崔佳瞿，吳小濤

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

轉(zhuǎn)化生長因子β超家族對椎間盤退變影響的研究進(jìn)展

崔佳瞿1，吳小濤2

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

椎間盤退變在臨床上較為常見，是導(dǎo)致腰腿痛等病癥的主要原因。椎間盤的退變源于椎間盤細(xì)胞數(shù)量減少以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解。目前尚無可以從根本上逆轉(zhuǎn)椎間盤退變的方法。隨著椎間盤退變分子機(jī)制研究的深入及分子生物學(xué)的發(fā)展，生長因子在椎間盤退變中所起的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，為椎間盤退變的治療提供了新的視野和希望。近年來的研究證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)與椎間盤退變密切相關(guān)，它可以通過促進(jìn)椎間盤細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞外基質(zhì)合成、抑制基質(zhì)降解酶等方面影響椎間盤退變。作者就TGF-β超家族對椎間盤退變的影響作一綜述。

椎間盤退變；轉(zhuǎn)化生長因子β；文獻(xiàn)綜述

1 椎間盤退變的概況

椎間盤退變在臨床上較為常見，可導(dǎo)致椎間盤突出、椎管狹窄、椎體不穩(wěn)等脊柱退行性病變，是導(dǎo)致腰腿痛等病癥的主要原因，其確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為椎間盤退變是多種因素參與的，對椎間盤成分、結(jié)構(gòu)、功能漸進(jìn)性破壞的慢性過程[1]。有學(xué)者[2]將正常和退變椎間盤細(xì)胞功能的影響因素歸納為細(xì)胞基質(zhì)中營養(yǎng)和氧的彌散、細(xì)胞因子、遺傳、細(xì)胞老化、機(jī)械壓力5個方面。

椎間盤位于兩個相鄰椎體之間，具有流體力學(xué)特性。正常椎間盤組織由髓核、纖維環(huán)及軟骨終板組成。髓核位于椎間盤組織中央，由纖維環(huán)包繞。軟骨終板分為上下兩部分，與椎體骨組織相連。其中髓核主要由Ⅱ型膠原、蛋白多糖、髓核細(xì)胞及水分組成。正常椎間盤髓核細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維、蛋白多糖和糖胺多糖的含量穩(wěn)定。隨著椎間盤的退變，髓核細(xì)胞的數(shù)量減少、功能降低，細(xì)胞外基質(zhì)逐漸降解，最終導(dǎo)致椎間盤分散脊柱壓縮力和維持椎間隙高度等生物力學(xué)功能喪失[3]。研究[4]表明，在退變椎間盤細(xì)胞中，白細(xì)胞介素1、6(IL-l、IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)等炎癥因子分泌增多，同時也上調(diào)一些基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin motifs，ADAMTS)的表達(dá)。

目前對椎間盤退變性疾病的治療主要包括保守治療(如非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物、激素注射、理療等)以及手術(shù)治療(如椎間盤摘除、椎間融合等)，以上方法主要改善疼痛等臨床癥狀，均無法恢復(fù)椎間盤結(jié)構(gòu)的完整性，故難以取得令人滿意的療效。隨著椎間盤退變機(jī)制研究的深入及分子生物學(xué)的發(fā)展，使得利用生長因子或其基因?qū)ψ甸g盤退變進(jìn)行治療，從而延緩或逆轉(zhuǎn)椎間盤退變成為可能，國內(nèi)外眾多學(xué)者[5]對此進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究。

2 TGF-β超家族的發(fā)現(xiàn)及其傳導(dǎo)通路

在正常和退變椎間盤組織中均發(fā)現(xiàn)了一些有功能的生長因子及其受體，提示椎間盤細(xì)胞可以產(chǎn)生及表達(dá)生長因子，這些生長因子包括胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)[6-8]、成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factorb，F(xiàn)GF)[9]、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)[10-11]等。這些生長因子可能通過某些機(jī)制作用于椎間盤細(xì)胞或與其他細(xì)胞因子相互作用從而維持椎間盤的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和生物學(xué)功能。有文獻(xiàn)報道稱，外源性及自分泌產(chǎn)生的生長因子可以通過MEK/ERK及PI-3K/Akt通路調(diào)控椎間盤細(xì)胞的增殖從而影響椎間盤的退變[12-13]。

