高　鐸，孔令聰，賈博巖，王　梓，徐鳳宇，劉樹明，馬紅霞，2＊（.吉林農(nóng)業(yè)大學動物科學技術學院，吉林長春308；2.吉林農(nóng)業(yè)大學動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，吉林長春308）

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牛支原體致病機制研究進展

高鐸1，孔令聰1，賈博巖1，王梓1，徐鳳宇1，劉樹明1，馬紅霞1，2＊
（1.吉林農(nóng)業(yè)大學動物科學技術學院，吉林長春130118；2.吉林農(nóng)業(yè)大學動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，吉林長春130118）

摘 要：牛支原體是引起牛呼吸系統(tǒng)疾病的主要病原之一，給養(yǎng)牛業(yè)造成了嚴重的經(jīng)濟損失。論文對近期國內(nèi)外關于其致病機制的研究進展進行梳理，以期為牛支原體肺炎的防控提供參考。對牛支原體致病機制的研究可為研制有效的疫苗和新型綠色藥物及其他防控途徑提供理論依據(jù)，進而在臨床上有效控制牛支原體引發(fā)的疾病。論文涉及三方面內(nèi)容：一是牛支原體黏附蛋白的黏附作用；二是牛支原體在黏附基礎上其代謝產(chǎn)物對宿主細胞的損傷和相關蛋白介導的宿主細胞凋亡；三是免疫學致病機制，包括黏附蛋白的免疫原性及免疫逃避機制、宿主的免疫應答及炎癥損傷和宿主的抗炎反應及免疫抑制機制。

關鍵詞：牛支原體；致病機制；免疫學

牛支原體（Mycoplasma bovis）是引起犢牛肺炎、關節(jié)炎和成牛乳房炎的主要病原之一，以引起呼吸系統(tǒng)疾病最為多見［1］。自1961年美國首次分離到牛支原體以來，全世界大多數(shù)國家都已經(jīng)發(fā)生過由牛支原體引起的相關疫情。繼2008年我國首次從患肺炎的犢牛肺臟中分離到牛支原體后，陸續(xù)證實我國部分地區(qū)發(fā)生了牛支原體肺炎疫情，給我國肉牛和奶牛養(yǎng)殖業(yè)造成了嚴重的經(jīng)濟損失［2］。由于牛支原體具有在牛體持續(xù)存在和條件性致病等特點，50年來其引起的疾病在獸醫(yī)臨床上一直缺乏有效的防控手段，既無有效疫苗，也無特效藥物，且隨著抗生素的不合理使用，使其耐藥株出現(xiàn)的頻率呈逐年增加趨勢，給獸醫(yī)臨床治療該病增加了困難。因此，在牛支原體致病機制研究的基礎上研制有效的疫苗和新型綠色藥物，在臨床上控制牛支原體引發(fā)的疾病具有重要意義。國內(nèi)外學者已經(jīng)對牛支原體的致病機制開展了一些研究，主要包括牛支原體黏附蛋白對機體的黏附、牛支原體對機體的直接損傷和免疫學致病機制三個方面。

1　牛支原體黏附蛋白對機體的黏附作用

牛支原體感染的第一步是在宿主體內(nèi)定殖，實現(xiàn)定殖的前提是黏附在相應的靶器官表面，如豬肺炎支原體可通過p97蛋白黏附于宿主呼吸道纖毛表面，隨后蠶食纖毛，直至纖毛大面積脫落，無法排出異物及氣管黏膜產(chǎn)生的分泌物，逐漸形成肺實變，肺臟功能受損，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀［4］。牛支原體菌體表面也存在與黏附相關的可變表面蛋白（variable surface proteins，Vsp）［5］和其他可能具有黏附作用的蛋白如pMB67、p26、p48、p68、24ku、28ku等［6］，其中牛支原體Vsp蛋白的C端具有抗原決定簇和黏附結構，在牛支原體對宿主細胞的黏附中起關鍵作用［7］。Song Zhiqiang等［8］在牛支原體全基因組測序的基礎上，篩選得到了一個與牛支原體黏附機制相關的α-烯醇化酶（α-enolase）基因，并應用原核表達系統(tǒng)獲得了這個基因的重組蛋白。利用α-enolase重組蛋白制備了抗牛支原體α-enolase的抗體，通過配體試驗證明該重組蛋白具有纖溶酶原結合活性，驗證了牛支原體膜蛋白結合纖溶酶原的能力與其存在的α-enolase密切相關。其還進一步應用黏附與黏附抑制試驗對牛支原體α-enolase是否和牛支原體黏附宿主細胞具有相關性進行評定。結果表明，纖溶酶原可以明顯的加強牛支原體黏附呼吸道上皮細胞的能力，并且這種能力會被抗牛支原體αenolase特異性的抑制。此外，課題組也在全基因組測序基礎上，通過原核表達系統(tǒng)獲得了兩個與牛支原體黏附機制相關的重組蛋白vpmaX和p33，并利用激光共聚焦技術驗證了其對牛呼吸道上皮細胞的黏附作用［9-10］。總之，黏附蛋白在牛支原體對宿主細胞的黏附中起主要作用，而豬肺炎支原體黏附宿主的病理學機制很可能在牛支原體的黏附機制中存在，但尚未得到證實。

