潘艷芳 李秀然 雷潔瑩

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州市中醫(yī)醫(yī)院婦科 (廣州 510130)

補(bǔ)腎疏肝和血法對(duì)不同年齡段卵巢低反應(yīng)患者卵巢功能的影響*

潘艷芳 李秀然 雷潔瑩△

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州市中醫(yī)醫(yī)院婦科 (廣州 510130)

目的：探討補(bǔ)腎疏肝和血法對(duì)不同年齡段卵巢低反應(yīng)患者卵巢功能改善的情況。方法：以35歲為分界線將86例卵巢低反應(yīng)性患者劃分為小于35歲(A組)41例，大于35歲(B組)45例。兩組均給予補(bǔ)腎疏肝和血中藥，每日1劑，經(jīng)期停用，共3周期。結(jié)果：治療3周期后2組患者基礎(chǔ)雌二醇(bE2)下降，卵巢間質(zhì)基礎(chǔ)血流速度峰值(bPSV)、抗苗勒氏管激素(AMH)均上升，且A組患者較B組患者更加顯著；同時(shí)與之前比較A組患者基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)下降、竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)上升，而B組患者則無明顯改善。結(jié)論：在相同用藥時(shí)間內(nèi)補(bǔ)腎疏肝和血中藥對(duì)年輕患者卵巢功能改善明顯，對(duì)于高齡者療效較差。

在輔助生殖技術(shù)治療過程中，卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response, POR)發(fā)生率9%～24%[1]。因此類患者無法獲得足量的優(yōu)質(zhì)卵子及胚胎，造成患者心理壓力增大、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。年齡是POR一個(gè)公認(rèn)的重要影響因素，高齡婦女發(fā)生率較高，但卵巢低反應(yīng)也會(huì)出現(xiàn)在年輕患者中。郭靜等[2]研究發(fā)現(xiàn)POR的發(fā)生率在總體人群中為9.7%，在年齡<30歲的病人中為5.9%，在年齡≥30～<35歲的病人中為8.7%，在年齡≥35～<40歲的病人中為14%，在年齡≥40歲的病人中為25.8%；臨床妊娠率為54.1%，早期自然流產(chǎn)率為11.3%。陳子江等[3]報(bào)道卵巢低反應(yīng)、卵巢早衰等過程相關(guān)基因存在部分交叉，POR有進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰可能，對(duì)女性危害較大。目前針對(duì)POR已有較多改善其反應(yīng)性的方案應(yīng)用于臨床，但尚未形成一套行之有效的、公認(rèn)的臨床方案。中醫(yī)中藥在調(diào)經(jīng)、種子、安胎方面療效顯著，洪艷麗等認(rèn)為中藥通過多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)作用，在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)過程中能與外源性促性腺激素協(xié)同作用[4]。經(jīng)多年臨床實(shí)踐我們發(fā)現(xiàn)不同年齡段POR患者對(duì)中藥治療效果有所差異。本文回顧性總結(jié)分析我科常用的補(bǔ)腎疏肝和血中藥方劑對(duì)低齡及高齡不同患者卵巢功能的影響，報(bào)道如下。

臨床資料 選擇2014年7月～2015年7月在廣州市中醫(yī)醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診就診的卵巢低反應(yīng)性患者。納入研究共86例患者，年齡在24～44歲，按年齡35歲為界分為兩組，其中<35歲(A組)41例，≥35歲(B組)45例。其中A組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為22.47±1.81，B組為22.69±2.13；超促排卵周期次數(shù)A組為1.33±0.41，B組1.41±0.49，兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。由于既往的盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥或卵巢囊腫手術(shù)史、自身能免疫性疾病、放化療史可能與該病發(fā)生有密切關(guān)系，兩組在上述方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)[5]。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照博洛尼亞共識(shí)[6]：高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素；前次IVF周期POR,常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè)；卵巢儲(chǔ)備下降(AFC<5～7個(gè)或AMH<0.5～1.1mg/L)；如果年齡<40歲或卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常, 患者連續(xù)2個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷； 至少滿足以上2條即可診斷為卵巢低反應(yīng)。