TGF-β是近年來被研究證實(shí)與椎間盤退變密切相關(guān)、在脊柱和椎間盤組織的發(fā)育、生長和維護(hù)方面扮演著重要角色[14]的細(xì)胞因子。TGF-β超家族是在癌細(xì)胞中尋找可以促進(jìn)轉(zhuǎn)化的自分泌因子過程中發(fā)現(xiàn)的，目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了30種以上的該家族成員。TGF-β超家族屬于信號分子，調(diào)節(jié)多項(xiàng)細(xì)胞生理功能，在細(xì)胞增殖、分化、胚胎發(fā)育、胞外基質(zhì)形式、骨的形成和重建等方面起著重要作用。TGF-β超家族中包括TGF-βs(TGF-β1、2、3等)、活化素(activins)和抑制素(inhibins)、生長分化因子(growth differentiation factors，GDFs)以及骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)、Nodal等。TGF-β超家族成員是通過兩種跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(Ⅰ型受體和Ⅱ型受體)進(jìn)行信號傳導(dǎo)。盡管TGF-β超家族成員很多，但受體譜有限：只有5種Ⅱ型受體及7種Ⅰ型受體。TGF-β先識別并結(jié)合Ⅱ型受體，Ⅱ型受體可以自行磷酸化，磷酸化后的Ⅱ型受體可以與Ⅰ型受體結(jié)合，使Ⅰ型受體中的富含甘氨酸-絲氨酸的結(jié)構(gòu)域(a glycine-serine-rich region，GS region)磷酸化，從而通過Smad通路啟動信號傳導(dǎo)，其中Samd2、Samd3是TGF-β/Activin的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子，Samd1、Samd5、Samd8是BMP的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子。此外，TGF-β還可以通過非Smad依賴信號通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)，如ERK、JNK等[15]。

3 TGF-β對椎間盤退變的保護(hù)作用

研究表明，TGF-β超家族中多個成員與椎間盤退變密切相關(guān)，如TGF-β1[16-17]、TGF-β3[18-19]、BMP-2[20]、BMP-7[21-22]、GDF-5[23]等，它們參與了維持椎間盤的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。TGF-β可以通過促進(jìn)椎間盤細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞外基質(zhì)合成、抑制基質(zhì)降解酶等方面影響椎間盤退變。

3.1 TGF-β刺激椎間盤細(xì)胞增殖，維持細(xì)胞活力

生長因子具有促進(jìn)機(jī)體多種細(xì)胞增殖的作用，對于椎間盤細(xì)胞也同樣如此。在椎間盤內(nèi)部，椎間盤細(xì)胞的數(shù)量及活性對于椎間盤正常生物力學(xué)功能的維持意義重大。在椎間盤退變早期，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖及細(xì)胞叢簇形成，可能是椎間盤組織自我修復(fù)的過程[12]，而在退變程度較重的椎間盤中，細(xì)胞數(shù)量會大大減少[24]。TGF-β1對于體外培養(yǎng)的人髓核細(xì)胞的促增殖作用在一定范圍內(nèi)呈劑量和時間依賴性[25]，Wang等[26]驗(yàn)證了這一結(jié)論：在TGF-β1濃度為0.1ng·ml-1時對髓核細(xì)胞的增殖無顯著影響，在更高濃度時(1和10 ng·ml-1)可以顯著提高細(xì)胞增殖水平。關(guān)于TGF-β1促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程的作用機(jī)制，Sakai等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在這一過程中原癌基因(c-Myc)及磷酸化的ERK1/2起著重要作用。Illien-Junger等[19]認(rèn)為，椎間盤切除術(shù)可以誘導(dǎo)正常椎間盤內(nèi)的細(xì)胞凋亡，使分解代謝增加及NO釋放；椎間盤切除術(shù)后的退變可能與細(xì)胞凋亡及基質(zhì)降解有關(guān)，而注射TGF-β3可以通過維持細(xì)胞活力等方面來保護(hù)椎間盤組織。

