之間太緊可能會壓迫神經(jīng)，影響神經(jīng)供血［21］;記錄神經(jīng)干復合動作電位時，肌肉選擇性差;對肌肉長時間的刺激，肌肉易發(fā)生疲勞。

1.3 螺旋電極

螺旋電極是用于迷走神經(jīng)刺激的電極，它包括一個絕緣的螺旋襯底，具有一層內(nèi)表面、可以被配置成環(huán)繞在神經(jīng)周圍的形狀，其中電導體沉積在絕緣襯底的內(nèi)表面，如圖3所示［22］。在使用當中，將螺旋型的電極觸點固定于迷走神經(jīng)干，通過間斷的電刺激來治療一些神經(jīng)紊亂類的疾病，如難治性的癲癇病、抑郁癥和慢性心臟病等［23，24］。

圖3 螺旋電極陣列Fig 3 Helical electrode array

作為一種長期植入的電極，在商業(yè)方面，只有美國Cyberonics 公司產(chǎn)品獲得了FDA 批準可以使用螺旋結(jié)構(gòu)的電極用于VNS 治療系統(tǒng)。到目前為止，已經(jīng)有大約80 000 個病人使用螺旋電極來治療他們的疾病，并且被治愈的病人也多達10 000 例。

與傳統(tǒng)的卡夫電極相比，螺旋電極有以下幾個優(yōu)點:螺旋電極在神經(jīng)附近能夠進行自我環(huán)繞，無需縫合，減小了植入手術困難和植入后對神經(jīng)的壓迫損傷;電極緊密地圍繞在神經(jīng)周圍，它的尺寸可隨神經(jīng)而變化，優(yōu)化了神經(jīng)與電極相抵抗時發(fā)生相對移動而引起的磨損［25］;電極觸點可根據(jù)實際應用設計固定的位置，或通過電選通多觸點來實現(xiàn)位置選擇。但螺旋電極的使用壽命有限，屆時需要手術更換螺旋電極，因此，它在移除的時候會引起神經(jīng)損傷［26］。

1.4 劍狀電極

劍狀電極是一個硅基的電極微探針，具有一個扁平的尖端，在電極的臂上分布著許多電極位點，如圖4 所示［27］。其制備工藝主要是通過DRIE 工藝，以聚酰亞胺為基底的劍狀電極，然后再浸鍍一層蔗糖液使電極硬化［28］，這樣就可以深入生物體內(nèi)部與神經(jīng)進行接觸，比如:它可以插入到神經(jīng)束內(nèi)進行檢測或是在大腦皮層之間檢測神經(jīng)信號。在使用當中，需要把受驗動物與電極固定在測定架上，調(diào)整好角度和深度，使電極豎直插入目標神經(jīng)進行神經(jīng)的刺激與信號的采集。

德國弗朗霍夫生物醫(yī)學研究所(Fraunhofer－Institute for Biomedical Engineering，Sankt Ingber)Stiegljtz T 和Schuetter M 與Muester 眼科醫(yī)院的Heiduschka P 和Shuettler M 制作了基于聚酰亞胺的雙面劍狀電極，植入老鼠的視神經(jīng)中，成功地對腦神經(jīng)信號進行采集［29］。Lee Yutao 等人［30］也采用兩個探針臂的劍狀電極植入成年小龍蝦的腹部和腦神經(jīng)，證明了電極的雙面和側(cè)面都可以連續(xù)可靠地檢測神經(jīng)元信號。同時從組織學分析上也可以看到電極和周圍的組織形成了很好的接口，可以用在大腦皮層假體和腦—機接口系統(tǒng)中。

圖4 劍狀電極示意圖Fig 4 Diagram of shaft electrode

劍狀電極形狀為劍狀，可以直接插入到神經(jīng)內(nèi)部，進行神經(jīng)內(nèi)和腦皮層內(nèi)信號的記錄和刺激;正面、反面和側(cè)面可以同時記錄神經(jīng)，并進行多點刺激。但劍狀電極需要插入神經(jīng)組織內(nèi)部進行刺激，這樣會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生損害;插入神經(jīng)組織需要有專門的立體測定儀，成本很高，尺寸誤差大，操作不方便。

1.5 針形電極陣列

針型電極一般是以硅基為材料，結(jié)合MEMS 加工工藝制作而成。比較典型的針形陣列微電極主要有Utah 陣列(圖5)［31］和Michigan 陣列(圖6)［32］。針型微電極具有高密度、有序排列以及能實現(xiàn)三維陣列結(jié)構(gòu)等特點，往往在幾個平方毫米的面積內(nèi)排列數(shù)百個電極，每個電極上也分布許多電極位點，它可以植入大腦皮層或神經(jīng)束內(nèi)，直接與神經(jīng)軸突接觸，從而很好地發(fā)揮記錄和刺激功能。目前針形陣列電極主要用于大腦皮層神經(jīng)組織的研究等。

圖5 Utah 型電極陣列示意圖Fig 5 Diagram of Utah electrode array

Utah 型針形微電極是由Utah 大學Jones K E 等人提出的，它是由100 根以硅基為材料的針狀電極組成的三維電極陣列，然后又在硅針尖端上沉積了一層鉑金。Rousche P J 等人將Utah 型針形電極植入貓的感覺皮層，植入三個月后未見組織包覆現(xiàn)象發(fā)生。這是驗證了它可以對皮層內(nèi)的神經(jīng)進行記錄和刺激［33，34］。Michigan 型針形陣列微電極是由Michigan 大學的Anderson D J 等人在二維單排電極制備完成后，利用深度反應離子刻蝕(DIRE)制作硅材料夾具，并用恰當?shù)姆绞酵瓿扇S組裝。Hoogerwerf A C 等人［35］將4×4 的Michigan 型電極植入幾內(nèi)亞豬的大腦皮層中，同樣經(jīng)三個月的生物實驗后，在電極周圍也沒有較大的組織反應發(fā)生。所以，Utah 型和Michigan 型的微電極都能夠滿足神經(jīng)生理學家所提出的長期神經(jīng)刺激的要求。

圖6 Michigan 型電極陣列示意圖Fig 6 Diagram of Michigan electrode array

針形陣列微電極的優(yōu)勢是包含大量的記錄或刺激位點，能夠選擇性地激活或關閉單個電極，對神經(jīng)網(wǎng)絡活動進行區(qū)域性研究。其缺點是:腦組織比硅針軟，在大腦微移動時容易對神經(jīng)膠質(zhì)的造成損傷;硅基材料的電極高剛性不足，不能用于長時間的慢性實驗。

2 結(jié)束語

通過對上述幾種微電極進行比較發(fā)現(xiàn)微電極還面臨很多問題的挑戰(zhàn)。如柔性微電極的植入會對神經(jīng)組織造成損傷、電極位點數(shù)量不足及電極刺激的安全性等;目前，電極還不能長期的植入到人體當中，在更換電極時也會對神經(jīng)引起損壞。所以，為了使柔性微電極能夠長期有效地應用于臨床上，在其微型、柔性、生物相容性及生物穩(wěn)定性上還需要進行深入研究。

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