王 冰 ，李欣宇，劉明川，高政南

(1.大連市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116033；2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116044)

2型糖尿病患者糖代謝指標與尿白蛋白肌酐比的相關(guān)性研究

王 冰1，李欣宇1，劉明川2，高政南1

(1.大連市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116033；2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116044)

目的 通過對社區(qū)居民進行橫斷面研究，分析2型糖尿病(T2DM)患者糖代謝指標與尿白蛋白肌酐比的相關(guān)性。方法 研究對象為參加中華醫(yī)學(xué)會發(fā)起的“中國T2DM患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)研究”大連地區(qū)的社區(qū)居民，入選研究對象共計10 155例。檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、尿白蛋白及尿肌酐，根據(jù)尿白蛋白肌酐比(UACR)將研究對象分為：正常白蛋白尿組，微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組，分析3組間糖代謝指標的差異，分析上述指標與UACR的相關(guān)性。 結(jié)果 (1)不同血糖狀態(tài)組，其尿白蛋白異常率發(fā)生不同，糖尿病組患者其尿白蛋白異常率明顯高于非糖尿病組患者，P<0.05。(2)對于糖尿病患者，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿組的FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯高于正常白蛋白尿組；FPG、2hPG及HbA1c水平更高的糖尿病患者，其微量白蛋白尿及大量白蛋白尿發(fā)生率也更高，P<0.05。(3)Pearson相關(guān)分析顯示：FPG、2hPG、HbA1c、總膽固醇水平(TC)、甘油三酯水平(TG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)與UACR呈正相關(guān)(r值分別為0.259、0.197、0.239、0.077、0.153、0.219、0.114、0.096、0.087、0.114)，高密度脂蛋白膽固醇水平(HDL-C)與UACR呈負相關(guān)(r值為-0.071)，P均<0.05。(4)多元逐步回歸顯示：FPG、HbA1c、SBP、TG、HDL-C與UACR獨立相關(guān)。(β值分別為：0.164、0.101、0.200、0.076、-0.069)，P均<0.05。結(jié)論 T2DM患者糖代謝指標與UACR密切相關(guān)，F(xiàn)PG、HbA1c、SBP、TG、HDL-C為UACR的獨立危險因素。

2型糖尿病；糖代謝異常；尿白蛋白肌酐比

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，是歐美國家終末期腎功能衰竭的首要原因，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。DN早期是以微量白蛋白尿為特征，目前推薦應(yīng)用尿白蛋白肌酐比(UACR)篩查和診斷DN。目前公認血糖控制狀態(tài)是糖尿病蛋白尿發(fā)生的重要風(fēng)險因素，但對于血糖水平與白蛋白尿發(fā)生率及程度的關(guān)系尚不十分明確。為此，本研究利用大規(guī)模臨床流行病學(xué)調(diào)查資料進行橫斷面分析，探討2型糖尿病(T2DM)患者糖代謝指標與UACR水平乃至白蛋白尿發(fā)生率之間的關(guān)系，為T2DM腎病患者合理控制血糖、改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為參加中華醫(yī)學(xué)會發(fā)起的中國T2DM患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)研究大連地區(qū)的社區(qū)居民，排除泌尿系感染、原發(fā)性腎臟疾病，近期均無服用腎毒性藥物史，無發(fā)熱、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激情況。去除不符合本研究標準及資料不全的病例，入選研究對象共計10 155例，其中男性2 652例，女性7 503例。

1.2 研究方法

所有篩查對象測量身高、體重、腰圍、臀圍，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；隔夜空腹8 h以上采集靜脈全血測定空腹血糖(FPG)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標，既往無糖尿病史者行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，有糖尿病史者行標準饅頭餐試驗，均在服糖或饅頭餐后2 h再次采集靜脈全血測定餐后2 h血糖(2hPG)。血脂及HbA1c的檢查標本于現(xiàn)場2～8 ℃低溫保存，3周內(nèi)由專業(yè)的冷鏈快遞公司運達上海瑞金醫(yī)院化驗室，分別采用自動生化檢測儀酶法及高壓液相法測定。

留取檢查當日晨尿，行尿白蛋白及尿肌酐測定：分別采用速率散射比濁法及肌氨酸氧化酶法測定，計算尿白蛋白/尿肌酐比(UACR)。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(ADA)推薦，將所有入選研究對象依據(jù)UACR將入選受試者分為正常白蛋白尿組(UACR<30 mg/g)，微量白蛋白尿組(30≤UACR<300 mg/g)和大量白蛋白尿組(UACR≥300 mg/g)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的一般臨床特征