3.2 TGF-β提高細(xì)胞外基質(zhì)的合成

椎間盤由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成， 細(xì)胞外基質(zhì)由椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生，并構(gòu)成椎間盤細(xì)胞生存的微環(huán)境，對細(xì)胞起著保護(hù)與機(jī)械支持作用。細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白聚糖可以維持椎間盤正常結(jié)構(gòu)、代謝及生理功能；糖胺聚糖則含有大量水分，使髓核細(xì)胞有足夠彈性從而承受壓力。在正常椎間盤細(xì)胞中，由于合成及分解代謝相關(guān)的細(xì)胞因子之間復(fù)雜的調(diào)控，細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解處于平衡狀態(tài)。合成因子與分解因子之間的不平衡會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而加速椎間盤的退變。研究表明，在體外培養(yǎng)的髓核細(xì)胞體系中加入生長因子可以使Ⅱ型膠原和蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)的合成代謝上調(diào)；而早在90年代初，國外就有學(xué)者提出TGF-β可以促進(jìn)椎間盤細(xì)胞，尤其是髓核細(xì)胞合成蛋白多糖[28]。隨著TGF-β在椎間盤領(lǐng)域研究的深入我們發(fā)現(xiàn)，該家族多個成員具有促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成的能力。TGF-β1可以通過提高Sox9 mRNA及其蛋白的表達(dá)，增加硫酸糖胺聚糖及其他蛋白聚糖的表達(dá)[29]。Song等[30]則利用腺病毒構(gòu)建Ad-TGF-β3系統(tǒng)，然后轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的兔髓核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)髓核細(xì)胞活力得到顯著提高，增加了Ⅱ型膠原的合成。此外將Ad-TGF-β3轉(zhuǎn)染的髓核細(xì)胞注入到退變的兔椎間盤中可以減輕退變程度，同時上調(diào)了Ⅱ型膠原及蛋白聚糖mRNA的表達(dá)。BMPs也具有強(qiáng)烈的刺激椎間盤細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)作用，Li等[31]體外培養(yǎng)了兔的纖維環(huán)和移行區(qū)細(xì)胞，并加入終濃度為200 ng·ml-1的BMP-2，結(jié)果顯示與對照組相比，BMP-2可分別增加蛋白聚糖及Ⅱ型膠原的mRNA的表達(dá)8.30和4.61倍，降低多功能聚蛋白多糖mRNA的表達(dá)54%。Ⅰ型膠原的產(chǎn)量及mRNA的表達(dá)無顯著變化。同時BMP-2還可以分別上調(diào)TGF-β1和BMP-7 mRNA的表達(dá)。有些學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用生長因子(如聯(lián)合使用小劑量的TGF-β1及BMP-2)對于提高細(xì)胞外基質(zhì)的合成具有協(xié)同作用[32]。

3.3 TGF-β降低基質(zhì)降解酶的表達(dá)和分泌，增加基質(zhì)降解酶抑制劑的表達(dá)和分泌

細(xì)胞外基質(zhì)存在與基質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白酶，主要包括MMPs和蛋白聚糖酶及其特異性抑制劑：金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP1、TIMP2、TIMP3、TIMP4)。蛋白聚糖酶屬于ADAMTS家族，具有降解蛋白聚糖的作用。已有研究表明，蛋白聚糖酶譜家族中的多個成員參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降解，蛋白聚糖酶可能涉及到椎間盤退變的開始及過程中[33]。ADAMTS-4和ADAMTS-5在退變椎間盤的細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起關(guān)鍵作用[34]。MMPs可以水解蛋白聚糖、膠原以及纖維連接蛋白。當(dāng)?shù)鞍拙厶呛繙p少時，膠原纖維就容易遭受膠原酶的攻擊(如MMP-1和MMP-13)，從而導(dǎo)致膠原的降解。TIMP的表達(dá)增多可以抑制蛋白水解酶的活性，從而延緩椎間盤的退變，TIMP-3 作為上述兩種降解酶及一些其他基質(zhì)降解酶的抑制劑，被證實(shí)在退變髓核和纖維環(huán)中表達(dá)減少[6]。TGF-β可以通過影響MMPs、ADAMTS及TIMP的表達(dá)從而影響椎間盤的退變。有學(xué)者在體外培養(yǎng)人髓核細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1和IL-1β參與細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，TGF-β1在濃度為1ng·ml-1時可以降低ADAMTS-4、5的表達(dá)，增加TIMP-3的表達(dá)。與此相反的是， IL-1β處理后可以顯著增加ADAMTS-4、5的表達(dá)，而對TIMP-3的表達(dá)無明顯影響[26]。在退變椎間盤細(xì)胞中，TNF-α表達(dá)增多，繼而活化NF-kB， 導(dǎo)致ADAMTS-4、5表達(dá)增多，BMP-7可以阻斷這一過程從而延緩椎間盤的退變[22]。

