江 倩, 鄒運韜, 陳慧梅

(南京大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210093)

雙酚A與人類健康的研究進展

江 倩, 鄒運韜, 陳慧梅

(南京大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210093)

雙酚A(BPA)在環(huán)境中普遍存在，可以通過許多途徑被人類接觸和攝入，并在人體的多種體液及組織中都能檢測到。BPA作為一種內分泌干擾物在臨床和動物實驗均已被廣泛證明，一定程度影響暴露者的生殖和發(fā)育功能。此外，BPA與腎臟、免疫、代謝和炎癥等方面疾病亦密切相關。本文基于最新的研究進展，全面介紹BPA對人類健康的影響。

BPA；人類健康；不利影響

最近，美國食品藥物管理局(FDA)對奶瓶中雙酚A (BPA)的禁令無疑引起了廣泛的關注，BPA與人類健康的關系也引起了人們的注意。BPA作為食品包裝、牙科密封劑和熱收據(jù)等被大量使用。人類可通過飲食、灰塵吸入和皮膚接觸攝入BPA[1]。在人類的尿液[2]、血清、胎盤組織和胎兒肝臟中都能檢測到。BPA作為內分泌干擾物，具有雌激素樣作用，也能結合甲狀腺素受體，影響甲狀腺功能。同時它也影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能和免疫系統(tǒng)。本文將BPA對人類健康可能的影響作一綜述。

1 生殖功能降低

BPA與其他的環(huán)境內分泌干擾物質(EDCs)一起已成為了全球性的熱點問題，作為環(huán)境雌激素，它對生殖系統(tǒng)的功能的影響首先被重視，研究證明其可能是導致不孕不育的因素之一。Fujimoto等[3]發(fā)現(xiàn)女性血清中游離BPA水平加倍則受精概率降低55%，在此基礎上，男性血清BPA加倍，則進一步降低6%。

從病因學角度分析。對于女性而言，BPA一方面可能通過破壞卵子發(fā)生[4]和誘導減數(shù)分裂中出現(xiàn)非整倍體[5]對卵母細胞數(shù)量產(chǎn)生影響；另一方面環(huán)境BPA相關濃度能影響卵巢顆粒細胞，進而影響卵泡生成和類固醇生成[6]；此外BPA還能夠促進胚泡發(fā)育，使得胚胎與子宮接受期的時間不協(xié)調[7]，或是直接降低子宮對胚泡植入的接受能力[6]，從而使植入成功率降低。分子機制上的研究顯示BPA可能通過 PI3K/Akt途徑促進了卵泡發(fā)育[8]。對于男性而言，出生前攝入BPA會導致下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育的異常變化[9]，進而導致激素水平異常和相應器官發(fā)育的異常。

近年來,人類不孕不育的現(xiàn)象逐年增加，環(huán)境污染無疑是重要原因之一。目前研究看來，有效控制人體的BPA攝入可能有利于人類的繁衍，但是BPA對生殖的影響并不是絕對性的，還受到許多其他因素干擾，比如年齡、種族等。此外，作為環(huán)境雌激素，BPA是否會帶來嬰兒性早熟、男性的女性化則有待進一步探索。

2 發(fā)育異常

BPA在胎兒或兒童生殖發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育上有一定影響。研究表明，BPA與男性生殖器發(fā)育畸形和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關。

2.1 男性生殖器畸形

雄性荷爾蒙受體拮抗劑效應可以引起男性生殖器畸形，比如男性肛門-生殖器距離(AGD)短[10]。Miao等[11]發(fā)現(xiàn)BPA在子宮內具有雄性荷爾蒙受體拮抗劑效應：攝入BPA的夫婦所生男孩的AGDs較短。但BPA似乎只有著雄性荷爾蒙受體拮抗劑的部分效應，因為并未發(fā)現(xiàn)它與雄性荷爾蒙受體拮抗劑引起的另一畸形——隱睪癥的相關性，暗示著BPA的雄性荷爾蒙受體拮抗劑作用可能通過非經(jīng)典機制介導。相關研究發(fā)現(xiàn)BPA與經(jīng)典雌激素受體(ER)的親和力較低，因此可能不通過經(jīng)典雌激素或雄激素受體發(fā)揮作用，而是通過非經(jīng)典的膜G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPR30)或其他核受體產(chǎn)生效應，所以推測BPA不影響睪丸下降正是由于它特殊的作用機制。