入選研究對象共計10 155例，其中男性2 652例，女性7 503例。根據(jù)研究對象UACR水平將研究對象分為正常白蛋白尿組9 320例，微量白蛋白尿組744例，大量白蛋白尿組91例。對所有研究對象分析性別、年齡、BMI、WHR、SBP、DBP、FPG、2hPG、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等臨床特征資料，見表1。

2.2 不同血糖狀態(tài)組，其微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患病率不同

依據(jù)OGTT結(jié)果及既往糖尿病史情況，將研究對象分為：血糖正常組5 226例，糖調(diào)節(jié)受損組(包括空腹血糖受損及糖耐量異常)2 552例，新診斷糖尿病組1 220例及原有糖尿病組1 157例，幾組間尿白蛋白患病率情況見表2，組間存在明顯差異(χ2=271.91，P=0.000)，原有糖尿病組受試者，其微量白蛋白尿及大量白蛋白尿發(fā)生率均明顯高于血糖正常組，見表2。

2.3 糖尿病組受試者，其不同白蛋白尿水平組間糖代謝指標差異

糖尿病組受試者中，微量白蛋白尿組患者的FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯高于正常白蛋白尿組患者，大量白蛋白尿組患者的FPG、2hPG及HbA1c水平高于正常白蛋白尿組患者，大量白蛋白尿組患者FPG水平高于微量白蛋白尿組患者(均P<0.05)，見表3。

表1 研究對象的一般臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the subjects

表2 不同血糖狀態(tài)組微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患病情況Tab 2 Prevalence of microalbuminuria and macroalbuminuria among different status of glucose metabolism n(%)

表3 糖尿病不同組間FPG、2hPG和HbA1c水平的差異Tab 3 Comparison of FPG, 2hPG and HbA1c among three groups in diabetes ±s)

2.4 糖尿病患者中不同血糖水平尿白蛋白患病率情況

以FPG=7 mmol/L為分界點，將糖尿患者分為FPG<7 mmol/L與FPG≥7 mmol/L兩組，微量白蛋白尿患病率分別為10.3%、17.1%，大量白蛋白尿患病率分為為0.8%、3.4%，組間存在明顯差異(χ2=13.34，P<0.05)，見表4。

表4 不同F(xiàn)PG狀態(tài)組微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患病情況Tab 4 Prevalence of microalbuminuria and macroalbuminuria between different status of FPG n(%)

以2hPG=11.1 mmol/L為分界點，將糖尿病患者分為2hPG<11.1 mmol/L與2hPG≥11.1 mmol/L兩組，微量白蛋白尿患病率分別為11.2%、16.6%，大量白蛋白尿患病率分為為1.3%、3.1%，組間存在明顯差異(χ2=7.10，P<0.05)，見表5。

以HbA1c=7%為分界點，將糖尿病患者分為HbA1c<7%與HbA1c≥7%兩組，微量白蛋白尿患病率分別為11.0%、18.5%，大量白蛋白尿患病率分為為1.1%、3.9%，組間存在明顯差異(χ2=21.40，P<0.05)，見表6。

表5 不同2hPG狀態(tài)組微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患病情況Tab 5 The prevalence of microalbuminuria and macroalbuminuria between different status of 2hPG n(%)

表6 不同HbA1c狀態(tài)組微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患病情況Tab 6 Prevalence of microalbuminuria and macroalbuminuria between different status of HbA1c n(%)

2.5 糖代謝指標與UACR的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示：FPG，2hPG、HbA1c、TC、TG、SBP、DBP、年齡、病程、BMI、WHR與UACR呈正相關(guān)(r值分別為0.259、0.197、0.239、0.077、0.153、0.219、0.114、0.096、0.087、0.114)，HDL-C與UACR呈負相關(guān)(r值為-0.071)，P均<0.05。

2.6 多元逐步回歸分析

以UACR為因變量，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、年齡、病程、WHR、BMI、SBP、DBP為自變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示：FPG、HbA1c、TG、HDL-C、SBP與UACR獨立相關(guān)(β值分別為：0.164、0.101、0.076、-0.069、0.200，P均<0.05) ，見表7。

表7 以UACR為因變量的多元逐步回歸Tab 7 Multiple stepwise regression using UACR as dependent variable

3 討 論

DN在糖尿病患者中十分常見，是糖尿病特有的微血管并發(fā)癥之一[1]，常見于病史超過10年的糖尿病患者。DN起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)[2]，持續(xù)高血糖可形成腎小球使小球系膜、基底膜、毛細血管內(nèi)皮等受損，進一步損害腎小球和腎小管，最終引起腎小球和腎小球動脈硬化，造成腎單位破壞，繼而進展為微量白蛋白尿期及大量白蛋白尿期。

