西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(西安 710004)

丁石梅 屈 偉▲ 焦 楊 張 靜 王社教

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Graves病合并Graves眼病患者131I治療前后血清TNF-α、HA濃度及CAS評分變化的臨床意義*

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(西安 710004)

丁石梅 屈 偉▲焦 楊張 靜王社教

目的：觀察131I治療前后Graves病合并Graves眼病患者血清TNF-α、HA濃度、CAS評分的變化。方法：病例組：隨訪觀察96例Graves病(GD)合并Graves眼病(GO)患者131I治療前后血清TNF-α、HA濃度，CAS評分的變化。正常對照組：隨機(jī)檢測26例常規(guī)健康查體人員的血清TNG-α、HA濃度。結(jié)果：131I治療后GD合并GO患者血清TNF-α、HA濃度明顯減低、CAS評分減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；但CAS評分與HA濃度不呈直線相關(guān)(P>0.05)。結(jié)論：血清TNF-α、HA濃度及CAS評分能夠作為GD合并GO患者眼部病變的活動性評價指標(biāo),對疾病的治療有積極的指導(dǎo)意義。

Graves眼病(GO)是Graves病(GD)最常見的甲狀腺外病變表現(xiàn)，GO在眼眶疾病中的發(fā)病率在首位，國內(nèi)報道約占到發(fā)病率的20%、國外報道約為40%左右[1]。在GD患者中 20%～25%會發(fā)展為 GO[2-3],GO是一種與甲狀腺病相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病,早期見大量淋巴細(xì)胞浸潤、氨基葡聚糖( GAG) 聚集、組織水腫,晚期可出現(xiàn)眼球后組織的纖維化[4]。臨床主要表現(xiàn)為上瞼退縮、眼球突出、斜視、眼球運(yùn)動障礙等[5]。自從1942年Hertzs和RobertA首次報告131I應(yīng)用于甲狀腺疾病的治療以來,全世界已有近200萬例甲狀腺功能亢進(jìn)患者接受了131I治療,但131I治療對GO的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸是否有影響,影響的程度如何尚存在爭論。本研究通過檢測131I治療前后GD合并GO患者血清TNF-α、HA的變化及與正常對照組比較,治療前后患者臨床活動新評分(CAS)的變化,評價血清TNF-α、HA濃度及CAS評分對131I治療GD合并GO患者的臨床意義。

資料與方法

1 一般資料 病例組：確診為Graves甲亢合并Graves眼病的患者96例,男女比例1.6︰1。診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[6]。病程2～8年,年齡25～54歲,所有患者均同意接受131I治療,均簽署治療知情同意書。正常對照組：隨機(jī)選取我院常規(guī)健康查體人員26例,男女比例1.6︰1,年齡26～35歲,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、胸片結(jié)果均正常,既往無甲狀腺相關(guān)疾病史、無自身免疫疾病史和家族史、無急慢性肝病病史。記錄病例組及正常對照組的一般資料,包括性別、年齡、甲狀腺激素水平和甲狀腺抗體水平。

2 檢測方法 標(biāo)本處理：清晨空腹靜脈血3.0 ml,分離血清,-80℃冰箱保存，批量檢測。儀器試劑：γ射線測量儀(CAP-RIA 16APINTEC.INC)，西安二六二廠。TNF-α、HA 試劑盒由原子高科公司提供，嚴(yán)格按操作說明書操作。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,實驗數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩樣本均數(shù)方差相等直接采用t檢驗,方差不等采用t′檢驗；兩樣本率采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

病例組131I治療前后與對照組TNF-α、HA比較及治療前后CAS評分變化比較見附表。CAS評分與HA濃度做直線相關(guān)分析提示兩者之間不呈直線相關(guān)(P>0.05)。

附表 治療前后與正常對照TNF-α、HA比較及治療前后CAS評分變化

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，△P<0.05,▲P<0.01

討 論

131I是治療甲狀腺功能亢進(jìn)的一種方法,它同時可能導(dǎo)致甲狀腺自身抗原釋放入血并誘發(fā)或加重免疫反應(yīng)而導(dǎo)致Graves眼病的發(fā)生或加重,進(jìn)而可能引起眼部一系列癥狀的變化。但甲狀腺激素水平的改善和維持對Graves眼病眼部癥狀的緩解和改善至關(guān)重要。Tanda 等研究表明，131I治療GO是一種安全有效的方法，特別是新近發(fā)生眼球運(yùn)動障礙的患者和眼眶軟組織病變改善是有效的,早期診斷對GO的治療非常必要。但對于眼球突出、長期眼外肌功能障礙者有不良影響。此時需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,131I 對中度至重度患者可以被認(rèn)為是一種安全的二線治療方案[7]。Baldys-Waligorska等[8]研究中發(fā)現(xiàn)：39 例(5.1%) GD患者131I治療后出現(xiàn)嚴(yán)重GO,表明131I和嚴(yán)重眼病間的關(guān)聯(lián)不能排除在外,他們建議GD患者131I治療時,即使患者僅有輕度眼病都應(yīng)預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素。131I在治療甲亢時誘發(fā)新的GO的幾率較小(3%～5%),但對于原有眼病癥狀的加重的危險性不容忽視，并且GO的發(fā)生與進(jìn)展與諸多因素有關(guān),所以對GO的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合管理的方針[9]。

Graves眼病具體發(fā)病機(jī)制不明確,目前公認(rèn)且接受的是Graves眼病屬于器官特異性自身免疫性疾病。多種因素相互作用，可引起多種機(jī)體免疫細(xì)胞間相互作下,從而引起其功能的異常。Yamamoto 等通過檢測GD活動組、難治組、穩(wěn)定組、臨床緩解組、橋本甲狀腺炎組和正常對照組中可溶性CD40配體IL-18、TNF的濃度，結(jié)果顯示IL-18、TNF-α在GD活動組及難治組的濃度高于其余各組[10]。

