邢 進， 郭 京

(1.大連市西崗區(qū)婦幼保健所，遼寧 大連 116021; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 手術(shù)學(xué)實驗中心，遼寧 大連 116044)

甲狀腺髓樣癌的外科治療進展

邢 進1， 郭 京2

(1.大連市西崗區(qū)婦幼保健所，遼寧 大連 116021; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 手術(shù)學(xué)實驗中心，遼寧 大連 116044)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)為相對少見的惡性腫瘤之一，約占所有甲狀腺癌的3%～5%，其組織來源為甲狀腺濾泡旁細(xì)胞。MTC細(xì)胞能夠產(chǎn)生降鈣素(calcitonin)和其他具有內(nèi)分泌活性的物質(zhì)，其臨床表現(xiàn)可有腹瀉、潮紅等類癌綜合征或內(nèi)分泌失調(diào)的表現(xiàn)，治療上主張甲狀腺全切除術(shù)，故不同于其他類型甲狀腺癌。本文就MTC的外科治療進展作一綜述。

甲狀腺腫瘤; 髓樣癌; 手術(shù); 進展

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是甲狀腺癌中相對少見的類型，約占所有甲狀腺癌的3%～5%，發(fā)病率女性高于男性[1]，其臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面均有異于其他類型的甲狀腺癌。MTC可以分為散發(fā)型和家族型，家族型 MTC病人合并嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進時為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A型 (multiple endocrine neoplasia type 2A, MEN2A)，當(dāng)合并嗜鉻細(xì)胞瘤和多發(fā)黏膜神經(jīng)瘤并表現(xiàn)為類似馬凡綜合征體型時為MEN2B型。MTC組織來源為甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，該細(xì)胞是胺前體攝取與脫羧細(xì)胞的一種。故MTC病人中降鈣素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)會明顯增高[2]。近年來MTC治療的發(fā)展較快，尤其是在外科治療方面，本文就MTC的外科治療進展作一綜述。

1 MTC的臨床特點

單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊是MTC的最常見的臨床表現(xiàn)。腫塊較小時無明顯的臨床癥狀，腫塊大時可壓迫周圍組織或器官，如氣管、食管等，出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞等。甲狀腺濾泡旁細(xì)胞還可以分泌降鈣素等，引起血鈣降低、手足抽搐等臨床表現(xiàn)，同時還可分泌血清素、前列腺素、組胺等內(nèi)分泌活性物質(zhì)，從而產(chǎn)生類癌綜合征、腹瀉、便秘等消化道癥狀，以及潮熱等一系列非特異的早期臨床表現(xiàn)。降鈣素及CEA水平的檢測常常表現(xiàn)為升高，或者降鈣素激發(fā)試驗陽性，細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查對MTC具有提示作用[3]。另外，有10%～20%的病人會發(fā)生遠(yuǎn)隔臟器的轉(zhuǎn)移，如轉(zhuǎn)移到肝、肺和骨骼等，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

MEN2A型MTC病人常有家族史，本身攜帶相關(guān)基因的突變。病人除了以上MTC的臨床表現(xiàn)外，還有甲狀旁腺功能亢進和嗜鉻細(xì)胞瘤的表現(xiàn)，如表現(xiàn)出頭暈、乏力、心悸、多汗、易焦慮和高血壓等癥狀，但對于早期的MTC病人臨床癥狀不明顯，可以通過測量血漿或24 h尿中排出的腎上腺素和去甲腎上腺素的含量進行篩選，此型病人血漿或尿中的腎上腺素和去甲腎上腺素的含量均有明顯的增高。甲狀旁腺功能亢進的病人需測定及監(jiān)測甲狀旁腺激素及鈣離子。此外，該類型病人還可能因為后背部色素沉著和淀粉樣物質(zhì)沉積而出現(xiàn)后背疼痛等癥狀。MEN2B型MTC病人約有50%的病人伴有嗜鉻細(xì)胞瘤、巨結(jié)腸等，臨床表現(xiàn)出慢性便秘和腸絞痛等。此類病人不會出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進。

MTC屬于胺前體攝取與脫羧細(xì)胞系腫瘤，可產(chǎn)生降鈣素、CEA、5-HT等，其中降鈣素和CEA在大多數(shù)MTC病人中都增高。對這些物質(zhì)生理功能的理解及濃度水平的監(jiān)測有助于MTC病情的診斷、手術(shù)和預(yù)后的評估[4]。降鈣素作為MTC敏感的腫瘤標(biāo)志物，不僅能反映臨床上明顯的MTC病灶存在，而且能反映出亞臨床病灶、術(shù)后有無殘留、微轉(zhuǎn)移病灶等[5]。在MTC病人中，血清CEA水平的升高往往與降鈣素水平的升高一致，但CEA對MTC的診斷無特異性，當(dāng)發(fā)現(xiàn)CEA增高時可以進一步篩查是否有降鈣素水平升高，以進一步明確是否為MTC，但MTC在臨床上可以單純表現(xiàn)為CEA增高[6]。