目前早期診斷DN以24 h尿白蛋白排泄率作為金標準，但24 h尿液的留取煩瑣，易受日間活動、尿液濃縮或稀釋等因素的影響，變異率較高。此外，記錄24 h尿量對于一般患者來說有一定難度，這就直接影響其測量的準確性，對于臨床的應(yīng)用有一定限制。在正常情況下或腎輕度受損時肌酐排出量基本保持恒定，以肌酐作為參照，避免了單獨觀察某一個指標的片面性，能更準確地診斷出糖尿病早期腎損傷。有報道證實UACR能準確的反映腎臟蛋白的排泄量，能早期判斷DN[3]，故目前推薦應(yīng)用UACR篩查和診斷DN。

盡管DN的確切發(fā)病機理仍然未知，目前仍普遍認為高血糖、高血脂、高血壓及其他一些因素可能導(dǎo)致腎損傷在DN的進展中起著重要作用[4]。血糖增高是主要的造成DN的原因，高血糖刺激機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS，并造成血管內(nèi)皮細胞損傷，細胞間基質(zhì)增殖等，糖尿病患者發(fā)生早期腎損傷[5]。

本研究結(jié)果顯示，對于處于血糖不同狀態(tài)的受試者，包括非糖尿病患者，糖調(diào)節(jié)受損者、新診斷糖尿病及既往患有糖尿病的患者來說，他們所處的血糖狀態(tài)不同，那么他們的尿白蛋白水平亦處于不同水平組，既往糖尿病患者的DN發(fā)生率明顯高于初診糖尿病患者及非糖尿病患者，這說明，UACR水平與血糖水平明顯相關(guān)。無論是1型糖尿病，還是2型糖尿病，控制血糖達標可降低DN發(fā)病率或延緩腎臟疾病的進展[6]，尤其在DN的早期，因此DN的血糖管理至關(guān)重要。目前臨床常用的衡量糖代謝的指標有FPG、2hPG及HbA1c這3項指標。其中FPG、2hPG反映的是檢查當天的點血糖情況，而HbA1c水平反映的是在檢測前120天內(nèi)的平均血糖情況，中國學(xué)者的研究顯示：DN的發(fā)生與HbAlc密切相關(guān)[7]。本研究主要為探討糖尿病患者的血糖水平與UACR的關(guān)系乃至白蛋白尿發(fā)生的關(guān)系，因此就糖尿病組患者數(shù)據(jù)進行進一步分析。研究結(jié)果顯示，對于T2DM來說，有白蛋白尿組患者(包括微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組)的FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯高于正常蛋白尿組。為進一步探討血糖控制的不同標準，對UACR乃至DN發(fā)生的影響，根據(jù)2013年中國2型糖尿病防治指南推薦的糖尿病患者不同控制標準，將FPG=7 mmol/L、2hPG=11.1 mmol/L，HbA1c=7.0%作為分界點將糖尿病患者分為低于該標準及高于該標準兩組，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、2hPG及HbA1c水平更高的受試者，其微量白蛋白尿及大量白蛋白尿發(fā)生率也更高。

嚴格血糖控制可以顯著減少蛋白尿進展及終末期腎病(ESRD)的發(fā)生[8]。但是血脂紊亂、高血壓同樣是其重要的風(fēng)險因素。高血糖的患者常常也伴有血脂異常，升高的脂類可沉積在腎小球基底膜，刺激基膜細胞增殖和細胞外間質(zhì)生成，從而損害腎臟，加速DN的進展。此外，糖尿病和高血壓常同時存在[9]，高血壓可使腎臟血管阻力增加，腎內(nèi)血流減少，腎內(nèi)壓力增高等，從而導(dǎo)致蛋白尿、腎小球硬化和腎衰竭，而腎小球硬化和腎臟衰竭反過來又可以使患者血壓更加惡化，不易控制，這就會形成一種惡性循環(huán)，導(dǎo)致血壓與腎臟功能的失控。本研究也證實了這一觀點，多元逐步回歸分析顯示：對于糖尿病患者來說，其TG、HDL-C 及SBP均與UACR水平獨立相關(guān)。Steno-2研究證實多風(fēng)險因素控制對糖尿病蛋白尿的防治作用更加有效。

總之，DN與多種因素密切相關(guān)，包括FPG、HbA1c、SBP、TG、HDL-C，因此，對于DN的治療是一個綜合性的治療，包括控制血糖、調(diào)整血脂、血壓等措施。這對于臨床DN的管理，具有非常重要的意義。

[1] Kolset SO，Reinholt FP，Jenssen T．Diabetic nephropathy and extracellular matrix [J]. Histochem Cytochem, 2012, 60(12)：976-986．

[2] Stockand JD, Sansom SC. Regulation of filtration rate by glomerular mesangial cells in health and diabetic renal disease[J]. Am J Kidney Dis, 1997,29(6):971-981.