中醫(yī)辨證 參照第六版《中醫(yī)診斷學(xué)》、《中醫(yī)婦科學(xué)》教材，以及衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(第二輯)擬定證屬腎虛肝郁兼血瘀者，癥見：婚久不孕，月經(jīng)遲發(fā)，或停閉不行，經(jīng)量少，色暗，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，經(jīng)前煩躁易怒，或胸脅乳房脹痛，或精神抑郁，善太息，舌質(zhì)淡暗，或有瘀點(diǎn)，苔白，脈沉細(xì)或弦細(xì)。

排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性性腺發(fā)育不全；染色體異常者；合并其他內(nèi)分泌疾病，如高泌乳素血癥、席漢氏綜合癥等；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；患有精神方面疾病而無法合作者。

治療方法 兩組患者均在月經(jīng)周期第4天開始口服我科自擬方補(bǔ)腎疏肝和血方，藥物組成如下：鹿角膠(烊)、桑寄生、枸杞子、白術(shù)各15g，紫河車粉1.5g(沖服)，菟絲子20g，覆盆子、女貞子、柴胡、佛手、丹參各10g，當(dāng)歸8g，炙甘草3g。所有藥物來源由中藥房代煎，真空裝袋，1d1劑，煎成300mL分兩袋，每袋150mL，患者自行加熱早晚飯后溫服1袋，經(jīng)期停用，共治療3個(gè)周期。

療效標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者入組時(shí)和治療3周期后月經(jīng)周期第2～3天早晨空腹抽靜脈血查FSH、E2、AMH，同時(shí)行陰道彩超監(jiān)測(cè)bPSV、卵巢AFC。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果 血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者用藥前bFSH、bE2、AMH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥3周期后，兩組患者bE2值較治療前均下降、AMH值均較治療前上升(均P<0.05)，且A組患者bE2值下降、AMH值上升較B組患者更顯著(P<0.05)；同時(shí)，服藥3周期后，A組患者bFSH顯著下降(P<0.05)，而B組患者bFSH較治療前則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

超聲學(xué)檢查結(jié)果比較 兩組患者用藥前bPSV、AFC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服藥3周期后，2組患者bPSV均上升，且A組上升較B組更顯著(P<0.05)；同時(shí)服藥3周期后A組患者AFC增多(P<0.05)，而B組患者AFC較治療前則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 用藥前后兩組患者超聲學(xué)檢查比較

討 論 卵巢低反應(yīng)病因未明，本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)卵巢手術(shù)史或內(nèi)異癥病史對(duì)卵巢功能影響較大(26.67～26.83%)，高齡患者無明確病史者多見(28.89%)。卵子是不可再生資源，隨著年齡的增長(zhǎng)，異常染色體增多、卵巢間質(zhì)細(xì)胞功能老化和微環(huán)境的失衡，顆粒細(xì)胞凋亡增加，卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量逐漸下降,對(duì)外源性促性腺激素(Gn)反應(yīng)性下降，這個(gè)過程在35歲后開始加速，≥40歲患者卵子的染色體變異率高達(dá)95.8%[7]。而不同個(gè)體卵巢衰減的速度也不同。何鉆玉等[8]研究發(fā)現(xiàn)即便在小于35歲的年輕患者中，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率亦可達(dá)9%～19.7%。但有學(xué)者提出與高齡POR患者相比，年齡<35歲的年輕POR患者是一組獨(dú)有的人群，卵子質(zhì)量較好，妊娠率較高[9]。本研究將進(jìn)一步探討我科常用補(bǔ)腎疏肝和血方治療不同年齡段POR患者卵巢功能變化的差異。