彩色超聲多普勒在鑒別結(jié)節(jié)的良惡性方面有較高的實用價值，發(fā)現(xiàn)腫瘤伴有鈣化、局部血流信號豐富、侵犯包膜或血管等，均提示腫瘤為惡性可能[7]。CT、MRI也用于MTC的診斷，MRI對MTC的診斷準(zhǔn)確率可達90%，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為74%，特異性為98%。99mTc-DMSA是目前最廣泛應(yīng)用于顯示隱匿性或轉(zhuǎn)移性MTC的放射性同位素，能顯示的最小腫瘤直徑為6 mm。鑒于MTC合成和貯存生長抑素，且表達生長抑素受體，故用111In標(biāo)記的奧曲肽掃描來診斷MTC已開始應(yīng)用于臨床。對做甲狀腺全切術(shù)后病人做奧曲肽掃描，陽性者提示腫瘤生長快，侵襲性較陰性者強[8]。

2 MTC的圍手術(shù)期準(zhǔn)備

MTC術(shù)前除了常規(guī)檢查外，降鈣素與CEA檢測是必需的，因它涉及到手術(shù)切除是否徹底以及病人術(shù)后隨訪等。其次對于MTC常見合并癥的檢測，如嗜鉻細(xì)胞瘤、黏膜神經(jīng)節(jié)瘤以及甲狀旁腺功能亢進等，均可通過生化方法測定其相關(guān)的指標(biāo)。由于MTC易發(fā)生前上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前常規(guī)行頸部及腹部超聲、CT等檢查，有助于術(shù)前確定MTC腫瘤數(shù)目、位置和大小，并評估是否存在淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。最終根據(jù)各項檢查結(jié)果來確定手術(shù)方式，需要注意的是若病人合并嗜鉻細(xì)胞瘤時，應(yīng)先處理之，否則可能導(dǎo)致圍手術(shù)期出現(xiàn)高血壓危象，威脅病人的生命。

對于有家族史的病人，可以先測定相關(guān)基因突變，評估突變基因的類型[9]。對于突變基因攜帶者，應(yīng)確定其發(fā)生基因突變的位置和類型。對于突變位于RET基因的883、918和922密碼子的病人，則存在 MTC高危發(fā)病風(fēng)險，則在6個月內(nèi)(最好是1個月內(nèi))行預(yù)防性的甲狀腺切除；若突變密碼子位于611、618、620、634，則屬于相對較高發(fā)病風(fēng)險，應(yīng)在5年內(nèi)行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)；如果位于609、768、790和630等密碼子，則發(fā)病風(fēng)險相對較低，應(yīng)在5～10年內(nèi)行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)，也可以在病人甲狀腺出現(xiàn)結(jié)節(jié)、血清降鈣素升高時行甲狀腺切除[10]。此外了解病人的基因突變類型，也可以進一步對病人的手術(shù)方式進行選擇和評估。但基因檢測技術(shù)在我國并未廣泛開展，對于MTC病人基因分型的檢測判定很難付諸實踐，更多的是靠其他的輔助檢查及臨床癥狀等來評估。

3 MTC的外科治療

腫瘤的治療是以手術(shù)為主的綜合治療。MTC手術(shù)治療主要包括術(shù)前評估、術(shù)式選擇以及淋巴結(jié)清掃等。目前針對該病的原發(fā)病灶及頸部淋巴結(jié)處理仍存在爭議。

3.1 原發(fā)病灶的處理

MTC治療主要依賴于手術(shù)切除[11]，腫瘤組織完全切除是根治的前提。但是對于甲狀腺切除的范圍目前尚無統(tǒng)一定論，國外文獻報道甲狀腺髓樣癌應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)，其理論依據(jù)是應(yīng)切除所有濾泡旁細(xì)胞[12]。國內(nèi)有些學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)胚胎學(xué)的觀點，胸腺、甲狀旁腺也可有濾泡旁細(xì)胞，對甲狀腺腺內(nèi)型的髓樣癌也可以行一側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)。無論是散發(fā)性還是家族性MTC，雙側(cè)葉甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的概率均很高，故多數(shù)學(xué)者提倡行甲狀腺全切除術(shù)[13-14]，尤其是對于遺傳型 MTC，盡可能切除腫瘤并消除殘余甲狀腺復(fù)發(fā)可能。而對于散發(fā)型 MTC且腫瘤為單發(fā)、直徑<10 mm、未浸潤甲狀腺被膜、無頸淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者時，可考慮行患側(cè)腺葉及峽部切除[15]。

