牛天天，唐紅衛(wèi)

益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析

牛天天1，唐紅衛(wèi)2

目的 用Meta分析的方法評(píng)價(jià)益生菌用于治療重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的效果。方法 檢索PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，全面查找益生菌治療SAP的文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，用RevMan5.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入7篇文獻(xiàn)，共有SAP患者654例，Meta分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在病死率(RR=1.29, 95%CI：0.77～2.16，P=0.33)、多器官衰竭發(fā)生率(RR=0.81, 95%CI：0.52～1.24，P=0.33)、感染性并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.72, 95%CI：0.37～1.39，P=0.33)及抗生素使用率(RR=0.89, 95%CI：0.71～1.10，P=0.28)方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在胰腺膿腫發(fā)生率(RR=0.53, 95%CI：0.28～0.98，P=0.04)方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 益生菌不能降低SAP患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率和病死率，但可能降低胰腺膿腫發(fā)生率。

益生菌；重度急性胰腺炎；療效；mete分析

重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是常見(jiàn)的危急重癥，具有起病急、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，SAP 的病死率為36%～50%，如合并感染則病死率更高[1]。目前已知腸道屏障在SAP的早期階段起著至關(guān)重要的作用，它的破壞可能導(dǎo)致感染性并發(fā)癥，包括胰腺壞死性感染甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。已經(jīng)有許多研究證實(shí)，預(yù)防性應(yīng)用抗生素不能顯著降低SAP的病死率，不能改善預(yù)后，也不能減少胰腺外的感染[3,4]，且抗生素濫用引發(fā)的機(jī)體耐藥，甚至二重感染已經(jīng)成為亟待解決的全球性問(wèn)題。因此，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)早已提出利用非病原性的微生物(如益生菌)抵抗病原體以減少抗生素的使用[5]。益生菌是一類控制在適當(dāng)數(shù)量即可對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響的活的微生物[6]。多年來(lái),許多研究人員對(duì)于益生菌治療SAP的療效及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究，但目前仍未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究通過(guò)搜集益生菌治療SAP的研究進(jìn)行Meta分析，以期能夠評(píng)價(jià)益生菌治療SAP的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 分別檢索PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索日期均為建庫(kù)時(shí)間至2014-09，中文檢索詞為益生菌與急性胰腺炎，英文檢索詞：(probiotics OR prebiotics) AND acute pancreatitis.手工檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述、病例分析等文獻(xiàn)以作補(bǔ)充。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 與益生菌治療SAP相關(guān)的對(duì)照研究，研究終點(diǎn)指標(biāo)包括病死率、多器官衰竭發(fā)生率、胰腺膿腫發(fā)生率、感染性并發(fā)癥發(fā)生率、抗生素使用率中任意一項(xiàng)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料提取由兩名研究者各自獨(dú)立完成，提取相關(guān)數(shù)據(jù)信息填寫(xiě)基本信息表，然后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有不同意見(jiàn)通過(guò)討論商定。基本信息表的內(nèi)容包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、各分組樣本量、干預(yù)措施。最后用改良Jadad量表(表1)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分低于3分者(包含3分)為低質(zhì)量，評(píng)分在4分及以上者為高質(zhì)量的研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Rev Man 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)，計(jì)量資料計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如I2<50%且P>0.10時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 通過(guò)以上檢索策略共檢索到122篇中文文獻(xiàn)和145篇英文文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余44篇中文文獻(xiàn)和56篇英文文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀摘要，去掉動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)綜述，初步篩選后，入選20篇文獻(xiàn)。最后進(jìn)一步通讀全篇，依據(jù)已制定的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終入選7篇(表2)[7～13]，其中5篇英文，2篇中文。7篇中，實(shí)驗(yàn)組均采用益生菌+傳統(tǒng)療法，對(duì)照組均采用傳統(tǒng)療法。

2.2 Meta分析結(jié)果 見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在病死率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率、胰腺膿腫發(fā)生率等方面均無(wú)明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；而在感染性并發(fā)癥發(fā)生率方面存在異質(zhì)性，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在病死率、多器官衰竭發(fā)生率、感染性并發(fā)癥發(fā)生率及抗生素使用率方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在胰腺膿腫發(fā)生率方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.53,95%CI：0.28～0.98，P=0.04)。

表1 改良Jadad量表

表2 益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析納入文獻(xiàn)情況

表3 益生菌用于重度急性胰腺炎治療的Meta分析結(jié)果

3 討 論

SAP不僅包括急性胰腺炎的特征性臨床表現(xiàn)和生化改變，還伴有持續(xù)器官衰竭( 持續(xù)48 h 以上、不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟衰竭，可累及一個(gè)或多個(gè)器官)[1]。因其疾病進(jìn)展之快與較高的病死率一直受到廣大臨床醫(yī)師與研究者的重視。而益生菌就是目前正在探索SAP治療的一個(gè)新方向。