中醫(yī)學(xué)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)散見于近年的文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)患者癥狀多歸屬于“不孕癥”、“月經(jīng)后期”、“月經(jīng)過少”，“月經(jīng)前后不定期”、嚴(yán)重者甚則“閉經(jīng)”等病。究其病機(jī)大部分學(xué)者從“腎虛”的角度出發(fā)?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！蹦挲g是影響卵巢反應(yīng)性的一大因素，深究其因，實(shí)為腎虛導(dǎo)致。張榮等[10]過聚類分析發(fā)現(xiàn)卵巢低反應(yīng)患者中醫(yī)證型主要為肝郁腎虛、腎氣陰兩虛、脾腎陽虛3種證型，其中肝郁腎虛證最多。王錚等[11]研究認(rèn)為在補(bǔ)腎的同時(shí)，佐以益氣養(yǎng)血活血中藥，可提高卵巢反應(yīng)性、改善子宮內(nèi)膜容受性。我科在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐認(rèn)為該病本質(zhì)為腎虛肝郁血瘀，并總結(jié)出針對(duì)該病有效方藥，取得良好的臨床療效。方中鹿角膠壯腎陽、益精血、調(diào)沖任，紫河車溫腎補(bǔ)精、益氣養(yǎng)血，“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味”，兩者均為血肉有情之品，峻補(bǔ)元陰元陽，為君藥。菟絲子、桑寄生、覆盆子溫腎助陽；枸杞子、女貞子滋補(bǔ)肝腎，共為臣藥。柴胡、佛手疏肝理氣，白術(shù)健脾運(yùn)濕，使滋補(bǔ)藥物補(bǔ)而不膩；“精血同源”、“精血相生”，通過鹿角膠、紫河車補(bǔ)益腎精達(dá)補(bǔ)血之效，合當(dāng)歸、丹參補(bǔ)血行血以和血調(diào)經(jīng)，為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)而不膩，溫而不燥。對(duì)于中藥治療卵巢低反應(yīng)性的研究已有較多報(bào)道，且療效確切。如沈明潔等[12]采用補(bǔ)腎健脾中藥治療體外受精胚胎移植中卵巢低反應(yīng)患者3個(gè)月后患者bFSH及AFC較治療前有明顯改善，且優(yōu)于對(duì)照組；經(jīng)微刺激方案促排卵后中藥組獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均增多，提示補(bǔ)腎健脾中藥可能通過改善卵巢儲(chǔ)備功能而影響卵巢的反應(yīng)性。鄧遠(yuǎn)征等[13]運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝活血法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降，發(fā)現(xiàn)治療后患者的血E2、FSH、LH降低，明顯改善卵巢功能，恢復(fù)患者月經(jīng)周期、改善臨床癥狀甚至促進(jìn)生育?？梢娭兴幹委熆擅黠@改善POR患者卵巢儲(chǔ)備功能，提高卵巢反應(yīng)性，但對(duì)于不同年齡段運(yùn)用中藥治療療效是否存在差異卻未見有研究報(bào)道。

本研究通過年齡分層分析得出：經(jīng)補(bǔ)腎疏肝和血中藥方治療3周期后無論高齡或低齡卵巢低反應(yīng)患者都出現(xiàn)bE2下降、AMH和bPSV上升，且低齡組患者較高齡組患者更加顯著；同時(shí)低齡患者bFSH下降、AFC上升，而高齡患者此兩項(xiàng)指標(biāo)無明顯改善。分析該中藥方可能通過增大低齡患者卵巢間質(zhì)基礎(chǔ)血流速度峰值、增加竇卵泡數(shù)量，使得AMH水平上升,從而抑制FSH分泌，血清E2水平下降，改善了卵巢儲(chǔ)備功能，增強(qiáng)卵巢反應(yīng)性。而對(duì)于高齡患者療效卻出現(xiàn)了不同程度差異性。總體來說，補(bǔ)腎疏肝活血方仍對(duì)高齡患者卵巢反應(yīng)性有所改善，提高了患者bPSV、降低了卵巢反應(yīng)預(yù)測(cè)的較早期指標(biāo)bE2，并使得客觀血清學(xué)指標(biāo)AMH上升，雖然患者AFC暫時(shí)無明顯增長(zhǎng)，且用藥后bE2仍然高于正常范圍，但有改善趨勢(shì)，考慮可能是中藥改善卵泡周圍老化的環(huán)境,為卵泡提供更好的發(fā)育、成熟環(huán)境，使得休眠的初級(jí)卵泡、竇前卵泡得到更好發(fā)育，從而出現(xiàn)反映卵巢功能的早期指標(biāo)好轉(zhuǎn)。該研究只觀察3個(gè)用藥周期之后情況，若對(duì)于高齡患者延長(zhǎng)用藥時(shí)間是否能達(dá)到更好療效，有待進(jìn)一步研究。