3.2 頸淋巴結(jié)的處理

MTC易發(fā)生頸部及前上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有報道顯示在行甲狀腺全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的MTC病人，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為55%，約有30%的病人出現(xiàn)對側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；其中Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)和Ⅵ區(qū)淋巴轉(zhuǎn)移率分別為27.3%、47.7%、59.1%、11.4%和52.3%，Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率一般<10%，不常規(guī)進行清掃[16]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與MTC腫塊大小有直接的相關(guān)性。MTC在病程早期就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，并且其出現(xiàn)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高。有研究表明MTC病人術(shù)后生存時間與首次手術(shù)準(zhǔn)確性有關(guān)，甲狀腺全切除術(shù)及頸部淋巴結(jié)清掃適用于MTC患者，但針對于MTC病人單側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃的指征目前仍存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為MTC病人就行單側(cè)改良頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)；有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)MTC病人出現(xiàn)頸部中央?yún)^(qū)及單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腫塊較大、體表可觸及明顯腫塊時行單側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。前上縱隔淋巴結(jié)也是轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，尤其是在氣管旁或氣管前有多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時更應(yīng)重視，若探查有轉(zhuǎn)移時也應(yīng)當(dāng)行選擇性上縱隔淋巴清掃術(shù)[17]。對于合并有甲狀旁腺功能亢進的病人應(yīng)該在行甲狀腺切除術(shù)時同時對甲狀旁腺進行仔細(xì)探查，若發(fā)現(xiàn)有甲狀旁腺腫瘤則一并予以切除。若為旁腺增生，則應(yīng)同時行甲狀旁腺全切除加自體移植或甲狀旁腺次全切除。再者，行MTC手術(shù)治療的同時，也應(yīng)當(dāng)考慮到頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的并發(fā)癥的發(fā)生率，常見的并發(fā)癥有：甲狀旁腺功能低下、喉返神經(jīng)損傷、氣管和食管損傷等。甲狀腺髓樣癌行頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃，清掃淋巴結(jié)陰性、頸部淋巴結(jié)未清掃、淋巴結(jié)清掃數(shù)目在1～5、6～10、11～16、超過16個的5年總生存率分別為90%、76%、74%、61%、69%和55%[18]。

4 MTC術(shù)后隨訪及預(yù)后

MTC若僅限于甲狀腺內(nèi)，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較低，且較少病人因甲狀腺癌復(fù)發(fā)而死亡；若在手術(shù)時腫瘤已經(jīng)突破甲狀腺包膜的病人，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對較高，術(shù)后隨訪就非常重要[19]。MTC病人在術(shù)后2～3個月開始隨訪，隨訪的內(nèi)容除常規(guī)的體檢外，應(yīng)注意術(shù)野有否復(fù)發(fā)、局部區(qū)域有無異常腫大的淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處有否轉(zhuǎn)移，定期的胸片可以發(fā)現(xiàn)肺部的轉(zhuǎn)移，常規(guī)的頸部彩超有助于局部復(fù)發(fā)及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)。由于降鈣素作為MTC的腫瘤標(biāo)志物效果肯定，術(shù)后定期監(jiān)測降鈣素和CEA的含量對病人隨訪有重要意義，應(yīng)盡早行降鈣素及CEA測定，以確定術(shù)后病人體內(nèi)降鈣素及CEA的新水平。MTC病人接受手術(shù)治療后，如無腫瘤殘余、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，血清中降鈣素應(yīng)為正常水平。若術(shù)前升高而術(shù)后降至正常且長時間維持這一水平，則說明預(yù)后較好；若術(shù)后又出現(xiàn)增高則預(yù)示著病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。Boban等[21]應(yīng)用芯片技術(shù)分析了23個MTC病人的腫瘤標(biāo)本后，提出血管浸潤是MTC病人無病生存最好的預(yù)后指標(biāo)，內(nèi)皮生長因子和β-catenin是潛在性的預(yù)測指標(biāo)，但需進一步研究。經(jīng)過體內(nèi)及體外實驗研究結(jié)果提示：一些重要的蛋白如COX-1/2、Bcl-2a、Gli-1以及Bmi-1等可能成為MTC的治療靶點。某些microRNA亦可作為MTC轉(zhuǎn)移、預(yù)后的指標(biāo)，以及治療的靶點[22]。