2　牛支原體介導的細胞損傷

在牛支原體黏附的基礎上，其代謝產(chǎn)物如核酸酶、H2O2等可對宿主細胞造成損傷。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞攝取核酸酶后可增強其對各種誘導因素引起凋亡的敏感性［11］；Schott C等［12］和Khan L A［13］研究證實，牛支原體可以分泌大量的H2O2。Lennon S V等［14］發(fā)現(xiàn)HL-60細胞在低濃度H2O2條件下可發(fā)生凋亡，在H2O2繼續(xù)增高條件下可發(fā)生大量壞死。此外，相關研究也證實肺炎支原體（Mycoplasma pneumonia，Mp）寄生宿主呼吸道上皮細胞表面后，可通過黏附端的微管插入宿主細胞，將局部代謝產(chǎn)生的H2O2和超氧陰離子（O2-）排入胞內(nèi)，氧超載破壞細胞內(nèi)觸酶的活性，造成呼吸道上皮纖毛脫落、細胞腫脹、壞死、凋亡；且Mp產(chǎn)生的超氧陰離子能夠抑制宿主細胞內(nèi)過氧化氫酶活性，降低細胞內(nèi)H2O2的降解，導致宿主細胞更易遭受氧化損傷［15］。牛支原體很可能與Mp具有相似的致病機制，通過其分泌的H2O2對宿主細胞造成損傷。

牛支原體還具有可介導宿主細胞凋亡的蛋白，通過介導宿主細胞凋亡而對機體造成損傷。自Tony J［16］在牛支原體上發(fā)現(xiàn)了可介導淋巴細胞凋亡的特異性蛋白后，Robino Patrizia等［18］在牛支原體上發(fā)現(xiàn)了具有誘導HL-60和U937細胞分化及凋亡功能的膜表面蛋白p48。另有研究表明穿透支原體（Mycoplasma penetrans，Mpe）和發(fā)酵支原體（Mycoplasma fermentans，Mf）的脂質(zhì)相關膜蛋白（lipid-associated membrane proteins，LAMPs）可被Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）識別，激活NF-κB信號通路誘導凋亡［19-21］。

在證實牛支原體可介導細胞凋亡的同時，也有研究發(fā)現(xiàn)牛支原體尚具有抑制細胞凋亡的作用。Mulongo M等［22］發(fā)現(xiàn)牛支原體可以激活NF-κB的p65亞單位，抑制caspase-9的活性，延遲自發(fā)或者腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）/星孢菌素驅(qū)動的單核細胞凋亡，相關學者在其他支原體誘導細胞凋亡的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)［23］。

綜上所述，牛支原體可產(chǎn)生造成細胞損傷的核酸酶、H2O2及影響宿主細胞凋亡的蛋白，從而使宿主致病。但牛支原體所產(chǎn)生的致病物質(zhì)在宿主體內(nèi)的損傷機制和NF-κB在牛支原體致病機制中的作用尚待進一步研究。

3　免疫學致病機制

3.1牛支原體的免疫原性及免疫逃避

牛支原體因具有可被識別的不同抗原表位的抗原蛋白pMB67、Vsp、p28等而具有免疫原性。研究證實，犢牛經(jīng)呼吸道灌注牛支原體表達的VspA，48h后發(fā)生由巨噬細胞和中性粒細胞介導的先天免疫反應［24］。劉洋等［25］在對牛支原體全基因組測序和生物分析的基礎上，通過原核表達系統(tǒng)表達了重組蛋白“p28”，并用免疫學方法驗證其具有免疫原性，將純化后的p28重組蛋白作為抗原建立了牛支原體血清抗體間接ELISA方法并組裝成診斷試劑盒。孫文靜等［26］通過建立牛支原體全菌蛋白的雙向電泳體系，獲得多個牛支原體蛋白，其中一個經(jīng)質(zhì)譜分析和氨基酸一級結構確定為硫辛酰胺脫氫酶（LipDH）。經(jīng)原核重組表達，LipDH重組蛋白與牛支原體陽性血清的Dot-ELISA及以重組蛋白作為包被抗原的ELISA鑒定結果均為陽性，證明LipDH重組蛋白具有免疫原性。

