黃克勤 李妮(審協(xié)江蘇中心, 江蘇 蘇州 215163)

隨著醫(yī)學(xué)藥物合成研究的不斷深入，手性藥物的研究及開發(fā)已經(jīng)成為藥物研究領(lǐng)域中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，同時(shí)特定手性結(jié)構(gòu)化合物的合成也已經(jīng)成為有機(jī)合成中的一個(gè)重要部分[1]。手性結(jié)構(gòu)的主要構(gòu)建方法包括：運(yùn)用不對(duì)稱催化方法、運(yùn)用手性輔助試劑、運(yùn)用拆分方法、運(yùn)用手性源分子合成等。不對(duì)稱催化方法的合理應(yīng)用，能夠從少量手性催化劑中獲取大量的手性化合物，其經(jīng)濟(jì)價(jià)值非常大，而催化劑作為不對(duì)稱合成的重要組成部分，發(fā)揮著越來越重要的作用，也是當(dāng)前不對(duì)稱合成研究中的熱點(diǎn)[1]。下面我們就以小分子催化劑和底物的兩種結(jié)合為方式對(duì)其在藥物合成中實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行具體分析。

1 通過形成共價(jià)和過渡態(tài)實(shí)現(xiàn)底物的活化

(1)親核性活化 就是指反應(yīng)底物中的給體在催化劑的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成反應(yīng)活化程度高的中間體。由于這些中間體的親核性增強(qiáng)，所以能夠更容易與受體反應(yīng)并生成所需的產(chǎn)物。這種催化劑活化給體的原理就被稱為親核性活化原理，具體的反應(yīng)類型主要有環(huán)催化、「2+2」加成、不對(duì)稱催化劑和環(huán)氧化等4種。

(2)親電性活化 這種反應(yīng)就是指底物中的受體和催化劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而生成親電性大大增強(qiáng)的中間體，更容易在反應(yīng)中與給體反應(yīng)生成所需的產(chǎn)物，這種催化劑活化受體的主要原理被稱之為親電性的催化活化原理。仲胺類化合物是這種催化劑的主要成分，它可以與受體通過活化反應(yīng)生成亞胺離子，能夠降低受體的電子云的密度，增強(qiáng)對(duì)親核制劑進(jìn)攻的接受度。該類型的主要反應(yīng)類型有4-加成反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)兩種。

2 通過形成非共價(jià)來實(shí)現(xiàn)底物的活化

當(dāng)催化劑和底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，除了會(huì)生成共價(jià)鍵之外，還會(huì)生成一些非共價(jià)鍵。這類非共價(jià)主要是利用分子之間的相互作來實(shí)現(xiàn)底物活化的，手性模板和氫鍵是實(shí)現(xiàn)的主要途徑。

(1)手性膦酸催化劑 手性膦酸是一種中等酸度的一種酸性催化劑，其強(qiáng)度為中度，能夠把一部分利用酸做催化的反應(yīng)進(jìn)行不對(duì)稱化催化，手性磷酸催化的不對(duì)稱反應(yīng)主要包括以下幾個(gè)方面：

①Darzens反應(yīng)。 手性氮雜環(huán)丙烷是一類重要的有機(jī)合成中間體，可以將其用來做藥物，也可以將其用來做活性胺。相關(guān)研究報(bào)道[2]中，通過含硅替代手性磷酸催化劑，可以對(duì)苯甲酰甲醛進(jìn)行催化處理，并與對(duì)甲氧基苯胺、偶氮乙酸乙酯之間通過Darzens反應(yīng)，獲取高立體選擇性化合物、手性氮雜環(huán)丙烷類化合物。

(2)Friedel-Crafts反應(yīng)。手性膦酸也能夠?qū)Σ煌愋偷牟粚?duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行催化處理，例如在一種3-吲哚甘氨酸衍生物的合成中，已有相關(guān)研究報(bào)道[3]通過篩選手性磷酸催化劑以及優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)高位阻的手性磷酸催化劑催化吲哚，可以獲得能夠獲取ee高達(dá)87% 3-吲哚衍生物。

（2）手性催化劑(包含硫脲結(jié)構(gòu)) ① Pictet-Spengler反應(yīng)。對(duì)于四氫咔啉類衍生物(具備生物活性)的合成。相關(guān)研究報(bào)道[4]中,選用手性催化劑(含有硫脲結(jié)構(gòu))，對(duì)2-取代的吲哚乙胺和醛反應(yīng)的不對(duì)稱Pictet-Spengler反應(yīng)進(jìn)行催化處理，催化劑硫脲氮中包含大位阻取代基的時(shí)候，會(huì)獲取比較好的效果，ee值高達(dá)95%，導(dǎo)致這一狀況的原因可能是由于反應(yīng)進(jìn)行取向受到了大位阻的限制，以此獲取該構(gòu)型產(chǎn)物，如圖3所示。② [5+2]環(huán)加成。通過雙硫脲催化劑進(jìn)行不對(duì)稱的環(huán)加成反應(yīng)，能夠在很大程度上提升產(chǎn)物的ee值與收率。相關(guān)研究報(bào)道[5]中，通過硫脲氮上取代基對(duì)稱與非對(duì)稱型的硫脲衍生物類不對(duì)稱催化劑進(jìn)行[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，可使ee值達(dá)到91%左右，如圖4所示，cat代表過氧化氫酶。

3 結(jié)語

綜上所述，本文對(duì)不對(duì)稱小分子催化合成中比較常用的典型催化劑和藥物合成中應(yīng)用較多的催化反應(yīng)進(jìn)行了比較詳細(xì)的分析和論述，并引用了一些實(shí)例加以印證。通過本文的論述可知，在催化和藥物合成的研究中，小分子的催化劑具有非常重要的作用。在看到它為藥物的研究提供支持的同時(shí)，我們也應(yīng)該對(duì)它的缺點(diǎn)，比如說使用劑量缺乏規(guī)范控制、催化劑的應(yīng)用范圍不夠廣泛等引起重視，對(duì)該方面進(jìn)行更深入的研究，促進(jìn)不對(duì)稱小分子催化合成和藥物合成應(yīng)用的擴(kuò)展。

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