[3] Pathania M, Rathaur VK, Yadav N, et al. Quantitative Micro-albuminuria Assessment from 'Random Voided Urinary Albumin: Creatinine Ratio' Versus '24 hours Urinary Albumin Concentration' for Screening of Diabetic Nephropathy[J]. J Clin Diagn Res, 2013, 7(12):2828-2831.

[4] Kaur M, Bedi O, Sachdeva S, et al.Rodent animal models: from mild to advanced stages of diabetic nephropathy[J]. Inflammopharmacology, 2014,22(5):279-293.

[5] Evans JL,Goldfine ID,Maddux BA,et al. Oxidative stress and stress 2 activated Signaling pathways: a unifying hypothesis Of type 2 diabetes[J]. Endocr Rev, 2002, 23(5):599-622.

[6] Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J,et al. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. Kidney Int, 2013,83(3):517-523.

[7] 邵海琳,宋春青,徐東紅,等.糖尿病腎病發(fā)病的相關(guān)因素分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2013,34(4):393-395.

[8] Chen WZ, Hung CC, Wen YW, et al. Effect of glycemic control on microalbuminuria development among type 2 diabetes with high-normal albuminuria[J]. Ren Fail, 2014,36 (2):171-175.

[9] Lopes de Faria JB, Silva KC, Lopes de Faria JM, et al. The contribution of hypertension to diabetic nephropathy and retinopathy: the role of inflammation and oxidative stress[J]. Hypertens Res, 2011, 34(4):413-422.

Relationship between glucose metabolism and urinary albumin creatinine ratio in type 2 diabetes

WANG Bing1, LI Xin-yu1, LIU Ming-chuan2, GAO Zheng-nan1

(1.EndocrinologyDepartment，DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116033,China；2.GraduateSchool，DalianMedicalUniversity，Dalian116044，China)

Objective To evaluate the relationship between glucose metabolism and urinary albumin creatinine ratio in type 2 diabetes. Methods A total of 10 155 subjects in Dalian area were enrolled in the epidemiological study of tumor risk of Chinese type 2 diabetes mellitus patients. Values of glucose metabolism, including the fasting plasma glucose (FPG), 2 hours blood glucose (2hPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), blood lipid, urinary albumin and creatinine, were measured. According to the urine albumin creatinine ratio (UACR), subjects were divided into three groups including normoalbuminuria group, microalbuminuria group and macroalbuminuria group. Difference among the three groups in glucose metabolic indexes and the relationship between glucose metabolism and UACR were analyzed. Results (1) In different glycemic status group, the incidence of abnormal urinary albumin was different. In diabetic group, it was much higher than that in non-diabetes group (P<0.05). (2) As for diabetes, the levels of FPG, 2hPG and HbA1c in microalbuminuria and macroalbuminuria groups were much higher than those of normoalbuminuria group. As the levels of glucose metabolism were higher, the incidence of microalbuminuria and macroalbuminuria increased. (3) Pearson correlation coefficient analysis re-

glucose metabolism; urinary albumin creatinine ratio; type 2 diabetes

論 著

10.11724/jdmu.2015.01.15

王 冰(1981-)，女，遼寧錦州人，主治醫(yī)師。E-mail：wangbing_1999_1981@163.com

高政南，教授。E-mail：gao2008@163.com

R587.1

A

1671-7295(2015)01-0059-05

王冰，李欣宇，劉明川，等. 2型糖尿病患者糖代謝指標與尿白蛋白肌酐比的相關(guān)性研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015,37(1)：59-63.

vealed that FPG, 2hPG, HbA1c, total cholesterol (TC), triglyceride (TG), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), age, course of disease, body mass index (BMI) and waist-hip ratio (WHR) were positively correlated with UACR (r=0.259, 0.197, 0.239, 0.077, 0.153, 0.219,0.114, 0.096, 0.087, 0.114 respectively); high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and UACR were negatively correlated (r=-0.071). All P values were less than 0.05. (4)Multiple stepwise regression showed that FPG，HbA1c，SBP，TG，HDL-C were risk factors for the UACRβ=0.164，0.101，0.200，0.076，-0.069), all P values <0.05. Conclusion The indexes of glucose metabolism in T2DM diabetes are closely related to the UACR. FPG,HbA1c,SBP,TG and HDL-C are risk factors for the UACR.

2014-10-30;

2014-12-22)