本研究數(shù)據(jù)表明：131I治療前后血清TNF-α水平與正常對照組血清TNF-α水平均有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示TNF-α在血清中的濃度與Graves甲亢合并Graves眼病的發(fā)生發(fā)展相關(guān),與自身免疫性疾病GD合并GO關(guān)系密切有關(guān),證實其參與了GD合并GO的病理損傷過程,故可能與甲狀腺功能的轉(zhuǎn)歸、眼部癥狀的變化有關(guān)。TNF-α可刺激和誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,GO患者外周血中多種細(xì)胞因子水平變化提示了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)可能是GD、GO患者的分子生物學(xué)基礎(chǔ)之一。由此可以推測TNF-α在GO的發(fā)病過程中起到了非常重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)GD合并GO患者經(jīng)131I治療后外周血中TNF-α水平均明顯低于治療前,即131I 治療前TNF-α濃度高,治療后顯著降低,提示131I治療后可降低TNF-α水平,減輕自身機(jī)體免疫水平,對GD合并GO治療起到一定積極的治療作用。

眼眶成纖維細(xì)胞合成糖氨聚糖,在GO的病理變化過程中糖胺多糖(GAG)是主要的組織病理學(xué)基礎(chǔ)?？魞?nèi)脂肪組織、結(jié)締組織和眼外肌體積增加的主要原因是GAG的合成、分泌增多和堆積增多,活動期的癥狀和體征如眼球突出、結(jié)膜充血、水腫、視力下降、復(fù)視以及眼眶壁內(nèi)組織的膨脹主要是由于組織炎癥、GAG堆集引起[11]。GAG由成纖維細(xì)胞合成后釋放入細(xì)胞外基質(zhì),降解為多肽聚糖或游離GAG鏈并由腎臟清除,所以在外周血及尿中可測到的游離GAG水平可能在一定程度上反應(yīng)了疾病的活動性、甚至疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。由于透明質(zhì)酸(HA)是一種糖胺多糖,是結(jié)締組織基質(zhì)中的主要成分,所以在本研究中我們選擇檢測患者血清HA水平作為一個監(jiān)測指標(biāo)，觀察131I治療前后患者血清HA濃度與眼部癥狀及病情轉(zhuǎn)歸的的關(guān)系。

眼眶成纖維細(xì)胞是透明質(zhì)酸和其他GAG的主要來源。異常增多的透明質(zhì)酸在眼眶中的堆積,引起組織水腫和眼外肌粗增大,成熟脂肪細(xì)胞的增多也進(jìn)一步增大眼眶組織容積,同時各種細(xì)胞因子可以誘使和加重眼眶軟組織的炎癥反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)：GD合并GO患者治療前后血清HA與正常對照組血清HA比較,血清HA濃度均高于正常人群血清HA濃度,與上述研究結(jié)果一致。說明血清HA濃度反應(yīng)了GD合并GO與正常對照組之間自身免疫反應(yīng)的一些差異,提示HA濃度與GO促進(jìn)GAG合成、球后組織容積增加以及加強(qiáng)局部組織的免疫反應(yīng)有關(guān)。131I治療后GO患者血清HA濃度明顯減低,同時患者的CAS評分也出現(xiàn)了相應(yīng)的減低,且治療前后的CAS評分有統(tǒng)計學(xué)差異，提示HA濃度可以反應(yīng)眼部病變的活動性,但通過相關(guān)性分析又顯示HA濃度與CAS評分之間不存在直線相關(guān)。所以HA濃度應(yīng)該可作為反應(yīng)眼病活動性的一個輔助指標(biāo)，并且與CAS評分一起綜合考慮能更好的反應(yīng)Graves眼病的活動性。

綜上所述，131I治療是一種有效地治療手段,能夠迅速的緩解甲亢癥狀,有效的減輕眼部癥狀,對甲亢癥狀和眼部癥狀的有效改善起到了一定的積極作用。同時血清TNF-α、HA濃度CAS評分對GD合并GO患者療效及病情的評價有一定的臨床意義。

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(收稿：2015-01-29)

The clinical significance of TNF-α,HA and CAS score in patients with Graves ophthalmopathy associated with Graves Disease that before and after131I treatment

The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University(Xi’an 710004)

Ding Shimei Qu Wei Jiao Yang et al

Objective：To observe the level of TNF-α,HA and CAS score in patients with GO associated with GD that before and after131I treatment.Methods：Patient group：The level of TNG-α,HA and AS scores in 96 patients with GO associated with GD were studied before and after131I treatment,and its efficacy was observed.The control group：we randomly selected 26 employees from our hospital on routine health check-up and tested the level of TNG-α and HA. Results：There were significant reduction in the level of TNF-α,HA and CAS score after131I treatment in patients with GD combined with GO.These changes were statistically significant (P<0.01).There was no linear correlation between CAS score and the serum HA concentration (P>0.05).Conclusion：Serum TNF-α,HA concentration and CAS scores can be used as eye disease active evaluation for GO associated with GD.They have positive significance for the treatment of disease.

Graves disease Graves ophthalmopathy Tumor necrosis factor Hyaluronic acid

*陜西省社發(fā)攻關(guān)項目(2013K12-09,2015SF186)

格雷夫斯病 格雷夫斯眼病 腫瘤壞死因子 透明質(zhì)酸

R581.1

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.10.051

▲通訊作者