2.2 兒童行為/神經(jīng)發(fā)育

目前認為子宮內攝入BPA會影響神經(jīng)發(fā)育導致兒童行為改變，表明在發(fā)育關鍵期大腦的發(fā)育異?？赡芘cBPA相關。Braun等[12]發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦尿中總BPA水平增加和女孩外向化行為增強顯著相關。之后又發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦尿液中總BPA水平與兒童焦慮、抑郁行為和情緒控制能力也相關[13]。

雖然目前的研究能在一定程度上說明BPA與兒童神經(jīng)行為問題有關，推測可能是由于BPA的弱雌激素活性干擾了內源性雌激素對腦發(fā)育的調節(jié)作用，但其具體機制仍有待進一步研究。

鑒于BPA對嬰兒、兒童發(fā)育的影響，作為高危人群，他們應該盡量避免攝入。由于BPA也可以對子宮內的胎兒產(chǎn)生影響，妊娠期的婦女也應該減少攝入。

3 代謝紊亂

研究顯示BPA對人體代謝方面也有著重要影響，甚至帶來部分代謝性疾病如二型糖尿病、肥胖等。

3.1 甲狀腺功能紊亂

BPA對甲狀腺功能有一定影響。它通過競爭性抑制甲狀腺激素(T3)與其受體結合從而抑制甲狀腺素活性[14]。同時研究發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平的增加與血中甲狀腺激素水平增加相關[15]。這說明甲狀腺素活性被抑制后反饋性地促進了甲狀腺激素水平的上升，同時甲狀腺激素可能進而通過負反饋機制抑制促甲狀腺激素。

Meeker等[15]的研究便證明了后一點：低生育能力的夫婦中男性尿總BPA水平的增加與促甲狀腺激素(TSH)水平的降低顯著相關。

3.2 2型糖尿病與肥胖

通過分析美國全國健康和營養(yǎng)檢查調查(NHANES)數(shù)據(jù)， Silver等[16]分別在不同類型的的人群中發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病和尿中BPA含量相關。進一步研究表明這可能是由于BPA干擾胰島素功能而導致的。一方面BPA模擬雌激素E2作用于胰島B細胞引起大量胰島素釋放形成高胰島素血癥[17]，進而引起外周細胞的胰島素抵抗，形成2型糖尿病。另一方面BPA的雌激素效應作用于脂肪組織引起炎癥因子IL-6和腫瘤壞死因子TNFα的釋放，IL-6和TNFα都能抑制脂聯(lián)素的釋放[18]，而脂聯(lián)素可以使機體對胰島素增敏，因此 BPA引起了外周細胞的胰島素抵抗，形成了2型糖尿病。同時這種胰島素抵抗而引起的和BPA直接刺激胰島B細胞而形成的高胰島素血癥可能會導致脂肪的堆積，引起肥胖。Trasande等[19]研究發(fā)現(xiàn)人群尿BPA濃度與肥胖/BMI正相關，證實了這一點。

目前，肥胖發(fā)病率的居高不下使得對其發(fā)病影響因素的研究與防治有著重要意義，BPA與肥胖的關聯(lián)被驗證后將對肥胖人群限制BPA攝入起到推動作用。

4 其他疾病風險

除了前述健康方面的不利影響，BPA與許多其他疾病如心血管疾病、腎相關疾病和免疫機能的亢進等也有明顯關聯(lián)。

4.1 心血管疾病

其他成年人高發(fā)病如心血管疾病、高血壓也被認為與BPA的攝入相關，這方面大量的文獻都利用了NHANES的數(shù)據(jù)，Shankar 等[20]發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平的增加與成年人外周動脈發(fā)病率增長有關。Bae等[21]發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平與高血壓發(fā)病率相關。但具體機制仍不明確，還有待進一步的研究。