近年來(lái)，關(guān)于益生菌用于SAP的研究不斷，其中影響較大的是2008年Besselink等[10]發(fā)表的一篇大樣本、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究。其結(jié)果顯示，益生菌不能降低SAP感染性并發(fā)癥以及腸缺血的發(fā)生率，故不應(yīng)常規(guī)用于SAP的治療，尤其是其中某些特定成分更應(yīng)該禁止使用。作者同時(shí)表示，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不應(yīng)該再被認(rèn)為是安全無(wú)害的，特別是在重癥患者，因?yàn)榭赡芤鹞撮]合的腸系膜缺血。本研究結(jié)果也顯示，益生菌用于SAP時(shí)不能降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率、多器官衰竭發(fā)生率、抗生素使用率及病死率。但是，Sand和Nordback[14]認(rèn)為，在Besselink等[10]的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于單器官衰竭的隨機(jī)化分組以及安慰劑的選取等方面存在缺陷。同時(shí)，人類腸道中存在成百上千的細(xì)菌，可以作為益生菌產(chǎn)生有益影響的卻只有一小部分，而實(shí)驗(yàn)中選擇的益生菌株是經(jīng)驗(yàn)性選擇的相對(duì)安全有效的菌株，使得結(jié)果不夠客觀公正。Thomson等[15]則認(rèn)為,目前對(duì)于Besselink等[10]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能的解釋均存在太多不確定因素。

有許多研究者認(rèn)為,益生菌的研究尚處于初級(jí)階段，需要更多大樣本的報(bào)道探究其具體機(jī)制及作用[16-18]。曾進(jìn)行過(guò)多次益生菌用于SAP研究的Oláh 等[7,8,19]表示，現(xiàn)有證據(jù)可以證實(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有利于治療SAP，可以降低死亡率、感染性并發(fā)癥和多器官衰竭的發(fā)生率，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在入院48～72 h。然而,目前的研究證據(jù)并不確切支持應(yīng)用益生菌。Capurso等[20]的研究提出了另一種思路，即益生菌在AP的治療中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物可能會(huì)對(duì)減少感染性并發(fā)癥產(chǎn)生有利的影響。Gou等[21]則認(rèn)為，當(dāng)前數(shù)據(jù)不足以就益生菌對(duì)SAP患者的影響得出結(jié)論，應(yīng)該努力的方向是臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)。

腸道黏膜屏障與細(xì)菌遷移在SAP感染中的影響也不可忽視。Besselink等[22]研究表明，菌血癥、感染壞死、器官衰竭和死亡都與急性胰腺炎早期過(guò)程中的腸屏障功能障礙有關(guān)。益生菌菌株可以減少細(xì)菌遷移,但有可能增加器官衰竭患者細(xì)菌易位和腸上皮細(xì)胞損傷。

本研究共納入7篇文獻(xiàn)，有2篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低且總體研究樣本量較小，隨機(jī)化分配不恰當(dāng)，干預(yù)措施未采用盲法，均可能導(dǎo)致測(cè)量偏倚，并存在發(fā)表偏倚。因此，需要更多大樣本隨機(jī)化的實(shí)驗(yàn)研究以明確益生菌用于SAP的療效。

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(2015-01-20收稿 2015-03-05修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Meta-analysis of efficacy of probiotics for severe acute pancreatitis

NIU Tiantian1and TANG Hongwei2.

1. Clinical College of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Anhui Medical University, Hefei 230032, China. 2. Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Objective To use method of the meta-analysis for evaluating efficacy of probiotics applied to severe acute pancreatitis. Methods The PubMed, The Cochrane Library, CBM database, VIP database, CNKI database, and Wanfang database were searched, comprehensive literature search of the probiotics usage in the treatment of severe acute pancreatitis, and the methodological quality of literatures was evaluated. RevMan 5.0 software was used to conduct statistics and analysis. Results The study participants included 7 articles, a total of 654 patients with severe acute pancreatitis. There were no statistically significant differences in mortality (RR=1.29, 95%CI：0.77-2.16，P=0.33), multiple organ failure incidence (RR=0.81, 95%CI：0.52-1.24，P=0.33), infectious complications incidence(RR=0.72, 95%CI：0.37-1.39，P=0.33)and antibiotics usage(RR=0.89, 95%CI：0.71-1.10，P=0.28)between experimental group and control group. But there was significant statistical difference in pancreatic abscess incidence(RR=0.53, 95%CI：0.28-0.98，P=0.04). Conclusions According to the current research data, probiotics in SAP patients have no positive effects on mortality，multiple organ failure incidence, infectious complications incidence and antibiotics usage. But they can reduce the incidence of pancreatic abscess.

probiotics; severe acute pancreatitis; efficacy; meta analysis

牛天天，碩士研究生，E-mail：niuttian@163.com

1.230032 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院；

2.100039 北京，武警總醫(yī)院消化內(nèi)科

唐紅衛(wèi)，E-mail：thwwjp@hotmail.com

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