Vsp因具有較高的變異頻率而具有逃避宿主免疫的能力。Lysnyansky I等［27］發(fā)現(xiàn)牛支原體可通過ON/OFF開關變異機制形成多樣化的支原體表面結構，以躲避宿主免疫。該機制主要受Vsp蛋白家族基因上游區(qū)的兩個基因盒（cassette）調(diào)控，且目前已知的Vsp蛋白家族中各蛋白的cassette 1高度相似。cassette 2是Vsp蛋白家族基因的一個啟動子，位于cassette 1的上游，該序列在重組酶的作用下能在不同Vsp蛋白間重組，以調(diào)控Vsp蛋白家族基因的轉(zhuǎn)錄功能，當有Vsp基因的cassette 2重組為一個特定的序列時，該蛋白即可表達，當有其他序列插入時，該Vsp基因沉默。

3.2宿主的免疫應答及炎癥損傷

免疫應答中所產(chǎn)生的促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ的促炎作用和ROS、NO等物質(zhì)對機體的損傷可能是牛支原體的重要致病機制之一。Tony J等［28］用牛支原體感染肉牛肺臟，用流式細胞儀分析感染牛T細胞亞型變化，發(fā)現(xiàn)牛支原體感染后的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中CD4+T細胞、CD8+T細胞和γδ-T細胞的含量明顯增高；感染后的PBMCs產(chǎn)生的IFN-γ、IL-4水平都同等程度地升高，據(jù)此判斷此感染模型兼具Th1和Th2兩種細胞反應亞型。Francisco R等［29］發(fā)現(xiàn)，感染牛支原體的牛肺臟組織中，TNF-α、IFN-γ、IL-4和IL-10都有所增加。Jungi T W等［30］發(fā)現(xiàn)牛支原體可以誘導巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α和NO。

在正常情況下，機體內(nèi)活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。如果機體內(nèi)抗氧化物質(zhì)不能有效降解ROS，就會使其在胞內(nèi)蓄積引起氧化應激，進而導致DNA氧化損傷和蛋白質(zhì)表達異常，對機體造成損害。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）在ROS的形成過程中起重要作用。Hermeyer K［31］證實在感染牛支原體的牛壞死部位周圍的巨噬細胞和退化的支氣管上皮細胞有大量NOS、SOD、硝基酪氨酸（nitrotyrosine，NT），且巨噬細胞分泌的NO可能降低了MHCⅡ類分子的抗原呈遞能力［32］。

總之，牛支原體感染宿主后的免疫應答中所產(chǎn)生的促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ引起的炎癥反應，以及ROS、NO等物質(zhì)所造成的機體氧化應激損傷可能是M.bovis的重要致病機制之一。

3.3牛支原體的抗炎作用及對機體免疫功能的抑制

因IL-4和IL-10等抗炎細胞因子過量釋放所造成的機體過于強烈的內(nèi)源性抗炎反應被稱為代償性抗炎反應綜合征（CARS）［33］。CARS及牛支原體對機體免疫功能的抑制可以使宿主免疫功能降低和易感染性增加。Jacques van der Merwe等［34］通過淋巴細胞增殖試驗證實，正常生長和經(jīng)熱處理死亡的牛支原體均可以感染所有PBMCs并抑制其增殖，但并不影響CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞和γδ-T細胞分泌IFN-γ，認為牛支原體是通過抑制淋巴細胞增殖來降低機體免疫水平的。Rodríguez F等［29］證實感染牛支原體的牛肺臟組織中IL-10有所增加。Mulongo M等［22］也研究發(fā)現(xiàn)牛支原體感染后的單核細胞不能產(chǎn)生TNF-α，且IL-10的含量增高，并推測牛支原體可能是通過TLR2和TLR6介導激活NF-κB的。Tony J等［7］發(fā)現(xiàn)牛支原體可分泌一種具有免疫抑制活性的多肽，能降低細胞分裂素介導的淋巴細胞增殖作用，從而減輕宿主的免疫反應，并且驗證其體外重組蛋白亦能降低刀豆素介導的淋巴細胞增殖，該多肽的N末端與VspL蛋白C末端的26個氨基酸具有84%的同源性。Thomas C B等［35］通過化學發(fā)光法發(fā)現(xiàn)牛支原體能抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活劑佛波酯（phorbol myristate acetate，PMA）誘導的呼吸暴發(fā)，從而抑制細胞氧化代謝活性及氧自由基的形成能力。PKC能通過細胞膜結合NADPH氧化酶的磷酸化作用引發(fā)呼吸暴發(fā)，產(chǎn)生大量ROS，因此牛支原體可能抑制中性粒細胞的活性，同時抑制呼吸暴發(fā)的產(chǎn)生，從而降低宿主的免疫反應。Wiggins M C等［36］也證實牛支原體可以抑制中性粒細胞產(chǎn)生ROS。