4.2 腎臟損傷

近年的流行病學調查顯示，BPA與腎臟損傷的關系密切。Li等[22]對中國成年人的研究發(fā)現(xiàn)，尿中總BPA水平的增加與尿蛋白的增加相關，Olea-Herrero的動物實驗也證實了BPA誘導蛋白尿[23]。尿蛋白是指尿中蛋白量的增多(蛋白/肌酐<30 mg/g)，是腎功能紊亂的一個指標。Trasande等[24]在美國兒童尿液BPA與尿蛋白水平間也發(fā)現(xiàn)顯著的直接相關性。特別需要指出的是，透析機是慢性腎臟病(CKD)患者的一種新的BPA來源，會提高患者血清BPA水平，進而進一步加重腎臟的損傷[25]。

盡管BPA引起腎臟損傷的機制尚不清楚，現(xiàn)有的研究主要推測都認為這種效應來源于BPA誘導的腎實質內的氧化應激，更多的研究仍在進行中。同時，對于腎衰患者而言，限制醫(yī)療器械中BPA 的攝入將可能減少對腎臟的進一步損傷，防治病情加重。

4.3 炎癥及免疫系統(tǒng)紊亂

BPA會引起免疫系統(tǒng)的紊亂和炎癥反應的加劇。Holladay等[26]研究表明BPA會提高多種細胞因子水平，其中包括促進炎癥反應的炎癥因子，這會病理性增強免疫系統(tǒng)。然而Clayton等[27]卻發(fā)現(xiàn)免疫功能與BPA的關系在不同年齡段中出現(xiàn)差異性。他們發(fā)現(xiàn)在18歲以上的成年人中，尿中總BPA水平升高與免疫系統(tǒng)抑制相關，而在18歲以下的兒童中卻恰好相反。他們推測這種差異可能是由于成人比兒童攝入BPA的時間更長，而攝入BPA持續(xù)的時間不同可能會通過復雜的機制對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響。具體機制仍需要進一步研究來闡明。

鑒于BPA對人類健康的諸多不利影響，如何去除BPA，如何在現(xiàn)有研究開始探索去除BPA，比如水中BPA的濾除[28]，從而減少人體的攝入，同時對其濃度的檢測也更準確更敏感[29]。

總之，目前對BPA攝入與不良健康影響之間聯(lián)系的研究越來越多，表明BPA可能對人類健康有著不利影響。尤其在生殖，發(fā)育和代謝方面有較大影響，這可能與其類雌激素的性質相關。整體而言，目前關注生殖及內分泌的研究明顯多于其他方面，但大多停留在BPA與健康問題相關現(xiàn)象的淺層研究，而較少深入探索生理病理機制，這也導致了許多研究結果彼此矛盾卻難以解釋。因而，今后可能需要更深入地研究BPA的作用機制，深入闡明它對人類健康的影響。同時當前的研究并沒有揭示BPA與生殖、肥胖等方面直接的因果關系；BPA對各個系統(tǒng)的影響之間有沒有相關性也缺乏探討。這需要更多更深入的研究來揭示。

對于嬰兒、腎衰患者等特殊人群而言，由于他們對BPA敏感性更高，后果也更加嚴重，需要在日常生活、醫(yī)療設備等方面有更加嚴格限制，如嬰兒奶瓶等與嬰兒飲食直接接觸的容器，透析機等與腎衰患者血液直接接觸的醫(yī)療設備。同時對于普通人群的安全攝入量也應盡快研究確定，既利于相關生產(chǎn)行業(yè)有標準依循，也以利于食品安全部門對此進行監(jiān)督。

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Research progress of the association between Bisphenol A and human health

JIANG Qian, ZOU Yun-tao, CHEN Hui-mei

(DepartmentofMedicalGenetics,MedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,China)

Bisphenol A (BPA) is widespread in the environment, the intake of which covers plenty of ways. Moreover, it has been found in a variety of humor and tissues. It is widely confirmed in animal experiment and clinical research that BPA, an endocrine disrupter, has effects on eproduction and development. Besides, BPA also has associations with kidney disease, immunity, metabolic disorders and inflammation. Based on the latest literatures, we review the effects of BPA on human health.

BPA; human health; adverse effects

綜 述

10.11724/jdmu.2015.01.24

江 倩(1992-)，女，湖北宜昌人，本科生。E-mail：gfsdsm@163.com

陳慧梅，副教授。E-mail：chenhuimei@nju.edu.cn

R114

A

1671-7295(2015)01-0097-04

江倩, 鄒運韜, 陳慧梅. 雙酚A與人類健康的研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2015,37(1)：97-100.

2014-03-25；

2014-12-27)