卵巢低反應(yīng)病因病機(jī)復(fù)雜，涉及年齡、排卵相關(guān)的遺傳背景、卵泡發(fā)育成熟的內(nèi)分泌背景、既往手術(shù)對(duì)卵巢的損傷、嚴(yán)重的盆腔及卵巢周圍粘連等多種因素[14]。在相同用藥時(shí)間內(nèi)中藥對(duì)年輕患者卵巢功能改善明顯，對(duì)于高齡者療效較差，在臨床工作中對(duì)有POR高危因素的患者應(yīng)建議其盡早生育；無論高齡或是低齡患者在進(jìn)行IVF-ET或ICSI前監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，若有卵巢低反應(yīng)性發(fā)生可能性時(shí)應(yīng)積極給予中醫(yī)中藥治療，以期改善卵巢功能、提高卵巢對(duì)Gn反應(yīng)性；既往有POR病史者也可配合中藥積極治療，防止POR向卵巢早衰方向發(fā)展，有著積極臨床意義。

[1] Keay S D， Liversedge N H， Mathur R S， et al． Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation[J]．Br J Obstet Gynaecol，1997，104(5)：521．

[2] 郭 靜，張清學(xué)，李 予，等.外周血硫酸脫氫表雄酮水平對(duì)IVF—ET中卵巢低反應(yīng)與妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2014,35(1):156-160.

[3] 陳子江，魏代敏.從卵巢低反應(yīng)到卵巢早衰的病因及發(fā)病基礎(chǔ)[A].中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第二次全國(guó)生殖臨床學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集. 2012: 8-12.

[4] 洪艷麗，談 勇，施艷秋，等.益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合體外受精—胚胎移植對(duì)卵巢低反應(yīng)患者卵細(xì)胞質(zhì)量及妊娠結(jié)局的影響[J]. 中醫(yī)雜志，2015,56(2):115-118.

[5] 武學(xué)清，孔 蕊，田 莉，等.卵巢低反應(yīng)專家共識(shí)[J].生殖與避孕,2015,35(2):71-79.

[6] Ferranretti AP,La Marca A，F(xiàn)auster BC，et al.ESHRE working group on poor ovarian respone definition. ESHRE consensus On the definition of ’poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod,2011,26(7):1616-24.

[7] Lass A. Assessment of ovarian reserve-is there a role for ovarian biopsy. Hum Repord, 2001, 16(6):1055-1057.

[8] 何鉆玉,李 琳，陳曉莉，等.不同年齡段不孕患者控制性超排卵中卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2011,12(6)：410-413.

[9] 張文香.體外受精—胚胎移植中年輕患者卵巢低反應(yīng)的促排卵方案選擇[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2012，31(6)：455-457.

[10] 張 榮，鄧偉民.卵巢低反應(yīng)患者中醫(yī)癥候分布研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，15(11)：98-100.

[11] 王 錚，帥 文，滕曉明，等．益氣養(yǎng)血補(bǔ)腎活血中藥在體外受精-胚胎移植患者中的應(yīng)用[J].生殖與避孕，2014，34(2)：160-166．

[12] 沈明潔，齊 聰，匡延平，等.補(bǔ)腎健脾法治療體外受精—胚胎移植中卵巢低反應(yīng)臨床研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2014，48(3):57-59.

[13] 鄧遠(yuǎn)征，李鳳玲.補(bǔ)腎疏肝活血法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012(1)：31-32.

[14] 黃 穎.不同促排卵方案在卵巢低反應(yīng)助孕患者中的應(yīng)用[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(17):7-9.

(收稿2015-09-01；修回2015-09-29)

*廣東省廣州市中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合科技項(xiàng)目(20152A011009)

卵巢低反應(yīng)/中醫(yī)藥療法 @補(bǔ)腎疏肝和血

R711.75

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.12.013

△廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科(廣州 510403)