總之，在感染后期，牛支原體可能通過IL-10等抗炎細胞因子的釋放、分泌免疫抑制活性的多肽、抑制中性粒細胞等途徑，降低機體的免疫功能。在其他支原體如豬肺炎支原體的致病機制中未見關于降低機體免疫功能的相似報道［37］，此機制的存在不但為牛支原體在宿主內(nèi)長期生存提供了條件，還可能是其與其他病原如多殺性巴氏桿菌多發(fā)混合感染的主要原因。

4　小結與展望

牛支原體的致病機制可能為病原體首先黏附于宿主呼吸道上皮細胞，隨后通過釋放局部代謝產(chǎn)物、毒素等直接損害宿主防御系統(tǒng)，或誘導宿主細胞凋亡；且可進一步激活宿主炎癥細胞，引發(fā)炎癥反應，損傷宿主；在感染后期，通過抑制機體的免疫功能，從而在宿主體內(nèi)長期存在，或者引起繼發(fā)感染。在牛支原體致病過程中，各致病因素的分泌水平、調(diào)控機制及對機體的影響可能隨感染時間不同和病情發(fā)展變化而有一定差異。因此，進一步研究牛支原體各致病因素如黏附蛋白、細胞因子及ROS的分泌水平及動態(tài)變化規(guī)律、闡明牛支原體脂蛋白或其他分泌物如何結合TLRs，激活包括NF-κB在內(nèi)的各種信號通路，產(chǎn)生不同細胞因子繼而觸發(fā)的促炎和抗炎作用及調(diào)控機制，將為從預防和控制牛支原體引發(fā)的疾病奠定理論基礎。

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Progress on Pathogenic Mechanism of Mycoplasma bovis

GAO Duo1，KONG Ling-cong1，JIA Bo-yan1，WANG Zi1，XU Feng-yu1，LIU Shu-ming1，MA Hong-xia1，2
（1.College of Animal Science and Technology，Jilin Agricultural University，Changchun，Jilin，130118，China；2.Animal Production &Product Quality and Security，Ministry of Education，Jilin Agricultural University，Changchun，Jilin，130118，China）

Abstract：In recent years，Mycoplasma bovis has become one of the main pathogens causing bovine respiratory disease，poses a huge economic losses to cattle industry.This article reviewed the recent progress on pathogenic mechanism of Mycoplasma bovis in the domestic and overseas in order to provide a reference for prevention and control pneumonia disease caused by Mycoplasma bovis.Research on pathogenic mechanism of Mycoplasma bovis will provide theoretical basis for development of effective vaccine and new type of green drugs and other approaches of prevention and control，and then could effectively control the disease induced by Mycoplasma bovis in the clinic.This article summarized from following three aspects. Firstly，the role of Mycoplasma bovis adhesion protein on adhesion；Secondly，the injury to host cells by metabolites and the apoptosis mediated by related proteins；Thirdly，immunological pathogenic mechanisms including immunogenicity and immune evasion of adhesion protein，the immune response and inflammatory lesions of the host，the anti-inflammatory response and immunosuppression of the host.

Key words：Mycoplasma bovis；pathogenic mechanism；immunology

作者簡介：高 鐸（1989-），男，吉林樺甸人，碩士研究生，主要從事動物藥理與毒理學研究。＊通訊作者

基金項目：國家自然科學基金項目（31272611）；教育部新世紀優(yōu)秀人才項目（NCET-10-0174）；吉林省世行貸款農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全項目（2011-Y05）；吉林省牧業(yè)管理局項目（20120113）

收稿日期：2014-12-05

中圖分類號：S852.62

文獻標識碼：A

文章編號：1007-5038（2015）07-0090-05