對于懷疑有腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的病人可行B超、CT等常規(guī)影像學(xué)檢查明確有無病灶，若無陽性發(fā)現(xiàn)，可行PET/CT檢查[23]。 PET/CT對MTC頸部、鎖骨上和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測的靈敏度和特異性均高于常規(guī)影像學(xué)檢查，但PET/CT對于肝、肺等的微小轉(zhuǎn)移灶效果不佳，對于該病人，可以采用選擇性靜脈導(dǎo)管插入術(shù)抽取相應(yīng)部位的靜脈血進行降鈣素激發(fā)實驗，靈敏度可達到90%。目前尚無任何一種單一方法可以確定MTC全身所有的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶， PET/CT和選擇性靜脈導(dǎo)管插入術(shù)由于價格較高，可以作為一個診斷MTC的補充手段。MTC術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)口服優(yōu)甲樂行替代治療，以維持甲狀腺功能在正常生理范圍內(nèi)。對于未將腫瘤完全切除，或者切緣陽性合并有淋巴結(jié)融合、浸出被膜累及周圍組織受累的病人，可以在術(shù)后行頸部體外放療。另外對于術(shù)后降鈣素水平仍然高，但是未發(fā)現(xiàn)明確的轉(zhuǎn)移灶的病人也可以行頸部體外放療。

甲狀腺髓樣癌的預(yù)后總的來說是相對較好的，介于分化型甲狀腺癌與未分化型甲狀腺癌之間，10年生存率約為75%～85%，早期診斷，規(guī)范處理的甲狀腺髓樣癌10年生存率>90%[24-25]。影響預(yù)后的主要因素:年齡>40歲，男性，腫瘤的分級與腫瘤的范圍，散發(fā)型甲狀腺髓樣癌的10年生存率低于家族型。腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)的MTC病人，10年生存率為95.6%，腫瘤突出甲狀腺或已發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，5年生存率75.7%。在明確診斷時已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，10年生存率為40%[26]。

5 MTC術(shù)后復(fù)發(fā)的治療

降鈣素及CEA檢測是MTC復(fù)發(fā)較敏感的指標(biāo)。MTC術(shù)后約有50%的病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)MTC術(shù)后病人降鈣素與CEA異常升高，應(yīng)警惕MTC復(fù)發(fā)的可能，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)灶，只要能手術(shù)切除，盡可能切除病灶，有研究表明，再次手術(shù)治療后約1/3病人體內(nèi)降鈣素水平會降到正常，但要注意再次手術(shù)適應(yīng)證及轉(zhuǎn)移病灶的評估[27]。如手術(shù)不能徹底清除病灶，盡可能減少腫瘤負(fù)荷，再次術(shù)后局部殘留病灶可實施外放療，有時也能取得意想不到的療效[28]。對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，如系孤立的病灶，可以實施外放療，對多發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶，可給予化療等。

6 展 望

MTC在臨床并不多見且惡性程度較高，由于其病因不同， MTC具有不同的臨床表現(xiàn)類型。MTC可以產(chǎn)生降鈣素和CEA等特征性的生化物質(zhì)，對病情診斷及術(shù)后評估都具有一定的作用。目前本病的治療缺乏多中心/前瞻性的循證醫(yī)學(xué)方法來指導(dǎo)，仍是以手術(shù)治療為主的綜合治療，而手術(shù)方式的選擇及頸部淋巴結(jié)清掃范圍等尚待進一步探討和規(guī)范，對于進展期及復(fù)發(fā)性甲狀腺髓樣癌還需進一步的探討和研究。其他治療如生物靶向治療雖然取得了一定的效果，但要更廣泛應(yīng)用于臨床尚待進一步研究等，故多種治療方法還要長期并存下去。

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Progression of surgical treatment for medullary thyroid cancer

XING Jin1，GUO Jing2

(1.MaternityandChildCareInstituteofDalianXigangDistrict,Dalian116021,China; 2.SurgeryCenter,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Medullary thyroid cancer (MTC) derives from thyroid parafollicular cells in histology and is a relatively uncommon malignant tumor, accounting for 3%～5% of all thyroid carcinomas. MTC cells can produce calcitonin and other endocrine active substances. The clinical manifestations may have diarrhea, flushing and other carcinoid syndrome or endocrine disorders. Total thyroidectomy is recommended for treatment. So its clinical symptoms and treatments are different from other types of thyroid carcinoma. This article will review the progression in surgical treatment of MTC.

thyroid neoplasm; medullary carcinoma;surgery treatment; progression

綜 述

10.11724/jdmu.2015.01.23

邢 進(1975-)，男，遼寧大連人，副主任醫(yī)師。E-mail:2847557172@qq.com

郭 京，實驗師。E-mail:316625137@qq.com

R736.1

A

1671-7295(2015)01-0093-04

邢進， 郭京. 甲狀腺髓樣癌的外科治療進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015,37(1)：93-96.

2014-04-20；

2014-10-31)