4 TGF-β對椎間盤退變潛在的負(fù)面作用

許多學(xué)者在研究TGF-β對椎間盤退變的影響作用時發(fā)現(xiàn)，在某些情況下TGF-β可加速椎間盤的退變。椎間盤是一個無血管組織，它的營養(yǎng)供應(yīng)主要來自于軟骨終板擴(kuò)散，隨著年齡的增長，軟骨終板中血管逐漸減少，終板逐漸發(fā)生鈣化，使得椎間盤的營養(yǎng)供應(yīng)減少。同時隨著椎間盤退變的加重，生長因子對髓核細(xì)胞活性的刺激會增加對營養(yǎng)的需求，最終引起不利的影響。隨著椎間盤退變的發(fā)展，椎間盤細(xì)胞對于各種生長因子的反應(yīng)性也呈下降趨勢。已有文獻(xiàn)報道稱，退變較為嚴(yán)重的髓核細(xì)胞已經(jīng)破壞了基因表達(dá)模式、增殖能力以及合成代謝的速度，因此在涉及到細(xì)胞對于合成代謝相關(guān)刺激因子反應(yīng)性的問題時，椎間盤的退變等級是其中一個關(guān)鍵因素，不考慮由細(xì)胞外基質(zhì)及營養(yǎng)供給改變所引起細(xì)胞所處微環(huán)境的變化，退變程度嚴(yán)重的髓核細(xì)胞對TGF-β反應(yīng)性減弱[35]。此外，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，較高濃度的TGF-β1可增加ADAMTS等蛋白水解酶的表達(dá)，從而加速椎間盤的退變，表明過量的TGF-β1會產(chǎn)生相反的作用[26]。

5 總結(jié)與展望

人的椎間盤是脊柱中重要組成部分，椎間盤退變會引起下腰痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。椎間盤退變是一個多因素共同作用、不斷發(fā)展的慢性過程，目前對于椎間盤退變性疾病的治療主要局限于保守治療和手術(shù)治療，它們主要目標(biāo)均為緩解臨床癥狀，無法逆轉(zhuǎn)椎間盤退變和恢復(fù)椎間盤的完整性。包括TGF-β在內(nèi)的生長因子對椎間盤退變的治療在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均取得了令人鼓舞的成果，TGF-β用來治療椎間盤退變顯示出良好的應(yīng)用前景。盡管目前已經(jīng)取得了比較滿意的實(shí)驗(yàn)成果，但仍面臨著許多阻礙，真正應(yīng)用于臨床還有許多問題需要解決：首先要進(jìn)一步闡明椎間盤退變的機(jī)制；此外，目前研究主要尚處于體外或動物實(shí)驗(yàn)階段，還需要在更高級的動物及人體內(nèi)進(jìn)行更多、更全面的實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步明確TGF-β對椎間盤細(xì)胞的具體作用機(jī)制；對于治療時機(jī)的選擇、TGF-β的傳遞形式、治療劑量的控制、治療安全性及生長因子在刺激椎間盤細(xì)胞增殖、上調(diào)合成代謝時所遇到的營養(yǎng)供應(yīng)等問題，還需要更深入的探索。相信不久的將來TGF-β治療椎間盤退變會成為一種新的、安全、有效的治療方式。

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2014-12-02

2014-12-22

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272035/81071493)

崔佳瞿(1989-)，男，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E-mail:cuijiaqu@126.com.

吳小濤 E-mail:wuxiaotao@medmail.com.cn

崔佳瞿，吳小濤.轉(zhuǎn)化生長因子β超家族對椎間盤退變影響的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2015，34(3)：439-443.

R681.53

A

1671-6264(2015)03-0439-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.027